Hướng tiếp cận in silico trong quá trình khám phá kháng sinh mới

 TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH 
TẠP CHÍ KHOA HỌC 
HO CHI MINH CITY UNIVERSITY OF EDUCATION
JOURNAL OF SCIENCE
ISSN: 
1859-3100 
KHOA HỌC TỰ NHIÊN VÀ CÔNG NGHỆ 
Tập 16, Số 6 (2019): 160-177 
NATURAL SCIENCES AND TECHNOLOGY
Vol. 16, No. 6 (2019): 160-177
 Email: tapchikhoahoc@hcmue.edu.vn; Website:  
160 
HƯỚNG TIẾP CẬN IN SILICO 
TRONG QUÁ TRÌNH KHÁM PHÁ KHÁNG SINH MỚI 
Lê Anh Vũ1*, Phan Thị Cẩm Quyên2, Nguyễn Thúy Hương1 
1 Trường Đại học Bách khoa – ĐHQG TPHCM 
2 Trung tâm Giống Kiên Giang 
* Tác giả liên hệ: Lê Anh Vũ – Email: lavu68@gmail.com 
Ngày nhận bài: 21-02-2019; ngày nhận bài sửa: 02-42019; ngày duyệt đăng: 18-5-2019 
TÓM TẮT 
Khám phá kháng sinh mới là một quá trình khó khăn, tốn kém và mất nhiều thời gian. Với số 
lượng kháng sinh được phê duyệt ngày càng giảm kết hợp với sự gia tăng đề kháng ở vi khuẩn, cần 
thiết phải phát triển một cách tiếp cận hợp lí hơn để tạo điều kiện và thúc đẩy quá trình khám phá 
kháng sinh mới. Hiện nay, hướng tiếp cận sử dụng các phương pháp in silico đang đóng vai trò 
ngày càng quan trọng trong quá trình này và đã trở thành một phần không thể thiếu trong phần lớn 
các chương trình khám phá thuốc. Bên cạnh đó, sự phát triển của các phương pháp in silico ngày 
càng được hỗ trợ bởi sự phát triển của các thuật toán và cơ sở công nghệ thông tin. Các công cụ 
in silico có thể được áp dụng ở nhiều giai đoạn khác nhau trong quá trình khám phá thuốc: từ lựa 
chọn mục tiêu cho đến xác định các phân tử khởi nguồn đến tối ưu hóa. Trong tổng quan này, 
chúng tôi đề cập các phương pháp in silico đã được phát triển cho mục đích tìm kiếm các mục tiêu 
thuốc mới. Ngoài ra, chúng tôi cũng trình bày những tiến bộ gần đây trong việc áp dụng các 
phương pháp khám phá thuốc với sự hỗ trợ của máy tính để phát triển các phân tử kháng sinh mới. 
Từ khóa: đề kháng kháng sinh, khám phá kháng sinh mới, khám phá thuốc với sự hỗ trợ của 
máy tính, phương pháp in silico, tìm kiếm mục tiêu thuốc mới. 
1. Mở đầu 
Việc sử dụng các tác nhân hóa trị liệu trong điều trị nhiễm khuẩn vào những năm 
1930 đã đánh dấu một trong những đột phá y học quan trọng nhất của thế kỉ XX. Trong 
những năm tiếp theo, số lượng các loại kháng sinh được phát hiện ngày càng nhiều, đặc 
biệt là giai đoạn từ 1940-1990 (hay còn được gọi là kỉ nguyên vàng của khám phá kháng 
sinh), với sự xuất hiện của hầu hết các loại kháng sinh được sử dụng cho đến ngày nay. 
Việc ứng dụng các tác nhân này trong điều trị đã góp phần giải quyết nhiều vấn đề về y tế 
(Aminov, 2010). Tuy nhiên, đi kèm với các tiện ích trong điều trị là sự đề kháng kháng 
sinh đã xuất hiện ở một tốc độ đáng báo động (Ventola, 2015). Vấn đề này ngày càng trở 
nên quan trọng khi số lượng những nghiên cứu phát triển các nhóm thuốc thay thế mới 
ngày càng giảm (Public Health England, 2015) (Hình 1). Trong một báo cáo bởi 
Kmietowicz (2019), hiện chỉ có tám trong số 51 ứng viên kháng sinh đang được thử 
nghiệm lâm sàng là có khác biệt đáng kể so với các nhóm kháng sinh hiện có. Vì vậy, tình 
trạng kháng kháng sinh đã làm giảm khả năng điều trị nhiều bệnh nhiễm khuẩn và báo hiệu 
sự xuất hiện của kỉ nguyên hậu kháng sinh (William, 2016). 
