Kết hợp thuốc giãn phế quản trong điều trị COPD

 Tổng quan
25
Hô hấp số 17/2018
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
COPD là một bệnh lý trầm trọng, là gánh nặng 
cho cộng đồng và cho từng cá thể bệnh nhân, có 
tỷ lệ tử vong đứng hàng thứ 3 trong nguyên nhân 
gây tử vong của các bệnh lý trên thế giới.
Mục tiêu điều trị bệnh nhân bệnh phổi tắc 
nghẽn mạn tính (COPD) là giúp làm giảm các 
triệu chứng và giảm nguy cơ đợt cấp, trong đó 
thuốc giãn phế quản có vai trò rất lớn trong cải 
thiện chất lượng cuộc sống và hạn chế sự tiến 
triển của bệnh.
Cơ chế tác dụng và các thử nghiệm lâm sàng 
đã chứng minh phối hợp các thuốc giãn phế quản 
bao gồm thuốc tác dụng beta 2-agonist kéo dài 
(LABA) và thuốc tác dụng kháng muscarinic tác 
dụng kéo dài (LAMAs) làm tăng hiệu quả so với 
sử dụng phương thức đơn trị đặc biệt trong hạn 
chế đợt kịch phát và cải thiện chức năng phổi.
2. THuỐC CƯỜNG THỤ THỂ BETA 2 
ADRENERGIC
Isoprenaline tổng hợp được giới thiệu vào năm 
1948, trong khi beta 2-agonist chọn lọc, salbutamol 
(albuterol) được giới thiệu như một thuốc giãn 
phế quản vào năm 1969, tiếp theo là terbutaline 
năm 1974. Các thuốc giãn phế quản đồng vận 
beta 2 kéo dài (Long active bronchodilatator 
action, LABA) như salmeterol và formoterol 
đã trở thành thuốc có sẵn trong thực hành lâm 
sàng từ những năm 1990, thời gian tác dụng 12 
giờ / một lần. Các thuốc LABA tác dụng siêu dài, 
ULTRA-LABA (LABA thời gian tác dụng 24 giờ 
/ một lần, cho phép sử dụng một lần mỗi ngày) 
như indacaterol, vilanterol và olodaterol gần đây 
đã được phê duyệt và đưa vào sử dụng.
Các thụ thể beta 2-adrenergic được thấy trên 
bề mặt màng tế bào cơ trơn của đường hô hấp. 
Mỗi tế bào cơ trơn chứa từ từ 30-40.000 thụ thể 
beta 2, phân phối từ khí quản đến phế quản tận 
cùng với mật độ càng nhiều khi đường kính phế 
quản càng nhỏ. Do đó, các chất beta 2-agonist, 
gây ra sự giãn của các phế quản nhỏ (<2 mm 
đường kính) (1). Kích thích tác động lên thụ thể 
beta 2 dẫn đến sự hoạt hóa của adenylyl cyclase 
bằng cách kích hoạt thích G-protein (Gs) và xúc 
tác chuyển đổi adenosine triphosphate (ATP) 
thành cyclic adenosine monophosphate cAMP (2). 
Chính cAMP trong tế bào cơ trơn hoạt hóa protein 
kinase A (PKA), trong đó phosphoryl hóa một số 
protein đích trong tế bào. Khi PKA phosphoryl 
hóa men MLCK (myosin light chain kinases) 
làm cho ái lực calmodulin / Ca+ giảm, và hiện 
tượng giãn cơ xảy ra (hình 1). Ngoài ra, thụ thể 
triphosphate inositol (IP3R) trong lưới nội chất 
(ER) được phosphoryl hóa bởi PKA, làm giảm 
sự giải phóng canxi từ ER đến cytosol, làm giảm 
canxi trong tế bào chất, gây giảm sự tương tác 
calmodulin / Ca+ với MLCK. Ngoài ra, PKA có 
thể phosphoryl hoá các kênh kali, đẩy kali ra khỏi 
tế bào, làm khử cực và làm giãn cơ trơn. Với 
những cơ chế này, thông qua cAMP / PKA, tạo ra 
sự giãn cơ trơn phế quản (2).
