Kháng thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ nhất ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
56 TCNCYH 134 (10) - 2020
Tác giả liên hệ: Lê Hoàn, 
Trường Đại học Y Hà Nội
Email: [email protected]
Ngày nhận: 10/10/2020
Ngày được chấp nhận: 25/11/2020
Ung thư phổi hiện vẫn là nguyên nhân gây 
tử vong hàng đầu do ung thư trên toàn thế giới.1 
Cho đến nay, nhiều đột biến gen đã được xác 
định có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của ung 
thư phổi, trong đó phổ biến nhất phải kể đến 
các đột biến của gen EGFR (Epidermal growth 
factor receptor).2 
Điều trị đích bằng thuốc ức chế tyrosine 
kinase (Tyrosine kinase inhibitors - TKIs) của 
EGFR đã được chứng minh là lựa chọn hiệu 
quả cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào 
nhỏ có đột biến gen EGFR.3 Thật đáng tiếc, 
sau khoảng 12 - 24 tháng điều trị với các thuốc 
EGFR - TKIs thế hệ thứ nhất (erlotinib, gefitinib), 
ở hầu hết các bệnh nhân (bệnh nhân) xuất hiện 
tình trạng không đáp ứng với thuốc đang điều 
trị, tổn thương ung thư tiến triển trở lại.4 
Nhiều nguyên nhân gây kháng thuốc đã 
được xác định như xuất hiện đột biến mới của 
gen EGFR; tăng cường biểu hiện của một gen 
khác; hay do sự chuyển dạng của tế bào ung 
thư.5 Với sự ra đời của các thuốc EGFR - TKIs 
thế hệ tiếp theo cùng với một số thuốc hướng 
đích khác (ALK, MET, ROS - 1,), việc xác định 
nguyên nhân kháng thuốc sẽ là cơ sở khoa học 
để lựa chọn phương thức, chiến lược điều trị 
tiếp theo cho bệnh nhân ung thư phổi không tế 
bào nhỏ. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm 
xác định một số nguyên nhân phổ biến gây đề 
kháng lại các EGFR - TKIs thế hệ thứ nhất.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
1. Đối tượng
66 bệnh nhân ung thư phổi được lựa chọn 
tại 3 bệnh viện (Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện 
K Trung ương và Bệnh viện Trung ương Quân 
đội 108) đảm bảo các tiêu chuẩn sau đây:
Tiêu chuẩn lựa chọn:
KHÁNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE 
THẾ HỆ THỨ NHẤT Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI 
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 
Lê Hoàn , Ngô Quý Châu, Trần Khánh Chi, Trần Huy Thịnh
Trường Đại học Y Hà Nội
Điều trị đích bằng thuốc ức chế tyrosine kinase của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR - TKIs) đã được 
chứng minh là lựa chọn hiệu quả cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen EGFR. 
Tuy nhiên, tình trạng đề kháng EGFR - TKIs thế hệ thứ nhất đã xảy ra với hầu hết bệnh nhân sau khoảng 
12 - 24 tháng điều trị. Nhiều cơ chế đề kháng EGFR - TKIs thế hệ thứ nhất đã được xác định, từ đó mở 
ra các hướng điều trị tiếp theo cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ. Nghiên cứu xác định thời 
gian trung bình kháng thuốc và một số nguyên nhân phổ biến gây đề kháng các EGFR - TKIs thế hệ thứ 
nhất tại Việt Nam. Nghiên cứu mô tả cắt ngang 66 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ đảm bảo 
tiêu chuẩn kháng EGFR - TKIs tại thời điểm bệnh tiến triển. Kết quả ghi nhận thời gian xuất hiện kháng 
EGFR - TKIs trung bình là 14,48 ± 3,9 tháng đột biến EGFR - T790M thứ phát (54,5%), khuếch đại gen 
MET (4,5%), chuyển dạng tế bào từ ưng thư biểu mô tuyến sang ung thư biểu mô tế bào nhỏ (3,0%). 