TẠP CHÍ KHOA HỌC - Trường ĐHSP TPHCM Lê Anh Vũ và tgk 
161 
Hình 1. Các mốc khám phá kháng sinh và thời điểm phát hiện đề kháng tương ứng 
Hầu hết các kháng sinh trong quá khứ được phát hiện thông qua hướng tiếp cận sàng 
lọc và thử nghiệm hệ thống, sau đó thực hiện các biến đổi để tạo các dẫn xuất với nhiều ưu 
điểm hơn so với phân tử gốc (Coates & Hu, 2007). Ví dụ, các kháng sinh tự nhiên như 
penicillin đã được phát hiện bằng quan sát khoa học (Pelaez, 2006). Các hợp chất này đã 
cung cấp các cấu trúc căn bản như acid 6-aminopenicillanic, mà sau đó đã được các nhà 
hóa dược sử dụng để tạo các dẫn xuất như amoxicillin (Rolinson & Geddes, 2007). Quá 
trình này thường tốn nhiều thời gian, chi phí và nhân lực. Để giảm thiểu các hạn chế trên 
trong quá trình khám phá kháng sinh, các nhà nghiên cứu đã sử dụng thành tựu của nhiều 
lĩnh vực khoa học khác, trong đó có khoa học máy tính và tin sinh học, để đem đến những 
hướng tiếp cận khám phá thuốc hiện đại (Knowles, 1997). Ưu điểm lớn nhất của khám phá 
thuốc hiện đại so với các hướng tiếp cận truyền thống là nhà nghiên cứu có thể điều chỉnh 
hợp chất quan tâm với các đặc tính mong muốn mà có thể được tính toán trước khi thực 
hiện thí nghiệm cụ thể. 
Trong số các hướng tiếp cận khám phá thuốc hiện đại, hướng tiếp cận in silico đã 
nhận được nhiều sự quan tâm trong hai thập kỉ qua (Wadood et al., 2013). In silico có thể 
được định nghĩa là “được thực hiện trên máy tính hoặc thông qua mô phỏng máy tính”. 
Ngày nay, các phương pháp in silico đã trở thành một phần quan trọng của quá trình khám 
phá thuốc hiện đại do chúng có thể tác động lên nhiều giai đoạn của quy trình này (Allesh 
Biosciences Labs, 2009) (Hình 2). Ngoài ra, các phương pháp khám phá thuốc in silico có 
vai trò quan trọng trong việc giảm thiểu các thử nghiệm in vivo, để hỗ trợ thiết kế các loại 
thuốc an toàn hơn, để xác định lại tác dụng các loại thuốc đã biết (drug repositioning) và để 
hỗ trợ các nhà hóa dược ở nhiều bước (thiết kế, phát triển và tối ưu hóa) trong quá trình 
khám phá thuốc. 
TẠP CHÍ KHOA HỌC - Trường ĐHSP TPHCM Tập 16, Số 6 (2019): 160-177 
162 
Hình 2. Tiềm năng ứng dụng của các phương pháp in silico 
trong quy trình khám phá thuốc hiện đại 
Trong số các phương pháp in silico được sử dụng trong khám phá thuốc, mô hình 
hóa pharmacophore, mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng sinh học 
(Quantitative Structure–Activity Relationship - QSAR) vẫn là những phương pháp dựa 
trên phối tử được lựa chọn để sàng lọc ảo hoạt tính của một tập hợp các phối tử. Khi thông 
tin về cấu trúc ba chiều (3D) của mục tiêu đã được mô tả, các phương pháp thiết kế thuốc 
dựa trên cấu trúc được chọn. Ngược lại, khi chỉ có trình tự acid amin, kĩ thuật mô hình 
tương đồng có thể được sử dụng để xây dựng cấu trúc 3D của protein. Một trong những ví 
dụ đầu tiên của ứng viên kháng sinh được phát triển theo hướng tiếp cận in silico là mô 
hình cấu trúc hợp chất ECO-0501 có hiệu quả chống lại một số vi khuẩn Gram dương 
(Banskota et al., 2006). Gần đây, nhiều hợp chất khác được phát triển theo hướng in silico 
cũng được đề xuất là các ứng viên kháng sinh đầy hứa hẹn như các chất ức chế quorum 
sensing (Kalia, 2013), các chất ức chế yếu tố độc lực (Baron, 2010) và các chất ngăn cản 
sự bám dính và tạo khuẩn lạc của vi khuẩn (Cusumano & Hultgren, 2009). Điều này cho 
thấy tiềm năng của hướng tiếp cận in silico để phát triển các kháng sinh một cách hiệu quả. 
Trong khi sàng lọc thông lượng cao (High-Throughput Screening - HTS) vẫn là nền tảng 
chính của nghiên cứu dược phẩm, tỉ lệ thành công của nó trong lĩnh vực phát triển thuốc 
kháng khuẩn hiện vẫn chưa đáp ứng được yêu cầu (Overbye & Barrett, 2005). Vì vậy, khi 
những thành tựu công nghệ về tài nguyên phần cứng và phần mềm, thiết kế thuật toán, 
cũng như những tiến bộ sinh học trong việc xác định các đối tượng tác động (hay mục tiêu 
thuốc) mới đã làm cho các phương pháp in silico trở thành những phương pháp có giá trị 
trong giai đoạn đầu của quá trình khám phá thuốc hiện đại. 