Hình 1. Tín hiệu tế bào gây giãn cơ trơn do kích thích thụ 
thể beta2-adrenergic (Alvarado A. Clin Res Trials, 2017)
KẾT HỢP THuỐC GIÃN PHẾ QuẢN TRONG ĐIỀu TRỊ COPD
BSCKII NGuyỄN ĐÌNH Duy
BV Phạm Ngọc Thạch (Thành phố Hồ Chí Minh)
 Tổng quan
26
Hô hấp số 17/2018
Do thụ thể beta 2 khu trú trên nhiều tế bào 
khác nhau trong đường hô hấp nên b
2
-agonist có 
thể có tác dụng khác trên đường dẩn khí nên khi 
được kích thích chúng có thể làm giãn phế quản 
gián tiếp bằng cách ức chế giải phóng các chất 
trung gian hóa học từ các tế bào viêm và các chất 
dẫn truyền thần kinh từ các dây thần kinh đường 
hô hấp. Ví dụ, beta 2-agonist ức chế giải phóng 
các chất trung gian hóa học của tế bào mask 
thông qua việc ngăn chặn sự dẫn truyền trung 
gian calcium qua kênh K (Kca 3.1). Tác dụng 
ức chế giải phóng chất trung gian hóa học từ tế 
bào mast gây hiện tượng thẩm thấu vi mạch là 
tác dụng kháng viêm. Tuy nhiên tác dụng này 
chỉ có hiệu quả trong viêm cấp tính hơn là trong 
quá trình viêm mạn tính, trái ngược với tác dụng 
kháng viêm khi sử dụng corticoid dạng hít (ICS). 
Nguyên nhân là do các thụ thể beta 2 ít hiện diện 
trên các đại thực bào, tế bào lympho, tế bào ái 
toan. Hơn nữa các thụ thể này còn bị bất hoạt bởi 
men G-protein receptor kinase-2 (GPCK2 ) (3). 
Mặt khác, mặc dù thụ thể beta 2 kết hợp với G 
protein (Gs) để giãn cơ trơn phế quản nhưng có 
thể kích hoạt các cơ chế khác gây tác dụng có 
hại như tăng hiện tượng viêm. Khi xảy ra hiện 
tượng beta 2 biểu hiện quá mức như trong bệnh 
hen, Gq kết hợp với phospholipase Cβ1 (PLCβ1), 
được hoạt hoá, dẫn đến làm tăng phản ứng co thắt 
phế quản khi đáp ứng với các chất trung gian như 
ACh và histamine. Các thụ thể beta 2 còn tương 
tác với b-aressting 2
, 
chất này lại tác động hỗ trợ 
với các chất p38MAPK và PI3K là những chất 
trung gian tiền viêm gây phản ứng có hại đặc biệt 
là trong hen (4) (hình 2).
Hình 2. Các đường tín hiệu tế bào khác của thụ thể 
beta2-adrenergic (Alvarado A. Clin Res Trials, 2017)
3. THuỐC KHÁNG CHOLINERGIC 
Các thụ thể muscarinic được chia thành các phân 
nhóm. Các phân nhóm thụ thể M1, M2 và M3 được 
tìm thấy trong đường hô hấp của con người, M
4
và M
5 
nằm trong hệ thần kinh trung ương. Các 
thụ thể M1 được tìm thấy trong thành phế nang và 
trong hạch giao cảm, ức chế tác dụng của chúng 
làm giảm phản ứng co thắt phế quản. Các thụ thể 
M
2
 nằm trên đoạn cuối dây thần kinh X sau hạch, 
và các thụ thể này giới hạn hoạt động thần kinh 
phế vị gây sự co thắt phế quản. Khi giải phóng và 
vận chuyển của acheyl cholin tăng lên (gây co thắt 
phế quản), các thụ thể này ức chế sự giải phóng 
của acetyl cholin qua quá trình trao đổi chất dẫn 
truyền thần kinh. Nếu các thụ thể này bị bất hoạt, 
cơ chế điều khiển phế vị mất đi, làm kéo dài sự 
co thắt của cơ trơn phế quản. Các thụ thể M
3 
 khu 
trú trong cơ trơn đường dẫn khí và các tuyến dưới 
niêm mạc, nơi chúng làm trung gian gây co thắt 
phế quản và tăng tiết nhầy, được kích thích bởi 
thuốc chủ vận acetylcholin hoặc cholinergic (ví 
dụ methacholine). Các sợi cholinergic tập trung 
nhiều trong vùng rốn phổi và giảm về phía đường 
hô hấp ngoại vi, tương tự các thụ thể cholinergic 
muscarinic cũng làm giảm mật độ của chúng 
trong các đường dẫn khí ngoại biên (chủ yếu là 
các thụ thể M
3
), ngược lại với thụ thể beta 2. 