Từ khóa: ung thư phổi không tế bào nhỏ, đột biến EGFR, kháng EGFR - TKIs
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
57TCNCYH 134 (10) - 2020
Bệnh nhân được xác định là ung thư phổi 
không tế bào nhỏ bằng kết quả mô bệnh học
Đáp ứng được các tiêu chuẩn của Hội Ung 
thư học Lâm sàng Hoa Kỳ đưa ra để đánh giá 
sự kháng EGFR - TKIs thế hệ thứ nhất cho ung 
thư phổi không tế bào nhỏ6
Được xác định có đột biến gen EGFR nhạy 
cảm TKIs (phương pháp Scorpion ARMS real - 
time PCR).
Được điều trị bằng EGFR - TKIs thế hệ thứ 
nhất (erlotinib hoặc gefitinib)
Được đánh giá có đáp ứng hoặc ổn định 
trong vòng ít nhất 6 tháng (tiêu chuẩn RECIST)7
Tổn thương tiến triển hoặc xuất hiện các 
tổn thương mới mặc dù vẫn đang điều trị với 
erlotinib hoặc gefitinib 
Không có điều trị toàn thân gì trong khoảng 
thời gian giữa kết thúc điều trị erlotinib hoặc 
gefitinib với bắt đầu một điều trị mới.
Tiêu chuẩn loại trừ:
Bệnh nhân ung thư phổi đang điều trị thuốc 
EGFR - TKIs thế hệ thứ nhất nhưng không 
được xác định có đột biến gen EGFR nhạy cảm 
TKIs.
Bệnh nhân không được đánh giá là ổn định 
bệnh hoặc đáp ứng điều trị sau 6 tháng điều trị 
EGFR - TKIs thế hệ thứ nhất.
Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên 
cứu
2. Phương pháp
Thiết kế nghiên cứu: Mô tả cắt ngang
Thu thập các thông tin về lâm sàng, cận lâm 
sàng của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều 
trị EGFR - TKIs và thời điểm bệnh tiến triển.
Đánh giá thời gian xuất hiện tình trạng 
kháng thuốc
Xác định tổn thương mô bệnh học ung thư 
tại thời điểm kháng thuốc: sinh thiết phổi, sinh 
thiết tổn thương di căn ung thư, khối tế bào các 
dịch di căn ung thư.
Xác định đột biến EGFR - T790M bằng 
kỹ thuật Scorpions ARMS real - time PCR tại 
Trung tâm Nghiên cứu Gen & Protein, Trường 
Đại học Y Hà Nội.
Xác định mức độ khuếch đại gen MET bằng 
kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ FISH tại Trung 
tâm Nghiên cứu Gen & Protein, Trường Đại học 
Y Hà Nội.
3. Xử lý số liệu
Sử dụng phần mềm thống kê y học SPSS 
22.0 với các thuật toán mô tả tỷ lệ, trung bình, 
phân tích sống còn với mức ý nghĩa thống kê 
p < 0,05.
4. Đạo đức trong nghiên cứu
Nghiên cứu tuân thủ đầy đủ các nguyên tắc 
đạo đức của nghiên cứu y học. bệnh nhân hoàn 
toàn tự nguyện tham gia nghiên cứu. Các thông 
tin liên quan đến bệnh nhân hoàn toàn được 
bảo mật.