Trong tổng quan này, chúng tôi trình bày tiềm năng ứng dụng của hướng tiếp cận 
in silico trong việc khám phá các kháng sinh mới, trong đó nhấn mạnh vào nội dung tìm 
kiếm mục tiêu thuốc (drug target) bằng các công cụ in silico và thiết kế phân tử khởi nguồn 
(lead molecule) với sự hỗ trợ của máy tính. 
2. Xác định mục tiêu thuốc ở vi khuẩn bằng các phương pháp in silico 
Khi cơ sở phân tử của sinh lí bệnh được giải mã, các nghiên cứu khám phá thuốc 
cũng đang ngày càng được tập trung vào hướng tiếp cận dựa trên mục tiêu (Lindsay, 
TẠP CHÍ KHOA HỌC - Trường ĐHSP TPHCM Lê Anh Vũ và tgk 
163 
2003). Cách tiếp cận này phản ánh sự thay đổi mô hình từ phương pháp dựa trên phối tử 
sang phương pháp dựa trên mục tiêu. Xác định mục tiêu hợp lí là bước đầu tiên trong quy 
trình khám phá thuốc. Tuy nhiên, bản thân việc xác định mục tiêu không phải lúc nào cũng 
tận dụng những dữ liệu nghiên cứu một cách hợp lí. Nhiều mục tiêu khi đi vào quy trình 
nghiên cứu được chọn dựa trên dữ liệu về vai trò của chúng trong một bệnh lí nhất định. 
Sau đó, chúng thường được xác nhận thông qua các thử nghiệm in vitro và in vivo tốn 
công, tốn thời gian và có tỉ lệ hao hụt cao. Vì vậy, các phương pháp hiện đại hơn là cần 
thiết để lựa chọn được các mục tiêu có nhiều khả năng thành công hơn. Hướng tới mục 
đích này, các phương pháp in silico có tiềm năng cao trong xác định mục tiêu thuốc đang 
được chú ý (Yang, Adelstein, & Kassis, 2009). 
2.1. Mục tiêu thuốc tiềm năng 
Mục tiêu thuốc có thể định nghĩa là một đại phân tử, thường là một protein, mà thao 
tác trên chúng có thể dẫn đến loại bỏ nguyên nhân hoặc làm giảm các triệu chứng gây ra 
bởi sinh lí bệnh. Các thao tác chủ yếu đạt được bởi các phân tử nhỏ, mặc dù việc sử dụng 
các chất có nguồn gốc sinh học (peptide và kháng thể) đang tăng lên nhanh chóng. Kết quả 
của thao tác có thể dẫn đến sự ức chế hoặc tăng cường chức năng tự nhiên của protein mục 
tiêu. Mặc dù sự liên quan sinh học là một tiêu chí thiết yếu, nhưng để trở thành một mục 
tiêu thuốc tiềm năng, một protein của vi khuẩn thường phải đáp ứng thêm một số tiêu chí: 
a) Nó cần thiết cho sự tồn tại của vi khuẩn (ví dụ như chịu trách nhiệm cho sự phân chia tế 
bào, trao đổi chất); b) Mức độ bảo tồn của mục tiêu giữa các loài phải đủ cao, để nó có 
thể được sử dụng như một mục tiêu trị liệu phổ rộng; c) Mục tiêu không nên có sự tương 
đồng với các protein ở vật chủ với chức năng tương tự để tránh tác động không mong 
muốn; d) Mục tiêu phải có thể “dùng thiết kế thuốc” (druggability), nghĩa là một phân tử 
phối tử có thể tương tác với vị trí hoạt động và có khả năng thay đổi chức năng sinh học 
của nó. Đồng thời, các phân tử phối tử nên có tính chọn lọc cao đối với mục tiêu để giảm 
thiểu những tương tác không cần thiết; d) Phân tử mục tiêu phải ổn định về mặt di truyền 
và e) Mục tiêu phải hòa tan và đủ ổn định để tạo ra các tinh thể chất lượng cao và nhiễu xạ 
tốt, nhằm đáp ứng cho nghiên cứu về tương tác mục tiêu của thuốc. Các yếu tố này là hết 
sức quan trọng khi lựa chọn một mục tiêu thuốc phù hợp (Chandra, 2011). 