Các thụ thể muscarinic Ach là các thụ thể 
ghép protein G (GPCR
s
). Các thụ thể M1 và 
M
3
 được kết hợp với các protein Gq, trong khi 
M
2 
cùng với protein G
io
. Khi receptor M được 
kích hoạt, guanosine triphosphate (GTP) gắn 
với tiểu đơn vị G-protein tương ứng (ví dụ Gq 
trong trường hợp M
3
), kích thích phospholipase 
Cβ (PLCβ). PLCβ phân tách phosphoinositol 
bisphosphate (PIP2) thành Inositol triphosphate 
(IP3) và diacyl glycerol (DAG). IP3 tương tác 
với các thụ thể tương ứng (IP3R) trong lưới nội 
chất (ER) và gây ra giải phóng canxi vào tế bào 
chất, liên kết với calmodulin bằng cách kích hoạt 
MLCK. Các MLCK phosphoryl hoá myosin tạo 
điều kiện cho sự tương tác giữa actin và myosin 
gây co cơ. DAG lần lượt kích hoạt protein kinase 
C (PKC) làm phosphoryl hóa calponin, ngăn cản 
 Tổng quan
27
Hô hấp số 17/2018
Các nghiên cứu in vitro cho thấy acetylcholin 
gây ra sự giải phóng các chất trung gian gây viêm 
như GM- CSF (granulocyte-macrophage colony 
stimulating factor), leukotriene B4 (LTB4) và 
prostaglandin E2 của các tế bào biểu mô được 
giải phóng qua trung gian thông qua các thụ thể 
muscarinic có thể bị ức chế bởi tiotropium (5).
Glycopyrronium bromide đã được chứng 
minh là làm giảm sự biểu hiện của các chất trung 
gian gây viêm trong dung dịch rửa phế quản 
(BALF) trên đối tượng bệnh nhân hút thuốc lá 
(6). Xơ hoá quanh phế quản có thể là yếu tố quan 
trọng trong sự suy giảm FEV1 trong COPD. Gần 
đây, aclidinium đã được chứng minh là ức chế sự 
chuyển đổi nguyên bào sợi sang nguyên bào sợi 
cơ, làm giảm sự tái cấu trúc cơ trơn (7). Do vậy, đã 
có bằng chứng cho rằng thuốc kháng cholinergic 
có thể ngăn ngừa sự co thắt và tăng sinh của các 
tế bào cơ trơn và nguyên bào sợi trong quá trình 
tái cấu trúc đường dẫn khí. Qua đó cũng cho thấy 
LAMA có thể có lợi ích khi sử dụng điều trị duy 
trì trong hen phế quản và COPD, đặc biệt ở những 
người không đạt được sự kiểm soát với phối hợp 
ICS hoặc ở những người thường xuyên có cơn 
kịch phát (8).
4. ĐIỀu TRỊ PHỐI HỢP HAI LOẠI THuỐC 
GIÃN PHẾ QuẢN 
Sự kết hợp của thuốc đồng vận beta 2-adrenergic 
với kháng cholinergic trong điều trị các bệnh 
đường hô hấp tắc nghẽn dựa trên một số yếu tố. 
Ở mức độ cơ chế tác dụng, sự kết hợp 2 nhóm 
thuốc có tác dụng bổ sung cho nhau. Sự phân bố 
chủ yếu của các thụ thể cholinergic tạo điều kiện 
cho sự giãn phế quản vùng trung tâm của thuốc 
kháng cholinergic và tác dụng của beta 2-agonist 
ở ngoại vi nơi thụ thể beta 2 tập trung nhiều nhất. 
