Hướng dẫn thực hành: Nồng độ FeNO trong thực hành lâm sàng hen phế quản

 HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
62
Hô hấp số 14/2018
1. GIỚI THIỆU
Enzyme Nitric oxide synthase (NOS) là men 
xúc tác quá trình chuyển hóa của Arginine 
thành citrulline để tạo thành NO. NO tồn tại 
ở 3 dạng riêng biệt: nội mô (eNOS), cảm ứng 
(iNOS) và nơron (nNOS) (1). Nghiên cứu gần 
đây chỉ ra rằng ở những bệnh nhân có hen cơ 
địa dị ứng, sự tổng hợp quá mức iNOS trong 
biểu mô hệ hô hấp thông qua STAT-6 và chất 
đáp ứng viêm Th2-cytokines interleukin(IL) 
và IL-13 (2) làm tăng nồng độ NO trong khí 
thở ra (FeNO). Nồng độ NO trong khí thở 
ra đó có thể được xem như một dấu ấn sinh 
học trực tiếp của cơ chế đáp ứng viêm qua 
trung gian Th2 trong niêm mạc phế quản, và 
có thể xem như một chỉ định trực tiếp đánh 
giá đáp ứng viêm loại Th2. Nghiên cứu cũng 
chỉ ra rằng đối với những bệnh nhân có viêm 
đường thở liên quan đến Th2, phương pháp 
đo FeNO sẽ cung cấp thông tin về khả năng 
đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid. 
FeNO có thể giúp xác định những bệnh 
nhân viêm đường thở có đáp ứng với các 
liệu pháp chống viêm, đặc biệt corticosteroid 
dạng hít (ICS) (3-5), và để quản lí điều trị và 
theo dõi bệnh nhân có viêm đường thở.
2. NHỮNG YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN 
KẾT QUẢ ĐO FeNO
Nên cân nhắc, xem xét kỹ càng trong quá 
trình phiên giải những thông số FeNO bởi nó 
bị tác động bởi rất nhiều yếu tố. 
NỒNG ĐỘ FeNO TRONG THỰC HÀNH 
LÂM SÀNG HEN PHẾ QUẢN
PGS.TS.BS VŨ VĂN GIÁP 
Tổng thư ký Hội Hô hấp Việt Nam
Phó giám đốc Trung tâm Hô hấp - BV Bạch Mai
Bảng 1. Các yếu tố quan trọng trên lâm sàng ảnh hưởng tới FeNO, 
ảnh hưởng tới nồng độ FeNO và làm thế nào để đo FeNO trong mỗi trường hợp
Yếu tố Ảnh hưởng Cách đo
Hút thuốc lá Giảm từ 30-60%, phụ thuộc 
vào số lượng thuốc hút mỗi 
ngày
Sử dụng những thông tin về sự thay đổi của 
bệnh nhân gần đây như có sử dụng liệu pháp 
chống viêm?
Nhiễm Rhinovirus Tăng từ 50-150% Đo lại sau ít nhất là 14 ngày
Sử dụng thức ăn chứa 
nitrate
Tăng từ 40-60%, tăng lớn nhất 
là từ 1-2 giờ sau ăn
Yêu cầu bệnh nhân nhịn ăn, không sử dụng 
thực phẩm nhiều lá xanh trong ngày đo hoặc 
là nếu đã sử dụng thì nói rõ số lượng
Cần lưu ý rằng giá trị tuyệt đối của FeNO 
là khác nhau tùy vào các thiết bị sử dụng. Một 
nghiên cứu của Boot và cộng sự cho thấy thiết 
bị phát quang hóa học và thiết bị điện hóa từ 
hai nhà sản xuất khác nhau không thể hoán 
đổi cho nhau do thiết bị phát quang hóa học 
tạo ra giá trị thấp hơn một chút (6). Để duy trì 
sự chính xác trong việc giải thích và so sánh 
HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
63
Hô hấp số 14/2018
các giá trị FeNO, điều quan trọng là trong quá 
trình nghiên cứu và thực hành lâm sàng phải 
dùng cùng một thiết bị vì các quy trình phân 
loại giữa các thiết bị có thể khác nhau.
Phương pháp đo NO trong khí thở ra: 
Đây là phương pháp đo được thực hiện rộng 
rãi nhất và giúp cung cấp thông tin trả lời cho 
các vấn đề của các BS lâm sàng. Các hội nghị 
đồng thuận đã mô tả rõ các phương thức đo 
này, và nhấn mạnh chủ yếu vào việc tránh 
nhiễm NO từ vùng mũi xoang, và sự phụ 
thuộc của nồng độ NO trong khí thở ra tuỳ 
theo lưu lượng thở ra. 