2.2. Ứng dụng của các phương pháp in silico trong xác định mục tiêu thuốc tiềm năng 
Hiện nay, thông tin sinh học được lưu trữ trong các tài liệu và cơ sở dữ liệu (CSDL) 
trải rộng trên nhiều mức độ khác nhau của tổ chức sinh học. Vì vậy, thông tin dùng để xác 
định mục tiêu thuốc có thể đến từ nhiều mức độ (Hình 3). Đối với các vi sinh vật gây bệnh, 
so sánh trình tự của chủng gây bệnh với những chủng có trong CSDL trình tự sẽ dễ dàng 
xác định được họ và bộ genome/proteome của chúng. Ngoài ra, việc so sánh với các bộ dữ 
liệu trình tự giữa các chủng gây bệnh và không gây bệnh sẽ dẫn đến việc xác định các 
protein duy nhất có ở chủng gây bệnh (hoặc ít nhất là đủ khác biệt so với các protein có ở 
các chủng không gây bệnh), từ đó cung cấp danh sách sơ bộ về các mục tiêu thuốc tiềm 
TẠP CHÍ KHOA HỌC - Trường ĐHSP TPHCM Tập 16, Số 6 (2019): 160-177 
164 
năng. Do đó, tính đặc hiệu có thể được giải quyết dễ dàng thông qua các phân tích trình tự 
bộ gen/protein. Để thiết kế các chất kháng khuẩn phổ rộng, dữ liệu về tính đặc hiệu của 
nhóm vi khuẩn thông qua phân tích cây phát sinh loài sẽ cực kì hữu ích để xác định các 
mục tiêu thích hợp. Khi có cấu trúc ba chiều hoặc mô hình cấu trúc với độ chính cao, tính 
đặc hiệu có thể được giải quyết ở mức độ sâu hơn bằng cách so sánh cấu trúc ba chiều của 
protein mục tiêu với các protein khác trong tế bào của chính nó (Blundell et al., 2006). 
Hình 3. Các mức độ thông tin sinh học có thể được sử dụng để xác định mục tiêu thuốc 
Bên cạnh tính đặc hiệu, các mô hình cấu trúc có thể được sử dụng để phân tích một 
tham số quan trọng khác, đó là tính “dùng thiết kế thuốc” (Al‐Lazikani et al., 2008). Dữ 
liệu về cấu trúc của protein đích giúp chúng ta ước tính liệu nó có thể liên kết đặc hiệu và 
liệu chức năng của nó có thể được thao tác với các phối tử phù hợp hay không. Để thực 
hiện điều này, (các) vị trí ràng buộc được xác định và bản chất của vị trí được mô tả. 
Những cấu trúc khoang đủ lớn (có khả năng tương tác) và có vị trí ràng buộc ảnh hưởng 
đến chức năng của protein sẽ là các mục tiêu tác động tiềm năng của phối tử (Perot, 
Sperandio, Miteva, Camproux, & Villoutreix, 2010). Các phương pháp in silico bao gồm 
docking phân tử khi đó sẽ có giá trị trong việc ước tính khả năng năng liên kết protein – 
phối tử (Chandra, 2011). Một nghiên cứu về proteome vi khuẩn Vancomycin-resistant 
Staphylococcus aureus (VRSA) chỉ ra sự hữu ích của các phương pháp in silico cho mục 
đích này (Hasan, Alauddin, Al-Amin, Nur, & Mannan, 2016). Bằng cách sử dụng các mô 
hình cấu trúc protein của cả tế bào chủ và mầm bệnh, các vị trí tác động có thể được phát 
hiện bằng thuật toán dự đoán vị trí ràng buộc và sau đó được so sánh với nhau, từ đó xác 
định các protein duy nhất ở VRSA. Cuối cùng, việc kiểm tra tính “dùng thiết kế thuốc” 
TẠP CHÍ KHOA HỌC - Trường ĐHSP TPHCM Lê Anh Vũ và tgk 
165 
được thực hiện tự động bằng các phân tích trình tự. Một phương pháp tương tự cũng đã 
được báo cáo, được gọi là phương pháp hóa tin học hệ thống, giúp xác định các mục tiêu 
“off-targets” thông qua các vị trí liên kết phối tử (Xie, Xie, & Bourne, 2011). 
Sự xuất hiện kháng thuốc là một vấn đề lớn trong điều trị nhiều bệnh, đặc biệt là với 
các tác nhân kháng khuẩn. Các chiến lược được đề xuất để chống lại điều này bao gồm 
việc sử dụng các protein mục tiêu ít khả năng đột biến và do đó ít bị kháng thuốc hơn (Tan, 
Tillett, & McKay, 2000). Các yếu tố độc lực ở vi khuẩn thuộc nhóm này và có thể sử dụng 
như các mục tiêu tiềm năng. Ví dụ, bằng cách sử dụng thuật toán để phân tích mạng lưới 
chuyển hóa ở vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis, các nhà nghiên cứu đã đưa ra giả 
thuyết rằng một số protein nhất định có thể đóng vai trò là điểm trung tâm trong việc kích 
hoạt sự xuất hiện của kháng thuốc và do đó có thể được nhắm mục tiêu cùng với mục tiêu 
chính để ngăn chặn cơ chế kháng thuốc (Raman & Chandra, 2008). 