Đây là một cơ chế trong đó một thuốc giãn phế 
quản này tạo điều kiện tiếp cận và tác dụng cho 
thuốc giãn phế quản khác. Một sai lầm phổ biến 
hiện nay khi cho rằng anticholinergics và beta 
2-adrenergics có tác dụng cộng hợp. Sự cộng 
hợp chỉ xảy ra khi hai loại thuốc hoạt động trên 
cùng một thụ thể và kết quả của sự phối hợp này 
đơn giản là tổng tuyến tính của hai loại thuốc 
này, để đạt được hiệu quả tối đa. Tác dụng của 
sự ức chế của nó trên myosin-ATPase (thể hoạt động myosin ATPase gây co cơ) (hình 3). Tất cả các 
kháng cholinergic khống chế thụ thể cholinergic, ngăn chặn các quá trình co cơ mô tả ở trên và do đó 
đươc xem là chất đối kháng (2). 
Hình 3. Cơ chế co cơ trơn cholinergic (Alvarado A. Clin Res Trials, 2017)
 Tổng quan
28
Hô hấp số 17/2018
2 nhóm thuốc giãn phế quản trên 2 thụ thể khác 
nhau có hiệu quả hỗ trợ khi tác động trên cùng 
một mô đích (cơ trơn) và hiệu quả phối hợp này 
lớn hơn tổng của hiệu quả từng thuốc riêng lẻ, 
trong trường hợp này là hiệu quả giãn phế quản. 
Ví dụ, beta 2-adrenergic khi hình thành cAMP 
và nó kích hoạt PKA (phosphorylates IP3R) ức 
chế sự giải phóng canxi từ ER. Đồng thời, các 
kháng cholinergic, bằng cách ngăn chặn sự hình 
thành của PLCβ (và ức chế sự hình thành của IP3 
là chất dẫn truyền thứ cấp kích thích IP3R) ngăn 
chặn việc phóng thích canxi từ ER. Rõ ràng là 
hoạt động thông qua các con đường chuyển hóa 
khác nhau của mỗi thụ thể, kết quả cuối cùng là 
giảm sự nồng độ của canxi trong cytosol, đó là 
nền tảng cho các hoạt động phối hợp của actin 
và myosin trong quá trình của sự co cơ. Một ví 
dụ khác là hoạt động của cả hai thuốc giãn phế 
quản trên calponin, trong khi kích thích beta 2- 
adrenergic làm tăng nồng độ của caponin trong 
cytosol và thuốc kháng cholinergic ngăn chặn 
calponin bằng cách bất hoạt nó bằng PKC. Kết 
quả cuối cùng là tăng giải phóng của enzyme ức 
chế myosin ATPase và do đó làm giãn cơ. Ngoài 
ra hoạt động giao cảm xảy ra chủ yếu vào ban 
ngày, trong khi hệ thống đối giao cảm là hoạt 
động vào ban đêm, do đó phối hợp cả hai nhóm 
có thể cung cấp nhiều lợi ích hơn so với 1 nhóm 
riêng lẻ (9).
Trong điều trị cơn kịch phát COPD, cũng 
giống như trong cơn kịch phát hen, việc sử dụng 
SAMA là một lựa chọn và không bắt buộc. Việc sử 
dụng SABA có hoặc không có kháng cholinergic 
là thuốc giãn phế quản ban đầu để điều trị (10). 
Khuyến cáo bệnh nhân tiếp tục điều trị duy trì 
với LABA và / hoặc LAMA, hoặc kết hợp và có 
hoặc không có ICS, hoặc nếu không có điều trị 
trước đó, nên áp dụng trước khi xuất viện. Thuốc 
giãn phế quản tác dụng ngắn sử dụng khi cần, chỉ 
được chỉ định trong nhóm A trong phân loại của 
(GOLD). Từ nhóm B đến D, khuyến cáo sử dụng 
các thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài có hiệu 
quả hơn so với các thuốc giãn phế quản tác dụng 
ngắn được sử dụng khi cần thiết (11).
