Hướng dẫn thực hành: Theophylline và khuyến cáo sử dụng

Hướng dẫn tHực HànH
71
Hô hấp số 17/2018
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Bên cạnh Caffeine và Theobromine trong 
cùng nhóm Methylxanthine, Theophylline 
(dimethylxanthine) là thuốc dãn phế quản được 
sử dụng rộng rãi hơn 80 năm nay, lần đầu tiên 
được giới thiệu trong điều trị hen phế quản từ 
năm 1922. Ngoài tác dụng dãn phế quản, thuốc 
còn được dùng như một chất kích thích hô 
hấp trong hội chứng ngưng thở ở trẻ sơ sinh. 
Theophylline thường được sử dụng đường uống 
(dạng viên phóng thích nhanh hoặc chậm) hoặc 
dưới dạng hoà tan, aminophylline (dạng muối của 
ethylenediamine) sử dụng đường uống hoặc tiêm 
truyền tĩnh mạch.
2. CƠ CHẾ TÁC DỤNG 
Nhiều cơ chế tác dụng của Theophylline đã được ghi 
nhận khi sử dụng liều cao, có thể tóm tắt như sau:
- Theophylline ức chế không chọn lọc 
Phosphodiesterase (PDE), làm tăng nồng độ 
cAMP và 3’,5’ guanosine monophosphate nội 
bào. Ngoài tác động chủ yếu và trực tiếp PDE, 
thuốc còn hạn chế sự phóng thích các hoá chất 
trung gian từ đại thực bào phế nang và tác dụng 
hiệp đồng với b-agonist gây dãn cơ trơn đường 
thở (hình 1). 
- Theophylline kích thích thụ thể Adenosine 
(A1 và A2) gây dãn cơ trơn ở liều điều trị. 
Adenosine gây co thắt đường thở ở bệnh nhân 
hen phế quản do tăng phóng thích histamin và 
leukotrienes từ các tế bào viêm. 
- Theophylline làm gia tăng Histone 
deacetylase 2 (HDAC2) thông qua sự ức chế 
phosphoinositide 3-kinase-d. Tác dụng này được 
ghi nhận ngay cả ở liều thấp (khoảng 5 mg/L), 
làm phục hồi hoạt động HDAC và giảm sự đề 
kháng corticosteroid trong tế bào ở bệnh nhân 
bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. 
3. DƯỢC ĐỘNG HỌC
Theophylline được hấp thu nhanh và hoàn toàn, 
được chuyển hoá qua gan bởi hệ thống enzyme 
THEOPHyLLINE VÀ KHuyẾN CÁO SỬ DỤNG
TS. BS. Võ PHẠM MINH THƯ
Bộ môn Nội, Đại học Y Dược Cần Thơ
Tóm tắt
Theophylline là thuốc dãn phế quản được sử trong nhóm bệnh lý tắc nghẽn đường dẫn khí. Ngoài tác động 
dãn phế quản, Theophylline còn được nghiên cứu ở vai trò kháng viêm khác biệt với corticoisteroids. 
Thông qua cơ chế hồi phục hoạt động của Histone deacetylase – 2, Theophylline làm đảo ngược tình trạng 
kháng corticosteroids, đặc biệt là ở bệnh nhân hen phế quản và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính giai đoạn 
nặng. Cho đến nay, việc sử dụng Theophylline như một điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân hen chưa kiểm soát 
bằng corticosteroid dạng hít có hay không kết hợp LABA hay bệnh nhân BPTNMT (COPD) giai đoạn nặng 
chưa ổn định khi điều trị thuốc dãn phế quản. Hiệu quả điều trị của Theophylline phụ thuộc vào nồng độ 
thuốc, được quyết định chủ yếu bởi sự chuyển hoá qua gan. Tác dụng phụ của thuốc cũng liên quan đến 
nồng độ thuốc, như nôn ói, đau đầu do ức chế PDE, rối loạn nhịp tim, co giật do thuốc đối kháng thụ thể 
Adenosine A1. Do đó, sử dụng liều thấp Theophylline kéo dài có thể hữu dụng nhằm giảm tình trạng đề 
kháng corticosteroid và giảm nguy cơ độc tính của thuốc.