Theo hướng tiếp cận truyền thống, vấn đề an toàn dược phẩm được giải quyết từ đầu 
bằng cách biến đổi chính phân tử thuốc đã được phê duyệt. Tuy nhiên, việc lựa chọn cẩn 
thận mục tiêu có thể hữu ích trong việc giải quyết vấn đề trên ngay khi bắt đầu quá trình 
khám phá thuốc. Ví dụ, để giải quyết vấn đề độc tính, các nhà nghiên cứu có thể so sánh sự 
tương đồng của protein mục tiêu ở mầm bệnh với các protein có ở hệ vi sinh vật đường 
ruột. Cụ thể, nhóm các mục tiêu tiềm năng có thể được so sánh bằng phương pháp so sánh 
trình tự với các protein có CSDL bộ protein của hơn 100 vi sinh vật đường ruột (Raman, 
Yeturu, & Chandra, 2008). Những protein có trình tự tương đồng với protein của vi sinh 
vật đường ruột sau đó có thể được loại bỏ khỏi quy trình khám phá thuốc. Điều này giúp 
cho nhà ... ề con đường chuyển hóa, 
mô hình gây bệnh và cơ chế kháng thuốc để có thể lựa chọn được một mục tiêu phù hợp từ 
những bước đầu tiên. Bên cạnh đó, việc đánh giá hiệu quả của các hợp chất mới này đôi 
khi cần phải có các điều kiện gần giống với điều kiện sinh lí của mầm bệnh, trái ngược với 
TẠP CHÍ KHOA HỌC - Trường ĐHSP TPHCM Lê Anh Vũ và tgk 
173 
các thử nghiệm ức chế tăng trưởng đơn giản vốn sử dụng cho khám phá kháng sinh truyền 
thống, và vì vậy sẽ làm gia tăng chi phí và thời gian đánh giá. Tuy nhiên, lĩnh vực nghiên 
cứu thuốc kháng khuẩn sử dụng các phương pháp in silico vẫn sẽ là công cụ không thể 
thiếu trong khám phá kháng sinh hiện đại và chắc chắn sẽ có những đột phá trong thời gian 
tới cùng với sự phát triển không ngừng của công nghệ thông tin hiện đại. 
 Tuyên bố về quyền lợi: Các tác giả xác nhận hoàn toàn không có xung đột về quyền lợi. 
 Lời cảm ơn: Bài viết này được tài trợ bởi Trường Đại học Bách khoa – Đại học Quốc gia 
Thành phố Hồ Chí Minh trong khuôn khổ đề tài mã số TNCS-KTHH-2017-12. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
Agüero, F., Al-Lazikani, B., Aslett, M., Berriman, M., Buckner, F. S., Campbell, R. K., 
Verlinde, C. L. (2008). Genomic-scale prioritization of drug targets: the TDR Targets 
database. Nature Reviews. Drug Discovery, 7(11), 900-907. doi:10.1038/nrd2684 
Al‐Lazikani, B. , Gaulton, A. , Paolini, G. , Lanfear, J. , Overington, J. & Hopkins, A. (2008). The 
Molecular Basis of Predicting Druggability. In Bioinformatics‐From Genomes to Therapies, 
T. Lengauer (Ed.). doi:10.1002/9783527619368.ch36 
Allesh Biosciences Labs. (2009). Discovery solutions. Retrieved May 15, 2019, from 
AlMatar, M., AlMandeal, H., Var, I., Kayar, B., & Köksal, F. (2017). New drugs for the treatment 
of Mycobacterium tuberculosis infection. Biomedicine & Pharmacotherapy, 91, 546-558. 
doi:10.1016/j.biopha.2017.04.105 
Aminov, R. I. (2010). A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the 
future. Frontiers in Microbiology, 1, 134. doi:10.3389/fmicb.2010.00134 
Banskota, A. H., McAlpine, J. B., Sørensen, D., Ibrahim, A., Aouidate, M., Piraee, M.,  
Zazopoulos, E. (2006). Genomic analyses lead to novel secondary metabolites. The Journal 
of Antibiotics, 59, 533-542. doi:10.1038/ja.2006.74 
Baron, C. (2010). Antivirulence drugs to target bacterial secretion systems. Current Opinion in 
Microbiology, 13, 100-105. doi:10.1016/j.mib.2009.12.003 
Basarab, G. S., Manchester, J. I., Bist, S., Boriack-Sjodin, P. A., Dangel, B., Illingworth, R.,  
Eakin, A. E. (2013). Fragment-to-hit-to-lead discovery of a novel pyridylurea scaffold of 
ATP competitive dual targeting type II topoisomerase inhibiting antibacterial agents. Journal 
of Medicinal Chemistry, 56(21), 8712-8735. doi:10.1021/jm401208b 
Baugh, L., Phan, I., Begley, D. W., Clifton, M. C., Armour, B., Dranow, D. M.,  Myler, P. J. 