5. PHỐI HỢP LAMA/LABA TRONG COPD 
Ngoài hiệu quả các thuốc giãn phế quản có thể 
thu được từ sự phối hợp LABA / LAMA, sự ra 
đời của các dụng cụ mới cho phép phối hợp cả 
hai loại thuốc, do vậy thuốc có thể được sử dụng 
một lần trong ngày, tạo điều kiện cho việc tuân 
thủ điều trị, làm giảm liều mỗi loại thuốc và do 
vậy sẽ giảm tác dụng phụ của thuốc khi sử dụng 
thuốc đơn trị liều cao.
Trong một thập kỷ vừa qua, chỉ có LAMA, 
tiotropium bromide, được sử dụng trên lâm sàng. 
Các nghiên cứu lớn như UPFLIT, TIOSPIR 
đã chứng minh vai trò của tiotropium trong cải 
thiện chức năng phổi trong giai đoạn sớm COPD. 
Từ năm 2012, việc điều trị COPD có bước ngoặt 
mới khi có thuốc LAMA mới là glycopyrronium 
bromide và aclidinium bromide và umeclidinium. 
Ba loại thuốc này được coi là lựa chọn điều trị 
trong bản cập nhật GOLD gần đây. Glycoyrronium 
bromide là một hợp chất tổng hợp amonium bậc 
bốn, gần đây được cải tiến thành dạng bột khô để 
sử dụng đường hít một lần một ngày. Các nghiên 
cứu tiền lâm sàng hiệu quả của glycopyrronium 
bromide trong COPD (GLOW) đã được tiến hành. 
Các nghiên cứu cho thấy 50 μg hít một lần mỗi 
ngày cải thiện FEV1, khó thở và tình trạng sức 
khỏe (12,13) cũng như sự giảm số lượng AECOPD 
cũng được ghi nhận (14). 
Glycopyrronium có tính an toàn chấp nhận 
được, nhất là tỷ lệ thấp của về tác dụng phụ trên 
hệ tim mạch. Aclidinium bromide đã được chấp 
thuận tại Liên minh châu Âu (EU) và ở Mỹ trong 
điều trị duy trì COPD. Trong các nghiên cứu pha 
III, aclidinium bromide (so với giả dược) cải thiện 
chức năng phổi, khó thở và tình trạng sức khỏe 
trong 24 tuần điều trị đầu tiên và cải thiện này 
được duy trì trong 52 tuần trong các nghiên cứu 
tiếp theo. Tần suất xuất hiện của AECOPD giảm 
đáng kể so với giả dược, và có tính an toàn cao 
về tác dụng trên hệ tim mạch. Aclidinium (400 μg 
DPI, 400 μg pMDI) được dùng hai lần mỗi ngày 
trong khi umeclidinium (62,5 μg DPI) được dùng 
mỗi ngày một lần.
 Tổng quan
29
Hô hấp số 17/2018
LABA, salmeterol (25-50 μg MDI và DPI) 
và formoterol (4,5-9 μg DPI) được sử dụng 12 giờ 
một lần, dùng trong như một loại thuốc duy nhất 
trong một thiết bị hoặc phối hợp với steroid hoặc 
LAMA. ULTRA-LABA (indacaterol, olodaterol 
và vilanterol) có thể dùng riêng lẻ hay được phối 
hợp với LAMA trong một thiết bị duy nhất sử 
dụng trong 24 giờ. Indacaterol là ULTRA-LABA 
đầu tiên được phê duyệt để được kê đơn một lần 
mỗi ngày trong COPD. Thuốc đã được chứng 
minh là có tác dụng giãn phế quản hơn LABA, 
formoterol (12 μg hai lần mỗi ngày), và hiệu quả 
tương tự như tiotropium (15). Ủy ban châu Âu cũng 
như FDA đã công nhận, Olodaterol, thuốc giãn 
phế quản tác dụng kéo dài (2,5-5 μg SMI = dạng 
hít sương mù), là thuốc để điều trị COPD nhẹ đến 
nặng, cũng như Vilanterol (25 μg) mỗi ngày một 
lần (16). 