III. KẾT QUẢ
1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm nghiên cứu (n = 66)
Đặc điểm n %
Tuổi trung bình: 60,6 ± 10,7 tuổi (dao động từ 26 - 80 tuổi)
Giới tính
Nam 34 51,5
Nữ 32 48,5
Hút thuốc lá
Không hút thuốc 36 54,5
Từng hút thuốc 10 15,2
Đang hút thuốc 20 30,3
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
58 TCNCYH 134 (10) - 2020
Đặc điểm n %
Kết quả mô bệnh học
Ung thư biểu mô tuyến 65 98,5
Ung thư biểu mô tuyến - vảy 1 1,5
Loại đột biến EGFR
LREA (exon 19) 36 54,5
L858R (exon 21) 29 44
G719S (exon 18) 1 1,5
Thời gian trung bình xuất hiện kháng EGFR - TKIs: 14,48 ± 3,9 tháng (dao động từ 8 - 26 tháng)
Tỷ lệ nam giới và nữ giới xấp xỉ 1/1
Có đến 54,5% bệnh nhân không hút thuốc
98,5% bệnh nhân là ung thư biểu mô tuyến 
Hai loại đột biến EGFR nhạy cảm TKIs phổ biến là LREA và L858R
Thời gian trung bình từ thời điểm bắt đầu điều trị EGFR - TKIs thế hệ thứ nhất đến khi bệnh tiến 
triển là 14,48 ± 3,9 tháng
2. Một số nguyên nhân gây đề kháng EGFR - TKIs thế hệ thứ nhất
Biểu đồ 1. Kết quả xác định một số nguyên nhân gây đề kháng EGFR - TKIs
Một số nguyên nhân đề kháng EGFR - TKIs thế hệ thứ nhất được mô tả trong biểu đồ 1. Kết quả 
như sau:
Đột biến EGFR - T790M thứ phát là nguyên nhân phổ biến nhất, chiếm 54,5% bệnh nhân
Khếch đại gen MET chiếm 4,5% bệnh nhân
Chuyển dạng tế bào từ ung thư biểu mô tuyến sang ung thư biểu mô tế bào nhỏ chiếm 3,0% 
bệnh nhân
Có 38,0% bệnh nhân chưa xác định được nguyên nhân đề kháng EGFR - TKIs thế hệ thứ nhất
3. Liên quan giữa sự xuất hiện đột biến gen gây kháng thuốc với một số đặc điểm lâm sàng, 
cận lâm sàng
Liên quan giữa sự xuất hiện đột biến EGFR - T790M thứ phát gây đề kháng EGFR - TKIs thế hệ 
thứ nhất với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị được mô tả trong 
bảng 2. Kết quả cho thấy, chưa ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) giữa các đặc 
điểm giới tính, tuổi, tình trạng hút thuốc, tổn thương mô bệnh học giữa nhóm có xuất hiện đột biến 
EGFR - T790M thứ phát với nhóm không có đột biến EGFR - T790M thứ phát.
54,5%
4,5%
3%
38%
T790M-EGFR Khuếch đại MET
Chuyển dạng tế bào sang UTBM tế bào nhỏ Không rõ nguyên nhân
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
59TCNCYH 134 (10) - 2020
Bảng 2. Đột biến gen EGFR - T790M và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, 
cận lâm sàng (n = 66)
Đặc điểm
Có đột biến
EGFR - T790M
Không có đột biến
EGFR - T790M p
n % n %
Giới tính
Nam 22 33,3 12 18,3
0,169
Nữ 16 24,2 16 24,2
Tuổi
≤ 60 17 25,7 11 16,7
0,425
 > 60 21 31,9 17 25,7
Thuốc lá
Có 21 31,9 9 13,6
0,053
Không 17 25,7 19 28,8
Bệnh đồng mắc
Có 20 30,3 18 27,3
0,244
Không 18 27,3 10 15,1
UTBM tuyến
Có 38 57,6 27 40,9
0,424
Không 0 0 1 1,5
Liên quan giữa sự xuất hiện khuếch đại gen MET gây đề kháng EGFR - TKIs thế hệ thứ nhất với 
một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị được mô tả trong bảng 3. Kết 
quả cho thấy, chưa ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) giữa các đặc điểm giới tính, 
tuổi, tình trạng hút thuốc, tổn thương mô bệnh học giữa nhóm có xuất hiện khuếch đại gen MET với 
nhóm không có khuếch đại gen MET.