(2014). Increasing the structural coverage of tuberculosis drug targets. Tuberculosis 
(Edinburgh, Scotland), 95(2), 142-148. doi:10.1016/j.tube.2014.12.003 
Blundell, T. L., Sibanda, B. L., Montalvão, R. W., Brewerton, S., Chelliah, V., Worth, C. L.,  
Burke, D. (2006). Structural biology and bioinformatics in drug design: opportunities and 
challenges for target identification and lead discovery. Philosophical transactions of the 
Royal Society of London. Series B, Biological sciences, 361(1467), 413-423. 
doi:10.1098/rstb.2005.1800 
TẠP CHÍ KHOA HỌC - Trường ĐHSP TPHCM Tập 16, Số 6 (2019): 160-177 
174 
Brvar, M., Perdih, A., Renko, M., Anderluh, G., Turk, D., & Solmajer, T. (2012). Structure-based 
discovery of substituted 4,5'-bithiazoles as novel DNA gyrase inhibitors. Journal of 
Medicinal Chemistry, 55(14), 6413-6426. doi:10.1021/jm300395d 
Chandra, N. (2011). Computational approaches for drug target identification in pathogenic 
diseases. Expert Opinion on Drug Discovery, 6(10), 975-979. 
doi:10.1517/17460441.2011.611128 
Chandra, N., Anand, P., & Yeturu, K. (2010). Structural bioinformatics: deriving biological 
insights from protein structures. Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences, 2, 
347-366. doi:10.1007/s12539-010-0045-6 
Cherkasov, A., Muratov, E. N., Fourches, D., Varnek, A., Baskin, I. I., Cronin, M., Tropsha, A. 
(2014). QSAR modeling: where have you been? Where are you going to?. Journal of 
medicinal chemistry, 57(12), 4977-5010. doi:10.1021/jm4004285 
Coates, A. R., & Hu, Y. (2007). Novel approaches to developing new antibiotics for bacterial 
infections. British Journal of Pharmacology, 152(8), 1147-1154. doi:10.1038/sj.bjp.0707432 
Cusumano, C. K., & Hultgren, S. J. (2009). Bacterial adhesion—A source of alternate antibiotic 
targets. IDrugs - The Investigational Drugs Journal, 12, 699-705. 
Eakin, A. E., Green, O., Hales, N., Walkup, G. K., Bist, S., Singh, A., Sherer, B. (2012). 
Pyrrolamide DNA gyrase inhibitors: fragment-based nuclear magnetic resonance screening 
to identify antibacterial agents. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 56(3), 1240-1246. 
doi:10.1128/AAC.05485-11 
Ferreira, L. G., Dos Santos, R. N., Oliva, G., & Andricopulo, A. D. (2015). Molecular docking and 
structure-based drug design strategies. Molecules (Basel, Switzerland), 20(7), 13384-13421. 
doi:10.3390/molecules200713384 
Goh, G. B., Hodas, N. O., & Vishnu, A. (2017). Deep learning for computational chemistry. 
Journal of Computational Chemistry, 38, 1291-1307. doi:10.1002/jcc.24764 
Gomes, M. N., Braga, R. C., Grzelak, E. M., Neves, B. J., Muratov, E., Ma, R., Andrade, C. H. 
(2017). QSAR-driven design, synthesis and discovery of potent chalcone derivatives with 
antitubercular activity. European Journal of Medicinal Chemistry, 137, 126-138. 
doi:10.1016/j.ejmech.2017.05.026 
Grinter, S. Z., & Zou, X. (2014). Challenges, applications, and recent advances of protein-ligand 
docking in structure-based drug design. Molecules (Basel, Switzerland), 19(7), 10150-10176. 
doi:10.3390/molecules190710150 
Harris, P. N, Tambyah, P. A., & Paterson, D. L. (2015). β-lactam and β-lactamase inhibitor 
combinations in the treatment of extended-spectrum beta-lactamase producing 
Enterobacteriaceae: time for a reappraisal in the era of few antibiotic options? The Lancet 
Infectious Diseases, 15(4), 475-485. doi:10.1016/S1473-3099(14)70950-8 
Hasan, M. A., Alauddin, S. M., Al-Amin, M., Nur, S. M., & Mannan, A. (2016). Identification of 
putative drug targets in Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA) using 
computer aided protein data analysis. Gene, 575(1), 132-143. 
doi:10.1016/j.gene.2015.08.044 
Hopkins, A. L. (2008). Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery. Nature 
Chemical Biology, 4, 682-690. doi:10.1038/nchembio.118 
TẠP CHÍ KHOA HỌC - Trường ĐHSP TPHCM Lê Anh Vũ và tgk 
175 
Kalia, V. C. (2013). Quorum sensing inhibitors: An overview. Biotechnology Advances, 31, 224-
245. doi:10.1016/j.biotechadv.2012.10.004. 