Phối hợp một thuốc giãn phế quản thứ hai 
cho bệnh nhân có triệu chứng không được kiểm 
soát với đơn trị liệu giúp cải thiện chức năng 
phổi, triệu chứng và tình trạng sức khỏe, mà 
không làm tăng nguy cơ tác dụng phụ. Cách 
kết hợp này được chứng minh trong nghiên 
cứu INTRUST-1 và INTRUST-2 (indacaterol 
cộng với tiotropium so với tiotropium đơn 
trị) và trong GLOW6 (Indacaterol cộng với 
glycoyrronium so với indacaterol). Nghiên cứu 
SPARK đã đánh giá hiệu quả điều trị bằng kết 
hợp 2 loại thuốc giãn phế quản dạng hít tác 
dụng kéo dài ở COPD trung bình đến nặng. Các 
bệnh nhân đang điều trị được chia ngẫu nhiên 
thành 3 nhóm, nhóm điều trị kết hợp của 110 
μg indacaterol cộng với 50 μg glycopyrronium, 
nhóm sử dụng glycopyrronium 50 μg đơn trị và 
nhóm tiotropium 18 μg (không mù). Kết quả 
nghiên cứu cho thấy rằng nhóm sử dụng giãn 
phế quản kép là vượt trội trong việc ngăn ngừa 
AECOPD từ vừa đến nặng so với nhóm LAMA 
đơn trị (17). GOLD khuyến cáo sử dụng kết hợp 
LABA / LAMA từ nhóm B của phân loại COPD 
trong một số trường hợp nhất định. Nếu bệnh 
nhân vẫn còn khó thở khi sử dụng đơn trị liệu, 
việc sử dụng hai thuốc giãn phế quản được 
khuyến cáo. Có thể sử dụng liệu pháp thuốc 
giãn phế quản kép nếu bệnh nhân khó thở nhiều 
ngay từ đầu, và hạ bậc dùng đơn trị liệu nếu các 
triệu chứng không cải thiện với sự kết hợp thuốc. 
Nhóm C, thậm chí trong nhóm D với nhiều cơn 
kịch phát thì sử dụng thuốc kết hợp kép như là 
một thay thế cho liệu pháp LABA / ICS, đặc biệt 
là kể từ khi có nhiều bằng chứng cho thấy ICS 
làm tăng nguy cơ viêm phổi (11).
Trong việc chuyển đổi từ các liệu pháp điều 
trị khác sang dạng phối hợp LAMA/LABA, 
qua các nghiên cứu như nghiên cứu CRYSTAL, 
FLASH (18) cho thấy tính hiệu quả của liệu pháp 
sử dụng kép thuốc giãn phế quản trong cải thiện 
chức năng phổi và triệu chứng khó thở tốt hơn 
khi được chuyển đổi từ nhóm LABA, LAMA, 
ICS/LABA. Trong nghiên cứu DACCORD, 
việc chuyển đổi liệu pháp ICS/ LABA hay 
ICS/LABA/LAMA sang LABA/ LAMA cũng 
cho kết quả khả quan. Sau 1 năm theo dõi thì 
nhóm LABA/LAMA chuyển từ ICS/LABA có 
tần suất cơn kịch phát thấp hơn liệu pháp điều 
trị ban đầu (14% so với 32%), nhóm LABA/ 
LAMA chuyển từ ICS/LABA/LAMA thì tần 
suất cơn kịch phát không thay đổi so với liệu 
pháp ban đầu (19).
KẾT LuẬN 
Thuốc giãn phế quản kháng muscarinic và 
cường b
2
 adrenergic tác dụng kéo dài (LAMA 
LABA), được sử dụng phối hợp, có tác dụng 
bổ sung cho nhau để có thể tối ưu hóa giãn phế 
quản của đường hô hấp, phòng ngừa cơn kịch 
phát. Sự phối hợp có thể được sử dụng trong 
đợt cấp của các bệnh lý tắc nghẽn và như là 
liệu pháp hỗ trợ các thuốc giãn phế quản tác 
dụng ngắn (SABA / SAMA). Các thuốc giãn 
phế quản tác dụng kéo dài (LABA, ULTRA-
LABA và LAMA) được sử dụng trong các thiết 
bị riêng biệt hoặc trong cùng một thiết bị đều 
hiệu quả và là một liệu pháp được chấp nhận 
trong điều trị duy trì trong COPD. LAMA/
LABA là liệu pháp chọn lựa trong phương thức 
hạ bậc điều trị COPD.