Bảng 3. Khuếch đại gen MET và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
Đặc điểm
Có khuếch đại
gen MET
Không có khuếch đại 
gen MET p
n % n %
Giới tính
Nam 0 0 34 51,6
0,108
Nữ 3 4,5 29 43,9
Tuổi
≤ 60 1 1,5 27 40,9
0,615
 > 60 2 3,0 36 54,6
Thuốc lá
Có 0 0 30 45,5
0,156
Không 3 4,5 33 50,0
Bệnh đồng mắc
Có 2 3,0 36 54,6
0,615
Không 1 1,5 27 40,9
UTBM tuyến
Có 3 4,5 62 94,0
0,955
Không 0 0 1 1,5
So sánh trung bình PFS giữa nhóm có xuất hiện đột biến EGFR - T790M thứ phát (14,5 tháng; 
95%CI 13,3 - 15,8) và nhóm không có đột biến EGFR - T790M thứ phát (14,1 tháng; 95%CI 12,7 
- 15,6), chúng tôi không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,642). So sánh trung bình 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
60 TCNCYH 134 (10) - 2020
PFS giữa nhóm có khuếch đại gen MET (18,3 tháng; 95%CI 9,8 - 26,8) và nhóm không có khuếch 
đại gen MET (14,3 tháng; 95%CI 13,4 - 15,2), chúng tôi không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa 
thống kê (p = 0,08). (Biểu đồ 2)
Biểu đồ 2. Liên quan giữa đột biến EGFR - T790M và khuếch đại gen MET với PFS (n = 66)
IV. BÀN LUẬN
P = 0,642 
P = 0,08 
Nghiên cứu trên 66 bệnh nhân ung thư 
phổi có đột biến EGFR, chúng tôi ghi nhận tuổi 
trung bình của nhóm nghiên cứu là 60,6 ± 10,7 
tuổi; bệnh nhân trẻ tuổi nhất là 26 tuổi, lớn tuổi 
nhất là 80 tuổi (Bảng 1). Kết quả này tương tự 
với một số nghiên cứu gần đây trên thế giới. 
Nghiên cứu của Xu Q và cộng sự (2019) tại 
Trung Quốc trên 206 bệnh nhân ung thư phổi 
có đột biến EGFR ghi nhận tuổi trung bình mắc 
bệnh là 58 tuổi, dao động từ 28 đến 83 tuổi.8
Về đặc điểm giới tính của nhóm nghiên 
cứu, chúng tôi ghi nhận có 34 bệnh nhân nam 
(51,5%) và 32 bệnh nhân nữ (48,5%), tỷ lệ ung 
thư phổi có đột biến EGFR ở nam giới cao hơn 
không đáng kể so với nữ giới. Tuy nhiên, các 
nghiên cứu trên thế giới với cỡ mẫu lớn hơn 
lại ghi nhận nữ giới phổ biến hơn ở nhóm ung 
thư phổi có đột biến EGFR. Wang JF và cộng 
sự tiến hành một phân tích cộng gộp với 
478 bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
61TCNCYH 134 (10) - 2020
EGFR từ 10 nghiên cứu trước đó, kết quả 
cũng cho thấy có đến 310 bệnh nhân nữ giới, 
chiếm 64,9%.9
Về tình trạng hút thuốc ở những bệnh nhân 
ung thư phổi có đột biến EGFR, chúng tôi ghi 
nhận có đến 54,5% không hút thuốc, chỉ có 
30,3% đang hút thuốc và 15,2% đã từng hút 
thuốc nhưng hiện đã bỏ (Bảng 1). Các nghiên 
cứu về ung thư phổi có đột biến EGFR đều ghi 
nhận bệnh phổ biến hơn ở nhóm không hút 
thuốc. Nghiên cứu Kim HR và cộng sự trên 417 
bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR tại 
Hàn Quốc ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân không hút 
thuốc lên đến 67,5% bệnh nhân.10
Về đặc điểm mô bệnh học, nghiên cứu 
của chúng tôi ghi nhận có đến 65/66 bệnh 
nhân (98,5%) được xác định là ung thư biểu 