Hình 1. Đo FeNO tại TTHH BV Bạch Mai (hình trái) 
và hiển thị kết quả đo (38ppb) trên máy NIOX (USA) 
(hình phải)
3. ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA XÉT 
NGHIỆM FeNO 
Chẩn đoán và đánh giá viêm đường thở: 
Hen là một bệnh viêm đường thở mạn tính 
liên quan tới đáp ứng quá mức của đường hô 
hấp (AHR) (7,8). Mặc dù kiểu hình chủ yếu 
của viêm trong hen có tăng bạch cầu ái toan, 
nhưng không phải tất cả các bệnh nhân đều 
biểu hiện kiểu hình này. Một số nghiên cứu 
khác nhau cho thấy ở bệnh nhân hen, nồng đồ 
FeNO tăng liên quan tới tình trạng tăng bạch 
cầu ái toan trong máu, đờm, dịch rửa phế 
quản và niêm mạc đường hô hấp (9-12). FeNO 
có thể có giá trị trợ giúp trong chẩn đoán hen. 
Một nghiên cứu so sánh giữa FeNO, đếm số 
lượng bạch cầu ái toan trong đờm và đo chức 
năng hô hấp ở cả trẻ em và người lớn cho thấy 
độ nhạy của đo chức năng hô hấp thấp hơn 
(47%) so với cả FeNO (88%) và đếm bạch 
cầu ái toan trong đờm (86%). FeNO và đếm 
bạch cầu ái toan trong đờm thể hiện độ đặc 
hiệu đến 92% so với 73% trong đo chức năng 
hô hấp (13).
FeNO từ lâu được coi là một dấu ấn 
gián tiếp của viêm đường thở có bạch cầu 
ái toan. Tuy nhiên, một số nghiên cứu chỉ ra 
FeNO điển hình hơn với kiểu viêm tại chỗ 
loại Th2, đặc biệt ở niêm mạc phế quản thay 
vì kiểu viêm có bạch cầu ái toan nói chung 
được đo trong máu hoặc đờm. Ví dụ, nồng 
độ FeNO tương quan tốt hơn ở bạch cầu ái 
toan trong phế quản so với bạch cầu ái toan 
trong đờm (2,14,15). Sự mất liên kết giữa FeNO 
và kiểu viêm có bạch cầu ái toan được nhấn 
mạnh qua các nghiên cứu kháng thể đơn dòng 
(mAb) kháng IL-5 and IL-13, cho thấy việc 
điều trị với mepolizumab, anti-IL-5 mAb làm 
giảm đáng kể bạch cầu ái toan trong máu và 
đờm nhưng không ảnh hưởng tới nồng độ 
FeNO (15), trong khi điều trị với lebrikizumab, 
anti-IL-13 mAb lại làm giảm đáng kể nồng 
độ FeNO mà không giảm bạch cầu ái toan 
máu (16).
Một thuộc tính quan trọng của FeNO là 
khả năng có thể dự đoán đáp ứng với ICS 
trong điều trị hen và các bệnh viêm đường 
thở khác (5,17,18). Nghiên cứu cho thấy các đối 
tượng (đặc biệt bệnh nhân hen) có nồng độ 
FeNO ban đầu cao thường có xu hướng đáp 
ứng với ICS (5), và trong hầu hết các trường 
hợp, nồng độ FeNO giảm nhanh khi bắt đầu 
điều trị với ICS (19). Ngược lại, những người 
có nồng độ FeNO cơ sở trong mức bình 
thường thì thường ít đáp ứng với ICS hơn (5). 
Smith và cs đã nghiên cứu tỉ mỉ lợi ích của 
FeNO trong việc dự đoán đáp ứng với ICS ở 
các bệnh nhân có tuổi từ 12 tới 75 với các 
 HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
64
Hô hấp số 14/2018
triệu chứng ở đường hô hấp chưa được chẩn 
đoán trước đây (5). Bất kể chẩn đoán cuối cùng 
là gì, những bệnh nhân có nồng độ FeNO ở 
mức cao nhất (>47ppb) đáp ứng tốt hơn đáng 
kể so với flucasone dạng hít (tăng FEV
1
, tăng 
lưu lượng đỉnh trung bình buổi sáng, cải thiện 
triệu chứng và giảm AHR trong adenosine 
monophophate [AMP] hơn những người có 
nồng độ FeNO ở mức trung bình (15- 47 ppb) 
hoặc thấp (<15ppb). Tuy nhiên, khoảng 1/2 
bệnh nhân có nồng độ FeNO trung bình được 
chẩn đoán hen sau này so với gần 90% những 
người ở mức cao, điều này có thể giải thích 
tình trạng kém đáp ứng với ICS ở các bệnh 
nhân có nồng độ FeNO trung bình (5). Hahn và 
cs đã chứng minh rằng bệnh nhân < 18 tuổi, 
ho mạn tính không kiểm soát, những người 
có nồng độ FeNO cao (>35ppb) có xu hướng 
đáp ứng tích cực với ICS hơn những người có 
nồng độ FeNO thấp (<35ppb) (17). 