Karpiuk, I., & Tyski, S. (2013). Looking for the new preparations for antibacterial therapy. II. 
Clinical trials; new beta-lactam antibiotics and beta-lactamase inhibitors. Przeglad 
Epidemiologiczny, 67(1), 51-56. 
Kling, A., Lukat, P., Almeida D. V., Bauer, A., Fontaine, E., Sordello, S., Müller, R. (2015). 
Antibiotics. Targeting DnaN for tuberculosis therapy using novel griselimycins. Science, 
348(6239), 1106-1112. doi:10.1126/science.aaa4690 
Kmietowicz, Z. (2017). Few novel antibiotics in the pipeline, WHO warns. BMJ, 358, j4339. 
doi:10.1136/bmj.j4339 
Knowles, D. J. C. (1997). New strategies for antibacterial drug design. Trends in Microbiology, 5, 
379-383. doi:10.1016/S0966-842X(97)01128-1 
Lahiri, S. D., Mangani, S., Jahić, H., Benvenuti, M., Durand-Reville, T. F., De Luca, F., 
Docquier, J. D. (2015). Molecular basis of selective inhibition and slow reversibility of 
avibactam against class D carbapenemases: a structure-guided study of OXA-24 and OXA-
48. ACS Chemical Biology, 10(2), 591–600. doi:10.1021/cb500703p 
Lindsay, M. A. (2003). Target discovery. Nature Reviews Drug Discovery, 6, 831-838. doi: 
10.1038/nrd1202 
Lionta, E., Spyrou, G., Vassilatis, D. K., & Cournia, Z. (2014). Structure-based virtual screening 
for drug discovery: principles, applications and recent advances. Current Topics in 
Medicinal Chemistry, 14, 1923. doi:10.2174/1568026614666140929124445 
Nantasenamat, C., Isarankura-Na-Ayudhya, C., Naenna, T., & Prachayasittikul, V. (2009). A 
practical overview of quantitative structure-activity relationship. World Journal of Pharmacy 
and Pharmaceutical Sciences, 5(2), 427-437. doi:10.17877/DE290R-690 
Neves, B. J., Braga, R. C., Melo-Filho, C. C., Moreira-Filho, J. T., Muratov, E. N., & Andrade, C. 
H. (2018). QSAR-Based Virtual Screening: Advances and Applications in Drug 
Discovery. Frontiers in Pharmacology, 9, 1275. doi:10.3389/fphar.2018.01275 
Overbye, K. M., & Barrett, J. F. (2005). Antibiotics: Where did we go wrong? Drug Discovery 
Today, 10, 45–52. doi:10.1016/S1359-6446(04)03285-4 
Pelaez, F. (2006). The historical delivery of antibiotics from microbial natural products—can 
history repeat. Biochemical Pharmacology, 71, 981–990. doi:10.1016/j.bcp.2005.10.010 
Perot, S., Sperandio, O., Miteva, M. A., Camproux, A. C., & Villoutreix, B. O. (2010). Druggable 
pockets and binding site centric chemical space: a paradigm shift in drug discovery. Drug 
Discovery Today, 15, 656-667. doi:10.1016/j.drudis.2010.05.015 
Podunavac-Kuzmanović Sanja, O., & Cvetković Dragoljub, D. (2011). QSAR modeling of 
antibacterial activity of some benzimidazole derivatives. Chemical Industry & Chemical 
Engineering Quarterly, 17(1), 33-38. 
Prajapat, P., Kumawat, M., Talesara, G. L., Kalal, P., Agarwalb, S., & Kapoor, C. S. (2018). 
Benzimidazole scaffold as a versatile biophore in drug discovery: A review. Chemistry & 
Biology Inteface, 8(1), 1-10. 
Public Health England. (2015). Health matters: antimicrobial resistance. Retrieved May 15, 2019, 
from https://www.gov.uk/government/publications/health-matters-antimicrobial-resistance 
TẠP CHÍ KHOA HỌC - Trường ĐHSP TPHCM Tập 16, Số 6 (2019): 160-177 
176 
Raman, K., & Chandra, N. (2008). Mycobacterium tuberculosis interactome analysis unravels potential 
pathways to drug resistance. BMC Microbiology, 8, 234. doi:10.1186/1471-2180-8-234 
Raman, K., Vashisht, R., & Chandra, N. (2009). Strategies for efficient disruption of metabolism in 
Mycobacterium tuberculosis from network analysis. Molecular Omics, 5, 1740-1751. 
doi:10.1039/B905817F 
Raman, K., Yeturu, K., & Chandra, N. (2008). targetTB: a target identification pipeline for 
Mycobacterium tuberculosis through an interactome, reactome and genome-scale structural 
analysis. BMC Systems Biology, 2, 109. doi:10.1186/1752-0509-2-109. 