mô tuyến, chỉ có 1 trường hợp xác định là ung 
thư biểu mô tuyến - vảy (Bảng 1). Kết quả này 
cũng phù hợp với y văn trên thế giới khi nghiên 
cứu về ung thư phổi có đột biến gen EGFR, tổn 
thương mô bệnh học phổ biến nhất vẫn là ung 
thư biểu mô tuyến. Nghiên cứu của Kim HR 
và cộng sự trên 110 bệnh nhân ung thư phổi 
không hút thuốc mang đột biến EGFR tại Hàn 
Quốc ghi nhận ung thư biểu mô tuyến là 95,5%; 
ung thư biểu mô tế bào vảy là 1,8% và ung thư 
biểu mô tế bào lớn là 0,9%.11
Đánh giá loại đột biến gen EGFR nhạy cảm 
TKIs, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận có 
54,5% bệnh nhân mang đột biến LREA tại exon 
19; 44% bệnh nhân có đột biến L858R tại exon 
21; và có 1 trường hợp mang đột biến G719S 
tại exon 18 (Bảng 1). Kết quả này cũng phù hợp 
với những ghi nhận hiện nay về đột biến EGFR 
nhạy cảm TKIs, 2 đột biến phổ biến nhất được 
ghi nhận là LREA và L858R. Kim HR và cộng 
sự nghiên cứu trên 110 bệnh nhân ung thư phổi 
có đột biến EGFR tại Hàn Quốc ghi nhận 62,7% 
có đột biến LREA; 33,6% có đột biến L858R và 
chỉ có 3,7% gặp những đột biến nhạy cảm khác 
của gen EGFR.11
Đánh giá về thời gian sống bệnh không tiến 
triển (PFS), chúng tôi ghi nhận thời gian trung 
bình từ thời điểm bắt đầu điều trị EGFR - TKI 
thế hệ thứ nhất đến khi bệnh tiến triển là 14,48 
± 3,9 tháng; thời gian xuất hiện bệnh tiến triển 
sớm nhất là 8 tháng, muộn nhất là 26 tháng 
(Bảng 1). Kết quả này cũng tương tự ghi nhận 
của một số tác giả trên thế giới. Oxnard GR và 
cộng sự nghiên cứu trên 93 bệnh nhân ung thư 
phổi mang đột biến EGFR tại Mỹ được điều trị 
với EGFR - TKI ghi nhận trung vị PFS là 13 
tháng.12
Nghiên cứu trên 66 bệnh nhân ung thư 
phổi đề kháng EGFR - TKIs thế hệ thứ nhất, 
chúng tôi ghi nhận đột biến EGFR - T790M là 
nguyên nhân phổ biến nhất, chiếm 54,5% bệnh 
nhân (Biểu đồ 1). Kết quả này cũng phù hợp 
với ghi nhận của một số tác giả khác trên thế 
giới. Kuiper JL và cộng sự nghiên cứu trên 66 
bệnh nhân ung thư phổi đề kháng EGFR - TKIs 
tại Hà Lan năm 2013 ghi nhận có 52% trường 
hợp kháng thuốc do xuất hiện đột biến EGFR - 
T790M thứ phát.13 Nghiên cứu của Joo WJ và 
cộng sự cũng ghi nhận có 52,3 bệnh nhân ung 
thư phổi đề kháng EGFR - TKI do xuất hiện đột 
biến EGFR - T790M.14 
Chúng tôi tiến hành phân tích để xác định 
các yếu tố như giới tính, tuổi, tình trạng hút 
thuốc, bệnh đồng mắc, tổn thương mô bệnh 
học của bệnh nhân trước điều trị có liên quan gì 
đến khả năng xuất hiện đột biến EGFR - T790M 
thứ phát gây đề kháng EGFR - TKIs hay không, 
tuy nhiên chưa có sự khác biệt có ý nghĩa thống 
kê nào được ghi nhận (Bảng 2). Tìm hiểu các 
y văn thế giới hiện nay, chúng tôi cũng chưa 
thấy có sự khác biệt nào giữa nhóm có đột biến 
EGFR - T790M và nhóm không có đột biến này 
về các yếu tố như độ tuổi, giới tính, tình trạng 
hút thuốc, bệnh đồng mắc hay tổn thương mô 
bệnh học.