Các bằng chứng chưa đồng thuận khác 
cũng được báo cáo. Klaassen và cs đã nêu 
ra các triệu chứng, chứ không phải nồng độ 
FeNO, mới dự đoán khả năng đáp ứng với 
ICS ở trẻ em được chẩn đoán hen muộn với 
các triệu chứng khò khè tái phát (20). Tuy nhiên, 
đáng chú ý là trong nghiên cứu này, FeNO 
được đo bằng phương pháp thở tự nhiên (tidal 
breathing) chứ không phải phương pháp đo 
trực tuyến được khuyến cáo. Prieto và cs đã 
chỉ ra một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân (độ tuổi 
từ 18 đến 70 tuổi) có ho mạn tính đáp ứng tốt 
với ICS, ở nồng độ cơ sở 20ppb FeNO không 
có ích trong việc dự đoán đáp ứng này (21). 
Viêm đường thở và đáp ứng với ICS: 
Corticoid dạng hít được khuyến cáo để kiểm 
soát lâu dài bệnh hen ở cả trẻ em và người lớn 
do khả năng làm giảm nền viêm đường thở 
và làm giảm nguy cơ xuất hiện đợt cấp (7,22,23). 
Mối liên hệ giữa mục tiêu lâm sàng và liều 
ICS có thể khác nhau trong bệnh hen, một số 
bệnh nhân có thể cần ICS liều cao để đạt được 
mức độ kiểm soát bệnh chấp nhận được. Tuy 
nhiên, ICS liều cao làm tăng nguy cơ gặp các 
tác dụng không mong muốn như nấm candida 
ở miệng, rối loạn giọng nói, khàn giọng, đục 
thủy tinh thể và chậm phát triển ở trẻ em (24). 
Tối ưu liều ICS là việc quan trọng để tăng 
cường sự an toàn với bệnh nhân, trong khi 
vẫn duy trì kiểm soát bệnh hen và giảm thiểu 
các đợt cấp.
Theo cách truyền thống, chuẩn liều ICS 
dựa trên đánh giá về bệnh sử, triệu chứng và 
các xét nghiệm chức năng phổi tiêu chuẩn. 
Một số nghiên cứu đã khám phá ra giá trị 
của FeNO trong việc quản lý bệnh nhân hen, 
đặc biệt là dự đoán nguy cơ trầm trọng hơn, 
chuẩn liều và đánh giá việc tuân thủ ICS. Các 
nghiên cứu chuẩn liều không nhất quán, một 
số nghiên cứu báo cáo về lợi ích còn số khác 
thì không. Smith và cs đã chỉ định ngẫu nhiên 
97 bệnh nhân hen cần điều trị với ICS để điều 
chỉnh dựa trên các phép đo FeNO hoặc các 
hướng dẫn thông thường. So với nhóm sử 
dụng triệu chứng (nhóm kiểm chứng), liệu 
pháp FeNO làm giảm đáng kể liều ICS trung 
bình ở nhóm chủ động đo FeNO (nhóm hoạt 
động) (641 vs 370 mg; pZ 0.003), kèm theo 
xu hướng giảm tỉ lệ đợt cấp không đáng kể 
(0.49 vs 0.90) (25). Powell và cs đã đã sử dụng 
thuật toán điều trị dựa trên FeNO để tối ưu 
liều ICS ở những phụ nữ mang thai mắc hen 
không hút thuốc. Những bệnh nhân tham gia 
ngẫu nhiên vào việc điều chỉnh liều ICS này 
sử dụng hoặc triệu chứng lâm sàng (nhóm 
kiểm chứng) hoặc nồng độ FeNO (nhóm hoạt 
động). Các liều ICS tăng lên khi nồng độ 
FeNO > 29 ppb và giảm khi < 16 ppb. Liều 
ICS trung bình duy trì hằng ngày và tỉ lệ đợt 
cấp thấp hơn đáng kể ở nhóm đo FeNO so 
với nhóm nhóm kiểm chứng (liều ICS: p Z 
HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
65
Hô hấp số 14/2018
0.043; tỷ lệ đợt cấp 0.288 vs 0.616, p Z 0.001) 
(26). Gần đây hơn, một nghiên cứu đa trung 
tâm được thực hiện tại các cơ sở chăm sóc 
sức khoẻ ban đầu bởi Syk và cs cho thấy kết 
quả hen được cải thiện mà không tăng việc sử 
dụng ICS (27). Bệnh nhân hen được chọn ngẫu 
nhiên để điều trị với ICS và một thuốc đối 
kháng thụ thể leukotriene dựa vào hoặc giá 
trị FeNO (nhóm hoạt động) hoặc chăm sóc 
theo tiêu chuẩn (nhóm đối chứng) và theo dõi 
trong 1 năm. Trong nhóm hoạt động, điều trị 
được cải thiện ở mức FeNO 25 ppb và bị giảm 
xuống ở mức <20 ppb. Nhóm dựa vào FeNO 
cho thấy sự cải thiện rõ rệt trong kiểm soát 
hen (dựa trên thang điểm ACQ) so với nhóm 
đối chứng, và tỷ lệ đợt cấp giảm gần 50%. 
Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác đã thất 
bại trong việc chỉ ra rằng các chiến lược điều 
trị dựa vào FeNO cung cấp nhiều lợi ích hơn 
trong việc kiểm soát hen khi so sánh với các 
chiến lược điều trị thông thường (28-30). Szefler 
và cs đã tiến hành một thử nghiệm lâm sàng 
ngẫu nhiên, mù đôi, song song ở 546 thanh 
thiếu niên nội thành và người trẻ tuổi (tuổi 
từ 12 đến 20) bị hen kéo dài và chứng minh 
rằng việc bổ sung các phép đo lường FeNO 
vào chăm sóc lâm sàng dựa trên hướng dẫn 
dẫn đến liều ICS cao hơn đáng kể (khác nhau 
118,9 mg/ngày, p Z 0.001) mà không có sự 
cải thiện quan trọng về lâm sàng trong kiểm 
soát hen. Tuy nhiên, chăm sóc dựa trên FeNO 
cho thấy sự giảm đáng kể nguy cơ của nhu 
cầu ít nhất một đợt sử dụng prednisone cho 
đợt cấp hen (29). Hơn nữa, các phân tích sau 
đó nhấn mạnh rằng ở các phân nhóm bệnh 
nhân hen có béo phì, số lượng bạch cầu ái 
toan trong máu cao hơn và dị ứng nhiều hơn 
có thể có lợi từ phép đo FeNO (29). De Jongste 
và cs. đã nghiên cứu tác động của việc theo 
dõi hàng ngày các triệu chứng hen cùng với 
/hoặc không với các số liệu FeNO vào việc 
quản lý 151 trẻ em hen dị ứng (28). Cả hai cách 
tiếp cận đều chỉ ra kiểm soát bệnh hen được 
cải thiện và việc sử dụng liều ICS thấp hơn 
mà không có sự khác biệt thống kê giữa các 
nhóm nghiên cứu. Liều ICS chỉ được điều 
chỉnh mỗi 3 tuần và các tác giả công nhận 
việc điều chỉnh liều thường xuyên hơn dựa 
vào FeNO có thể đã đưa đến những kết quả 
tốt hơn. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, 
mù đơn của Shaw và cs, dựa trên các chỉ dẫn 
của FeNO hoặc hướng dẫn của Hiệp hội Lồng 
ngực Anh (BTS) ở 118 người mắc bệnh hen 
(30), cho thấy sự giảm không đáng kể đợt cấp 
hen cùng với sự giảm đáng kể liều ICS cuối 
cùng trong nhóm dựa vào FeNO so với nhóm 
dựa trên hướng dẫn. Gần đây, một nghiên cứu 
của Calhoun và cs đã không thể chứng tỏ sự 
giảm của tỉ lệ điều trị thất bại, đây là điểm 
kết luận chính, bằng một chiến lược dựa trên 
FeNO so với chiến lược dựa vào bác sĩ hoặc 
dựa trên triệu chứng (31). Trong một phân tích 
nhỏ theo mùa, các tác giả cho thấy tỷ lệ thất 
bại điều trị thấp hơn đáng kể trong mùa thu, 
đây là mùa có nguy cơ cao, theo chiến lược 
dựa vào FeNO so với chiến lược dựa trên bác 
sĩ. Hơn nữa, chiến lược dựa trên FeNO cung 
cấp sự cải thiện đáng kể các triệu chứng hàng 
ngày cũng như phản ứng methacholine so với 
nhóm dựa trên bác sĩ. 