Rolinson, G. N., & Geddes, A. M. (2007). The 50th anniversary of the discovery of 6-
aminopenicillanic acid (6-APA). International Journal of Antimicrobial Agents, 29, 3–8. 
doi:10.1016/j.ijantimicag.2006.09.003 
Sammut C., & Webb, G. I. (2011). Leave-One-Out Cross-Validation. Encyclopedia of Machine 
Learning. Springer, Boston, MA. doi:10.1007/978-0-387-30164-8_469 
Shirude, P. S., Madhavapeddi, P., Tucker, J. A., Murugan, K., Patil, V., Basavarajappa, H., 
Sambandamurthy, V. K. (2013). Aminopyrazinamides: novel and specific GyrB inhibitors 
that kill replicating and non-replicating Mycobacterium tuberculosis. ACS Chemical Biology, 
8(3), 519-523. doi:10.1021/cb300510w 
Staker, B. L., Buchko, G. W., & Myler, P. J. (2015). Recent contributions of structure-based drug 
design to the development of antibacterial compounds. Current Opinion in Microbiology, 27, 
133-138. doi:10.1016/j.mib.2015.09.003 
Sukhbir, K., & Deepika, C. (2011). Benzimidazole an important scaffold in drug discovery. Asian 
Journal of Biochemical and Pharmaceutical Research, 3(1), 476-486. 
Tan, Y. T., Tillett, D. J., & McKay, I. A. (2000). Molecular strategies for overcoming antibiotic 
resistance in bacteria. Molecular Medicine Today, 6, 309-314. 
Vaz, R. J., & Klabunde, T. (2008). Antitargets: prediction and prevention of drug side effects. 
Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, Weinheim, Germany. 
Ventola, C. L. (2015). The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats. P & T : a Peer-
Reviewed Journal for Formulary Management, 40(4), 277-283. 
Wadood, A., Ahmed, N., Shah, L., Ahmad, A., Hassan, H., & Shams, S. (2013). In silico drug 
design: An approach which revolutionarised the drug discovery process. OA Drug Design 
and Delivery, 1(1), 3. doi:10.13172/2054-4057-1-1-1119 
Wang, X., Song, K., Li, L., & Chen, L. (2018). Structure-based drug design strategies and 
challenges. Current Topics in Medicinal Chemistry, 18, 998. 
doi:10.2174/1568026618666180813152921 
WHO. (2018). Tuberculosis. Retrieved May 15, 2019, from 
sheets/detail/tuberculosis 
Williams, D. N. (2016). Antimicrobial resistance: are we at the dawn of the post-antibiotic era? The 
Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh, 46(3), 150-156. 
doi:10.4997/JRCPE.2016.302 
Xie, L., Xie, L., & Bourne, P. E. (2011). Structure-based systems biology for analyzing off-target 
binding. Current Opinion in Structural Biology, 21, 189-199. doi:10.1016/j.sbi.2011.01.004 
Yang, Y., Adelstein, S. J., & Kassis, A. I. (2009). Target discovery from data mining approaches. 
Drug Discovery Today, 14, 147-154. doi:10.1016/j.drudis.2008.12.005 
TẠP CHÍ KHOA HỌC - Trường ĐHSP TPHCM Lê Anh Vũ và tgk 
177 
IN SILICO APPROACH IN NOVEL ANTIBIOTIC DISCOVERY PROCESS 
Le Anh Vu1*, Phan Thi Cam Quyen2, Nguyen Thuy Huong1 
1 Hochiminh City University of Technology – VNUHCM 
2 KienGiang Seed Research Center 
* Corresponding author: Le Anh Vu – Email: lavu68@gmail.com 
Ngày nhận bài: 21-02-2019; ngày nhận bài sửa: 02-4-2019; ngày duyệt đăng: 18-5-2019 
ABSTRACT 
Discovering new antibiotic candidates is a very challenging, expensive, and time consuming 
process. Due to the steady decline in the number of approved antibiotics and the increase antibiotic 
resistance, a rational approach is needed to facilitate and expedite the antibiotic discovery 
process. Nowadays, in silico approach plays an increasingly important role in this process and has 
become an integral part of most drug discovery programs. In addition, the development of in silico 
methods is increasingly supported by the development of algorithms and information technology 
infrastructures. In silico tools can be applied at different stages: from target selection to hit 
identification and optimization. In this review the authors aim to provide an overview of major in 
silico methods that have been developed for the search of novel drug. In addition, the authors also 
present recent advance in the application of computer aided drug discovery methods in the 
development of antibiotic lead molecules. 
Keywords: antibiotics resistance, computer-aided drug discovery, drug targets identification, 
in silico methods, new antibiotics development.