 Tổng quan
30
Hô hấp số 17/2018
1. Johnson M. Beta2-adrenoceptors: mechanisms of action 
of beta2-agonists. Paediatr Respir Rev 2001. 2: 57-62
2. Barnes PJ. Biochemical basis of asthma therapy. J Biol 
Chem 2011. 286: 32899-32905
3. Howarth PH, Beckett P, Dahl R. The effect of long-acting 
beta2-agonists on airway inflammation in asthmatic patients. 
Respir Med 2000. 94 Suppl F: S22-25. 
4. Schmid CL, Bohn LM. Physiological and pharmacological 
implications of beta- arrestin regulation. Pharmacol Ther 
2009. 121: 285-293 
5. Bos IS, Gosens R, Zuidhof AB, Schaafsma D, 
Halayko AJ, et al. Inhibition of allergen-induced 
airway remodelling by tiotropium and budesonide: a 
comparison. Eur Respir J 2007. 30: 653-661
6. Shen LL, Liu YN, Shen HJ, Wen C, Jia YL, et al. Inhalation 
of glycopyrronium inhibits cigarette smoke-induced 
acute lung in ammation in a murine model of COPD. Int 
Immunopharmacol 2014. 18: 358-364.
7. Milara J, Serrano A, Peiró T, Gavaldà A, Miralpeix M, et al. 
Aclidinium inhibits human lung fibroblast to myofibroblast 
transition. Thorax. 2012 Mar; 67(3): 229–237
8. Price D, Fromer L, Kaplan A, van der Molen T, Román-
Rodríguez M (2014) Is there a rationale and role for 
long-acting anticholinergic bronchodilators in asthma? 
Prim Care Respir Med 24: 1-9
9. Alvarado-Gonzalez A, Arce I. Tiotropium Bromide in 
Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Bronchial 
Asthma. J Clin Med Res. 2015 Nov; 7(11): 831–839
10.. National Institute for Health and Care Excellence. 
Chronic obstructive pulmonary disease in over 16s: 
diagnosis and management. 2010
11. Global strategy for the diagnosis, management, and 
prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Global 
Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. 2017
12. D’Urzo A, Ferguson GT, van Noord JA, Hirata K, Martin 
C, et al. E cacy and safety of once-daily NVA237 in 
patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 
trial. Respir Res 2011. 12: 156 
13. Beeh KM, Singh D, Di Scala L, Drollmann A. Once-
daily NVA237 improves exercise tolerance from the rst 
dose in patients with COPD: the GLOW 3 trial: 2012. 
International Journal of COPD 2012:7 503–513
14. Kerwin E, Hébert J, Gallagher N, Martin C, Overend T, 
et al. E cacy and safety of NVA237 versus placebo and 
tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. 
Eur Respir J 2012. 40: 1106-1114
15. Dhal R, Chung KF, Buhl HR, Magnussen H, Nonikov 
V, et al. E cacy of a new once-daily long-acting inhaled 
beta2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol 
in COPD. Thorax 2010. 65: 473-478
16. Koch A, Pizzichini E, Hamilton A, Hart L, Korducki L, et 
al. (2014) Lung function e cacy and symptomatic bene t 
of olodaterol once daily delivered via Respimat® versus 
placebo and formoterol twice daily in patients with 
GOLD 2-4 COPD: results from two replicates 48-week 
studies. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 9: 697-714.
17. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH; Niewoehner 
DE, Sandstrom T, et al. Analysis of chronic obstructive 
pulmonary disease exacerbations with the dual 
bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium 
and tiotropium (SPARK). A randomized, double-blind, 
parallel-group study. Lancet Respir Med 2013. 1: 199-
209.
18. Ref 21. Peter Frith et al. THE FLASH STUDY, Congress 
of the Asian Pacific Society of Respirology, Volume 22, 
Issue S3 November 2017
19. Worth H, Buhl R, Criee CP, Kardos P, et al. GOLD 
2017 treatment pathways in ‘real life’: an analysis 
of the DACCORD observational study. Respir Med. 
2017;131:77-84
Tài liệu tham khảo