Từ viết tắt: BPTNMT: Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính; ICS: Inhaled corticosteroid (corticosteroid hít); HDAC: histone 
deacetylase; PDE: phosphodiesterase; SABA: short-acting b2-agonist; LABA: long-actingb2-agonist; FVC: forced 
volume capacity; FEV1: forced expiratory volume in 1 second;
 Hướng dẫn tHực HànH
72
Hô hấp số 17/2018
cytochrom P450 trong tiêu thể, mà khởi đầu là 
CYP1A2. 
Một số bệnh đồng mắc có thể làm ảnh 
hưởng đến sự đào thải của Theophylline. Khi 
sử dụng Theophylline ở bệnh nhân có suy chức 
năng gan, viêm phổi, suy tim sẽ làm giảm khả 
năng thanh thải thuốc nên cần tăng liều điều trị. 
Nhiễm siêu vi và chủng ngừa cúm cũng làm ảnh 
hưởng đến thải trừ thuốc nên cần chú ý nhất là 
đối với trẻ em. Bên cạnh đó, sự tác động của một 
số thuốc dùng chung đến khả năng thải trừ của 
Theophylline cần được lưu ý để điều chỉnh liều. 
Đối với các thuốc Phenytoin, Phenobarbitone 
hoặc Rifampicin làm tăng hoạt động của P450 
nên khuyến cáo tăng liều Theophylline. Ngược 
lại, một số thuốc kháng sinh (Erythromycin, 
Ciprofloxacin, Clarithromycin) và các thuốc khác 
như Allopurinol, Cimetidine, Zileuton làm ảnh 
hưởng đến chức năng của CYP1A2, cần giảm nửa 
liều điều trị của Theophylline. 
Hình 1. Cơ chế tác dụng của Theophylline
4. DƯỢC LỰC HỌC
Theophylline có tác động ở mức độ tế bào có thể 
giúp điều trị hen phế quản và bệnh phổi tắc nghẽn 
mạn tính (BPTNMT) dựa vào các hiệu quả sau:
- Tác động dãn phế quản: Khi đánh giá hiệu 
quả dãn phế quản, nhiều nghiên cứu đã ghi nhận 
mối liên quan giữa nồng độ Theophylline trong 
máu và sự cải thiện chức năng của đường thở. 
Hiệu quả này thấp khi nồng độ thuốc < 10mg/L 
và có hiệu quả dãn phế quản rõ ràng song hành 
với sự xuất hiện của tác dụng phụ ở nhiều mức 
độ với liều > 25mg/L. Trong thực nghiệm, tiêm 
Aminophylline gây dãn phế quản cấp ở bệnh 
nhân hen nhờ hiệu quả dãn cơ trơn và một phần 
tác động lên sự co thắt phế quản được kích phát 
từ Histamin, Methacholine và sự gắng sức. 
Theophylline dùng đường uống sẽ giảm hiện 
tượng bẫy khí ở bệnh nhân BPTNMT do tác động 
ở đường thở ngoại vi.
- Tác động kháng viêm: Theophylline có hiệu 
quả kháng viêm ở bệnh nhân hen và BPTNMT với 
liều thấp so với liều dãn phế quản, trong khoảng 
Hướng dẫn tHực HànH
73
Hô hấp số 17/2018
5 - 10 mg/L (1). Tác động này là do Theophylline 
ức chế sự giải phóng các hoá chất trung gian từ 
tế bào mast và các gốc oxy hoá tự do từ bạch 
cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT). Liều thấp 
Theophylline làm giảm đáp ứng pha muộn và 
dòng thác bạch cầu ái toan sau khi hít dị nguyên 
và giảm số lượng bạch cầu ái toan (BCAT) trong 
mẫu sinh thiết phế quản, dịch rửa phế quản phế 
nang và mẫu đàm khạc ở bệnh nhân hen nhẹ (2). 