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
62 TCNCYH 134 (10) - 2020
Tương tự, chúng tôi tiến hành phân tích 
để xác định các yếu tố như giới tính, tuổi, tình 
trạng hút thuốc, bệnh đồng mắc, tổn thương mô 
bệnh học của bệnh nhân trước điều trị có liên 
quan gì đến khả năng xuất hiện khuếch đại gen 
MET gây đề kháng EGFR - TKIs hay không, tuy 
nhiên chưa có sự khác biệt có ý nghĩa thống 
kê nào được ghi nhận (Bảng 3). Tìm hiểu các 
y văn thế giới hiện nay, chúng tôi cũng chưa 
thấy có sự khác biệt nào giữa nhóm có đột biến 
EGFR - T790M và nhóm không có đột biến này 
về các yếu tố như độ tuổi, giới tính, tình trạng 
hút thuốc, bệnh đồng mắc hay tổn thương mô 
bệnh học.
Ở một hướng khác, chúng tôi cũng phân tích 
xem liệu sự xuất hiện đột biến EGFR - T790M 
có ảnh hưởng gì đến PFS của bệnh nhân hay 
không. Kết quả cho thấy, trung bình PFS không 
có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm 
có đột biến EGFR - T790M (14,5 tháng; 95%CI 
13,3 - 15,8) với nhóm không có đột biến EGFR 
- T790M (14,1 tháng; 95%CI 12,7 - 15,6) (p = 
0,642) (Biểu đồ 3.2). Trong khi đó, nghiên cứu 
Oya Y và cộng sự tại Nhật Bản trên 181 bệnh 
nhân ung thư phổi có đột biến EGFR được 
điều trị với các EGFR - TKIs ghi nhận có sự 
khác biệt về trung bình PFS giữa 2 nhóm có 
đột biến EGFR - T790M và không có đột biến 
EGFR - T790M (p = 0,0041).15
Tương tự, chúng tôi cũng phân tích xem 
liệu sự xuất hiện khuếch đại gen MET có ảnh 
hưởng gì đến PFS của bệnh nhân hay không. 
Kết quả cho thấy, trung bình PFS không có sự 
khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm có 
khuếch đại gen MET (18,3 tháng; 95%CI 9,8 - 
26,8) với nhóm không có khuếch đại gen MET 
(14,3 tháng; 95%CI 13,4 - 15,2) (p = 0,08) (Biểu 
đồ 2). Cũng có kết quả như vậy, nghiên cứu 
của Lai GGY và cộng sự trên 200 bệnh nhân 
ung thư phổi đề kháng EGFR - TKIs thế hệ thứ 
nhất tại Singapore ghi nhận không có sự khác 
biệt về trung bình PFS giữa nhóm có khuếch 
đại gen MET và nhóm không có khuếch đại gen 
MET với p = 0,076.16
V. KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu trên 66 bệnh nhân ung thư 
phổi có đột biến EGFR nhạy cảm TKIs, sau một 
thời gian điều trị thuốc EGFR - TKIs thế hệ thứ 
nhất xuất hiện tình trạng kháng thuốc, chúng tôi 
có một số kết luận sau:
Về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: các 
bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR nhạy 
cảm TKIs khá phổ biến ở nữ (48,5%); thường 
không hút thuốc (54,5%); phần lớn là ung thư 
biểu mô tuyến (98,5%); và 2 loại đột biến EGFR 
phổ biến được ghi nhận là LREA ở exon 19 
(54,5%) và L858R ở exon 21 (44%).