Ở bệnh nhân BPTNMT, Theophylline làm 
giảm tỷ lệ thành phần BCĐNTT và nồng độ 
CXCL8 trong đàm khạc, cho thấy cơ chế kháng 
viêm khác với corticosteroids. Ở nồng độ cao, 
Theophylline ức chế sự tích lũy lymphocyte 
CD4+ và CD8+ và các hoá chất tiền viêm từ 
lymphocyte T. Hơn nữa, liều thấp Theophylline 
có hiệu quả đáng kể trên hoạt động của HDAC 
trong đại thực bào dịch rửa phế quản phế nang và 
ở tế bào biểu mô (3).
Hình 2. Hiệu quả ở tế bào của Theophylline 
(Nguồn: P.J. Barnes. Am J Respir Care Med, 2013)
- Các tác động khác: Theophylline tác động 
đến sự gia tăng IL-10, thúc đẩy sự chết tế bào theo 
chương trình của các tế bào viêm (như BCĐNTT, 
tế bào T). Một số tác động trực tiếp ở thành phần 
cấu trúc đường thở như giảm xuất tiết, tăng hoạt 
động của tế bào lông chuyển, tăng hoạt động của 
cơ hô hấp (đặc biệt là Aminophylline làm tăng sự 
co của cơ hoành)... cũng được ghi nhận.
5. KHuyẾN CÁO SỬ DỤNG TRONG HEN 
VÀ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
Nhìn chung, việc sử dụng Theophylline đường 
uống trong giai đoạn ổn định có tác dụng dãn phế 
quản, góp phần cải thiện triệu chứng lâm sàng và 
chức năng phổi. Tuy nhiên, Theophylline kém 
hiệu quả và khó dung nạp so với dãn phế quản 
tác dụng dài đường hít. Trong đợt cấp, vai trò 
của Theophylline rất kém và không ổn định nên 
không chỉ định thường quy (4).
Trong đợt cấp:
Thuốc được nghiên cứu trong đợt cấp BPTNMT và 
hen phế quản chủ yếu là Aminophylline truyền tĩnh 
mạch. Tuy nhiên, khi phân tích hệ thống cho thấy 
không có bằng chứng sử dụng thêm Aminophylline 
truyền tĩnh mạch là có lợi khi đã khí dung thuốc 
dãn phế quản b2-agonist ở bất kỳ kết cục lâm sàng 
nào (5). Trong trường hợp đã thất bại với điều trị 
bằng thuốc dãn phế quản b2-agonist, có thể xem 
xét truyền tĩnh mạch chậm, theo dõi sát dấu hiệu 
sinh tồn và nồng độ thuốc trong máu. Tương tự, 
Aminophylline không được khuyến cáo thường 
quy trong đợt cấp BPTNMT (6,7).
Trong giai đoạn ổn định:
- Hen phế quản: Ở bệnh nhân hen, 
Theophylline được khuyến cáo là thuốc dãn phế 
quản hỗ trợ nếu bệnh nhân không đạt kiểm soát 
hen dù đã phối hợp ICS liều cao và LABAs (8). 
Trong một nghiên cứu đối chứng với giả dược ở 
bệnh nhân hen nặng được kiểm soát với ICS liều 
cao, có sự tiến triển xấu về triệu chứng lâm sàng 
và chức năng phổi ở nhóm giả dược so với nhóm 
dùng liều thấp Theophylline (9). Một nghiên cứu 
khác cho thấy bổ sung Theophylline liều thấp vào 
liệu trình ICS liều cao ở bệnh nhân hen chưa kiểm 
soát sẽ đạt được sự kiểm soát tốt hơn so với tăng 
gấp đôi liều ICS. Ghi nhận thú vị trong nghiên 
cứu này đó là mức độ cải thiện của FVC hơn hẳn 
FEV1, được lý giải do hiệu quả ở đường dẫn khí 
ngoại vi và hiện tượng bẫy khí. Hơn nữa, sự cải 
thiện tình trạng tắc nghẽn tương đối chậm do tác 
dụng của Theophylline liều thấp có ý nghĩa kháng 
viêm hơn là tác dụng dãn phế quản. 