Thời gian trung bình từ thời điểm bắt đầu 
điều trị EGFR - TKIs thế hệ thứ nhất đến khi 
bệnh tiến triển là 14,48 ± 3,9 tháng (dao động 
từ 8 - 26 tháng).
Một số nguyên nhân gây đề kháng EGFR - 
TKIs thế hệ thứ nhất: đột biến EGFR - T790M 
thứ phát (54,5%), khuếch đại gen MET (4,5%), 
chuyển dạng tế bào từ ưng thư biểu mô tuyến 
sang ung thư biểu mô tế bào nhỏ (3,0%)
Chưa ghi nhận các yếu tố ảnh hưởng đến 
sự xuất hiện đột biến EGFR - T790M, khuếch 
đại gen MET và cũng chưa ghi nhận sự xuất 
hiện đột biến EGFR - T790M hay khuếch đại 
gen MET ảnh hưởng đến PFS của bệnh nhân.
Lời cảm ơn
Nghiên cứu được hỗ trợ kinh phí từ Đề tài 
cấp nhà nước “Nghiên cứu những biến đổi 
trong bộ gen tế bào ung thư phổi và lơ - xê - mi 
kinh dòng hạt kháng thuốc điều trị đích”. Nhóm 
nghiên cứu xin được trân trọng cảm ơn các cán 
bộ, đồng nghiệp tại Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh 
viện K, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 và 
Trung tâm Nghiên cứu Gen & Protein - Trường 
Đại học Y Hà Nội
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
63TCNCYH 134 (10) - 2020
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. 
Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN 
estimates of incidence and mortality worldwide 
for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer 
J Clin. 2018; 68 (6): 394 - 424. doi: 10.3322/
caac.21492
2. Cheng L, Alexander RE, Maclennan GT, 
et al. Molecular pathology of lung cancer: key 
to personalized medicine. Mod Pathol. 2012; 
25 (3): 347 - 69. doi: 10.3760/cma.j.issn.0529 
- 5807.2012.10.019
3. Lee CK, Brown C, Gralla RJ, et al. Impact 
of EGFR inhibitor in non - small cell lung cancer 
on progression - free and overall survival: a 
meta - analysis. J Natl Cancer Inst. 2013; 105: 
595 - 605. doi: 10.1093/jnci/djt072
4. Nguyen KS, Kobayashi S, and Costa DB. 
Acquired resistance to epidermal growth factor 
receptor tyrosine kinase inhibitors in non - small 
- cell lung cancers dependent on the epidermal 
growth factor receptor pathway, Clin Lung 
Cancer. 2009; 10 (4): 281 - 9. doi: 10.3816/
CLC.2009.n.039
5. Westover D, Zugazagoitia J, Cho BC. 
Mechanisms of acquired resistance to first 
- and second - generation EGFR tyrosine 
kinase inhibitors. Annals of Oncology. 2018; 29 
(Supplement 1):i10 - i19. doi: 10.1093/annonc/
mdx703
6. Jackman D, Pao W, Riely GJ, et al. 
Clinical definition of acquired resistance to 
epidermal growth factor receptor tyrosine kinase 
inhibitors in non - small - cell lung cancer. J Clin 
Oncol. 2010; 28 (2): 357 - 60. doi: 10.1200/
JCO.2009.24.7049
7. Nishino M, Jackman DM, Hatabu H, et 
al. New Response Evaluation Criteria in Solid 
Tumors (RECIST) guidelines for advanced 
non - small cell lung cancer: comparison with 
original RECIST and impact on assessment of 
tumor response to targeted therapy. AJR Am 
J Roentgenol. 2010; 195 (3): W221 - 8. doi: 
10.2214/AJR.09.3928
8. Xu Q, Liu H, Meng S, et al. First - line 
continual EGFR - TKI plus local ablative therapy 
demonstrated survival benefit in EGFR - mutant 
NSCLC patients with oligoprogressive disease. 