Sử dụng Theophylline liều thấp có làm tăng 
kiểm soát hen hay không so với b2-agonist ở bệnh 
nhân hen nặng đang dùng ICS liều cao vẫn còn 
chưa có bằng chứng thuyết phục. Bên cạnh ghi 
 Hướng dẫn tHực HànH
74
Hô hấp số 17/2018
nhận về mức độ kiểm soát hen của Theophylline 
có vẻ tốt hơn (10), một nghiên cứu khác cho thấy 
nên kết hợp khi bệnh nhân mất kiểm soát ở liều 
ICS trung bình. Sự kết hợp này ít chi phí hơn so 
với kết hợp LABA mặc dù ít hiệu quả hơn (11). 
Ngoài ra, Theophylline liều thấp cũng hiệu quả 
ở nhóm bệnh nhân hen đang hút thuốc lá, có tình 
trạng đáp ứng kém với ICS do tăng hoạt động 
HDAC2.
Dựa vào hiệu quả về triệu chứng và mức độ 
kiểm soát, Theophylline là một lựa chọn cho bệnh 
nhân hen từ bậc 2 trở lên. Tuy nhiên, đây là một 
lựa chọn không thường quy và sử dụng sau khi 
đã tăng liều ICS và kết hợp với LABA (GINA, 
2017).
- Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: Theophylline 
làm tăng khả năng gắng sức và giảm hiện tượng 
bẫy khí ở bệnh nhân BPTNMT. Từ đó, một số hiệu 
quả của thuốc được ghi nhận như bệnh nhân cải 
thiện triệu chứng lâm sàng, tình trạng gắng sức 
và chất lượng cuộc sống. Sự cải thiện chức năng 
phổi, phân áp oxy và carbon dioxide trong máu 
cũng được kết luận trong một số nghiên cứu (12).
Ở bệnh nhân BPTNMT giai đoạn nặng, sử 
dụng phối hợp Theophylline với LABA mang lại 
hiệu quả hiệp đồng dãn phế quản (13). Nhờ vào 
cơ chế phục hồi hoạt động của HDAC2 trong đại 
thực bào ở bệnh nhân BPTNMT, Theophylline 
liều thấp ước tính giảm 50% đợt cấp trong năm 
so với dùng một thuốc dãn phế quản. Hơn nữa, 
khả năng phục hồi sau đợt cấp ở những bệnh nhân 
dùng thuốc gia tăng do giảm tình trạng viêm và 
tăng hoạt động HDAC.
Ở bệnh nhân BPTNMT giai đoạn trung bình, 
sử dụng liều thấp Theophylline “thêm vào” điều 
trị ICS sẵn có sẽ tạo hiệu quả kháng viêm và cải 
thiện FEV1 so với đơn trị thuốc ICS có ý nghĩa 
thuyết phục, bên cạnh đó cũng giảm được tần suất 
đợt cấp trên một số lượng khá giới hạn các nghiên 
cứu (14). Điều này cho thấy vai trò đảo ngược tình 
trạng đề kháng ICS của Theophylline ở bệnh 
nhân BPTNMT. Tác động này có thể một phần 
do hiệu quả của dãn phế quản đã được ghi nhận ở 
tuần điều trị đầu tiên, còn sự tác động của thuốc 
lên hoạt động HDAC chỉ quan sát được trong 4 - 6 
tuần sau đó (3) đã làm hạn chế thời điểm đánh giá 
tác dụng của thuốc. 
6. LIỀu LƯỢNG, TƯƠNG TÁC THuỐC VÀ 
TÁC DỤNG PHỤ 
Khi đánh giá các kết cục có liên quan đến điều 
trị bằng Theophylline cho thấy chế độ liều có ý 
nghĩa quan trọng trong cải thiện các chỉ tiêu đánh 
giá cũng như sự xuất hiện của các biến cố.
Liều lượng:
- Liều Aminophylline truyền tĩnh mạch liều 
tải 6 mg/kg trong 20 - 30 phút, duy trì 0.5 mg/kg/
giờ. Nếu bệnh nhân đã dùng Theophylline trước 
đó hoặc có những yếu tố làm giảm thanh thải 
thuốc thì nên dùng ½ liều và theo dõi nồng độ 
thuốc trong huyết thanh thường xuyên. Mỗi liều 
dùng 1 mg/kg Theophyline sẽ làm tăng nồng độ 
trong máu lên 2 mg/L.
- Bệnh nhân cần chuyển sang đường uống 
ngay khi có thể. Theophylline dạng phóng thích 
chậm dùng đường uống sẽ có nồng độ thuốc trong 
máu tăng dần từ 12 đến 24 giờ. Liều điều trị dãn 
phế quản trong khoảng 200 - 400 mg hai lần mỗi 
ngày. Liều điều trị kháng viêm sẽ bằng ½ liều trên. 
- Giới hạn điều trị là nồng độ Theophylline 
trong huyết thanh là 10 - 20 mg/l (55 - 110 mcmol/l). 
Ngưỡng gây ngộ độc nhẹ là 20 - 40 mg/L, trung 
bình là 40 - 70 mg/L và nặng là ³ 70 mg/L.
- Cách tính liều tương đương như sau: 
Theophilline = Aminophilline x 0,8 = 
Oxtriphilline x 0,65.
- Các đường dùng khác như tiêm bắp hay đặt 
hậu môn không được khuyến cáo bởi gây đau và 
hiệu quả không đáng tin cậy. 
Tương tác thuốc:
- Các thuốc làm tăng độc tính của Theophylline:
Cimetidine gây tăng 20 - 40% nồng độ 
Theophylline, sự tương tác này xảy ra từ 24-72 
giờ sau điều trị.
Hướng dẫn tHực HànH
75
Hô hấp số 17/2018
Ciprofloxacin, Erythromycine có thể làm 
tăng nồng độ Theophylline lần lượt trong khoảng 
30 - 50%, 20 - 40% khi bắt đầu sử dụng. Do đó, 
cần định lượng nồng độ Theophylline sau 72 giờ 
điều trị.
- Thuốc làm giảm tác dụng của Theophylline:
. Phenytoine làm giảm nồng độ Theophylline.
. Rifampicine làm tăng chuyển hoá Theophylline, 
bắt đầu từ 48 - 72 giờ sau điều trị.
Tác dụng phụ:
- Các chỉ tiêu theo dõi hiệu quả: 
. Trong đợt cấp chủ yếu bằng triệu chứng lâm 
sàng của tình trạng suy hô hấp cấp, sự thay đổi 
của giá trị lưu lượng đỉnh (PEER), khí máu động 
mạch.
. Trong giai đoạn ổn định đánh giá triệu 
chứng khó thở, tần suất đợt cấp tái diễn, sự cải 
thiện của FEV1, đo nồng độ thuốc mỗi 6 tháng. 
Đánh giá tác dụng phụ:
Bảng 1. Tác dụng phụ theophylline
Cơ quan Cơ chế khi quá liều Biểu hiện
Não
- Đối kháng Adenosin làm tăng giải phóng nor-
epinephrine
- Tăng giải phóng catecholamin nội sinh
Tăng kích thích, bức rứt, khó ngủ, nhức đầu.
Run giật, co giật
Phổi
- Ức chế quá mức PDE
- Tăng kích thích b-adrenergic
Dãn phế quản
Tim
Tăng cung lượng tim, tăng tốc độ dòng máu, giảm 
độ nhớt, giảm thể tích
Rối loạn nhịp, tăng nhịp tim, hạ huyết áp
Gan và đường tiêu 
hoá
- Tăng tiết dịch tiêu hoá
- Dãn cơ trơn
Biểu hiện sớm bằng buồn nôn, nôn, tiêu chảy, 
biếng ăn, trào ngược dạ dày thực quản.
Cơ vân
- Tăng calcium nội bào
- Tăng tiêu thụ oxy
- Tăng chuyển hoá cơ bản
Tăng co thắt
Giảm cân
Thận Tăng bài niệu Tiểu nhiều
Một số rối loạn chuyển hoá khác như hạ kali, 
tăng canxi máu, tăng thân nhiệt, toan chuyển 
hoá... cũng đã được ghi nhận. 
Nguyên tắc xử trí ngộ độc:
- Nhịp tim nhanh: sử dụng b- blockers không 
chọn lọc (như propranolol) có thể làm co thắt phế 
quản, có thể điều trị b1- blockers chọn lọc (như 
esmolol) cho bệnh nhân hen phế quản. Lidocain 
được lựa chọn cho rối loạn nhịp thất.