J Cancer. 2019; 10 (2): 522 - 529. doi: 10.7150/
jca.26494
9. Wang ZF, Ren SX, Li W, et al. Frequency 
of the acquired resistant mutation T790 M in 
non - small cell lung cancer patients with active 
exon 19Del and exon 21 L858R: a systematic 
review and meta - analysis. BMC Cancer. 2018; 
18 (1): 148. doi: 10.1186/s12885 - 018 - 4075 
- 5
10. Kim HR, Lee JC, Kim YC, et al. Clinical 
characteristics of non - small cell lung cancer 
patients who experienced acquired resistance 
during gefitinib treatment. Lung Cancer. 2014; 83 
(2): 252 - 8. doi: 10.1016/j.lungcan.2013.11.008
11. Kim HR, Shim HS, Chung JH, et al. 
Distinct clinical features and outcomes in never 
- smokers with non - small cell lung cancer 
who harbor EGFR or KRAS mutations or ALK 
rearrangement. Cancer. 2012; 118 (3): 729 - 
39. doi: 10.1002/cncr.26311
12. Oxnard GR, Arcila ME, Sima CS, et al. 
Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase 
inhibitors in EGFR - mutant lung cancer: distinct 
natural history of patients with tumors harboring 
the T790M mutation. Clin Cancer Res. 2011; 17 
(6): 1616 - 22. doi: 10.1158/1078 - 0432.CCR - 
10 - 2692
13. Kuiper JL, Heideman DA, Thunnissen 
E, et al. Incidence of T790M mutation in 
(sequential) rebiopsies in EGFR - mutated 
NSCLC - patients. Lung Cancer. 2014,85 (1): 
19 - 24. doi: 10.1016/j.lungcan.2014.03.016
14. Joo JW, Hong MH, Shim HS. Clinical 
characteristics of T790M - positive lung 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
64 TCNCYH 134 (10) - 2020
adenocarcinoma after resistance to epidermal 
growth factor receptor - tyrosine kinase 
inhibitors with an emphasis on brain metastasis 
and survival. Lung Cancer. 2018; 121: 12 - 17. 
doi: 10.1016/j.lungcan.2018.04.013
15. Oya Y, Yoshida T, Kuroda H, et al. 
Association Between EGFR T790M Status 
and Progression Patterns During Initial EGFR 
- TKI Treatment in Patients Harboring EGFR 
Mutation. Clin Lung Cancer. 2017; 18 (6): 698 - 
705.e2. doi: 10.1016/j.cllc.2017.05.004
16. Lai GGY, Lim TH, Lim J, et al. Clonal 
MET Amplification as a Determinant of Tyrosine 
Kinase Inhibitor Resistance in Epidermal 
Growth Factor Receptor - Mutant Non Small - 
Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019; 10; 37 
(11): 876 - 884. doi: 10.1200/JCO.18.00177
Summary
ACQUIRED RESISTANCE TO FIRST GENERATION TYROSINE 
KINASE INHIBITORS IN NON-SMALL CELL LUNG CANCER 
PATIENTS
Target-therapy with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs), 
were proven as an effective choice for non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with EGFR 
mutations. However, resistance to the first-generation EGFR-TKIs has occurred in most patients 
after approximately 12-24 months of treatment. Many mechanisms of resistance to the first-
generation EGFR-TKIs have been identified, thereby opening further treatments for patients with 
non-small cell lung cancer. We conducted this study to identify the average of PFS and common 
causes of resistance to first-generation EGFR-TKIs in Vietnam. A cross-sectional study conducted 
among 66 NSCLC patients to study acquired resistance to EGFR-TKIs at the time of progression. 
The mean of PFS was 14.48 ± 3.9 months; secondary EGFR-T790M mutation (54.5%), MET gene 
amplification (4.5%), cell transformation from adenocarcinoma to small cell carcinoma (3.0 %).
Keywords: NSCLC, EGFR mutation, acquired resistance to EGFR-TKIs