- Hạ huyết áp: bù dịch đường tĩnh mạch và/
hoặc thuốc vận mạch.
- Co giật: chọn lựa ưu tiên là Diazepam, sau đó 
là phenobarbital. Phenytoin không được chọn lựa.
- Bù kali khi giảm, điều trị sodium bicarbonat 
khi xuất hiện toan hoá máu.
- Nôn ói nhiều: chọn lựa Ranitidine 50mg, 
Metoclopramide 10mg tiêm tĩnh mạch.
- Lọc máu cần xem xét ở nhóm nguy cơ cao 
như nồng độ Theophylline trong huyết thanh ³100 
mg/L; bệnh nhân lớn tuổi, bệnh mạn tính có nồng 
độ Theophylline trong huyết thanh ³ 30 mg/L; 
tình trạng đe doạ tính mạng như co giật kéo dài, 
rối loạn nhịp không kiểm soát được hay tụt huyết 
áp kéo dài.
 Hướng dẫn tHực HànH
76
Hô hấp số 17/2018
KẾT LuẬN
Hiệu quả thật sự của các dẫn xuất xanthine vẫn 
còn nhiều tranh cãi. Bên cạnh tác dụng dãn phế 
quản đã được hiểu biết đầy đủ, Theophylline còn 
được đánh giá ở khía cạnh điều trị theo cơ chế 
kháng viêm khi sử dụng liều thấp. Tuy nhiên, 
ngộ độc thuốc liên quan đến liều thuốc đã làm 
tăng nguy cơ cho người bệnh và hạn chế chọn 
lựa điều trị. Do đó, việc điều trị “thêm vào” của 
Theophylline một cách chọn lọc ở bệnh nhân hen 
phế quản và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính giai 
đoạn nặng, kém đáp ứng với các điều trị cơ bản 
đã được khuyến cáo.
Tài liệu tham khảo 
1. Barnes PJ. Theophylline in COPD: new horizons. Proc 
Am Thorac Soc 2005;2:334-339.
2. Lim S et al. Low-dose theophylline reduces eosinophilic 
inflammation but not exhaled nitric oxide in mild asthma. 
Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:273-276.
3. Kazuhiro Ito et al. A molecular mechanism of action of 
theophylline: induction of histone deacetylase activity to 
decrease inflammatory gene expression. 
4. Claus F. Vogelmeier. Possible harms of Theophylline in 
COPD. Dtsch Arztebl Int 2014;111:291-292.
5. Nair P et al. Addition of intravenous aminophylline to 
inhaled beta(2)-agonists in adults with acute asthma. 
Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD002742.
6. Barr RG et al. Methylxanthines for exacerbations of COPD. 
Meta-analysis of randomised trial. BMJ 2003;327:643.
7. Barnes PJ. Theophylline. Am J Respir Crit Care Med 
2013; 118(8):901-906.
8. Duff N et al. Intravenous aminophylline in patients 
admitted to hospital with non-acidotic exacerbations 
of COPD: a prospective randomised controlled trial. 
Thorax 2005;60:713-717.
9. Kidney JD et al. Immunomodulation by theophylline in 
asthma. Demonstration by withdrawal of therapy. Am J 
Respir Crit Care Med 1995; 151:1907-1914.
10. Rivington RN et al. Efficacy of slow-release theophylline, 
inhaled salbutamol and their combination in asthmatic 
patients on high-dose inhaled steroids. Am J Respir Crit 
Care Med 1995;151:325-332.
11. Wilson AJ et al. Long acting beta-agonists versus 
theophylline for maintenance treatment of asthma. 
Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001281.
12. Ram FSF et al. Oral Theophylline for chronic obstructive 
pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 
2002;4:CD003902.
13. Eliane C Z. Effect of theophylline associated with short-
acting or long-acting inhaled b2-agonists in patients 
with stable COPD: a systematic review. J Bras Pneumol 
2007;33(2):152-160
14. Graham D. Use of low-dose oral theophylline as 
an adjunct to inhaled corticosteroids in preventing 
exacerbations of COPD: study protocol for a randomised 
controlled trial. BioMed Central 2015; DOI 10.1186/
s13063-015-0782-2.