Rõ ràng là các vấn đề phương pháp luận 
và các ngưỡng giá trị được sử dụng trong các 
nghiên cứu can thiệp khác nhau dựa trên FeNO 
có thể giải thích sự khác biệt giữa các nghiên 
cứu. Do đó, một tổng quan của Cochrane, so 
sánh các điều chỉnh ICS dựa trên các phép 
đo FeNO hoặc các triệu chứng lâm sàng, kết 
luận rằng FeNO có thể không được khuyến 
cáo thường xuyên cho thực hành lâm sàng 
vào thời điểm này và các nghiên cứu sâu hơn 
được khuyến khích (32). Kết quả chính trong 
phân tích tổng hợp này là tỷ lệ các đối tượng 
có ít nhất một đợt cấp hen, do đó phân tích 
 HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
66
Hô hấp số 14/2018
không tính đến các đối tượng với nhiều cơn 
hen (3,33). Các phân tích tiếp theo có thể bao 
gồm tỉ lệ đợt cấp hàng năm hoặc thời gian 
đến lần cấp đầu tiên, đã được nhóm chuyên 
trách ATS/ERS đề xuất vào kết quả trong các 
thử nghiệm lâm sàng bệnh hen (34). Hai phân 
tích tổng hợp gần đây dựa trên tỉ lệ đợt cấp, 
đã báo cáo rằng quản lý hen dựa vào FeNO có 
lợi hơn các phương pháp thông thường (3,33).
Đo nồng độ FeNO ở trẻ em: 
FeNO được quan tâm đặc biệt trong chẩn đoán 
và hình thái bệnh hen ở những trẻ nghi ngờ bị 
hen, nhằm đạt được điều trị và kiểm soát hen 
tối ưu. Chẩn đoán hen ở trẻ em, đặc biệt là trẻ 
trước tuổi đi học, có thể là một thách thức. 
Moeller và cs báo cáo rằng ở những trẻ 3 đến 
47 tháng tuổi thở khò khè, mức FeNO cao 
hơn đáng kể ở trẻ bị hen thở khò khè tái phát 
thường xuyên và là chỉ số tốt để dự đoán bệnh 
hen so với trẻ khò khè dai dẳng sớm nhưng 
có giá trị thấp ở trẻ không thở khò khè do đó 
FeNO giúp dự đoán sự tiến triển của bệnh (35). 
Thông tin này có thể giúp các bác sĩ lâm sàng 
xác định trẻ có tiềm năng đáp ứng với ICS (36). 
Mặc dù việc theo dõi kiểm soát hen trong 
chăm sóc ban đầu hiện đang tập trung chủ 
yếu vào việc đánh giá các triệu chứng lâm 
sàng và các thông số chức năng của phổi, 
hướng dẫn của GINA và hướng dẫn ATS về 
FeNO cho rằng viêm đường thở có thể được 
đánh giá cho các chiến lược điều trị tối ưu 
(8,37). Tuy nhiên, ở những bệnh nhân trong mọi 
lứa tuổi, sự phân ly giữa các công cụ đánh giá 
kiểm soát hen, như các bộ câu hỏi đã được 
kiểm chứng, và mức độ viêm phế quản đường 
thở đã được chứng minh (38). Trong khi việc 
giảm mức FeNO có thể là dấu hiệu cho thấy 
đáp ứng với điều trị bằng ICS (39), nhưng mức 
FeNO cao cho thấy khả năng tái phát cao 
hơn khi giảm hoặc ngừng sử dụng ICS (39-40) . 
Dựa trên những dữ liệu này, các nghiên cứu 
khác đã điều tra những ảnh hưởng của việc 
chuẩn độ corticosteroid dựa trên FeNO ở trẻ 
 ... thể đối với nhóm bệnh nhân nào?
- Khía cạnh chi phí - hiệu quả của đo 
lường FeNO trong thực tế lâm sàng như là 
một công cụ để tạo điều kiện cho việc chẩn 
đoán và điều trị các bệnh viêm đường thở?
Cho đến nay, bằng chứng về giá trị của 
phương pháp đo FeNO để chẩn đoán và quản 
lý các bệnh đường hô hấp không được hỗ trợ 
rõ ràng do một số yếu tố: sự khác biệt trong 
thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu, phương pháp, 
các thông số lâm sàng, ứng dụng các thiết bị 
đo FeNO khác nhau, và sự không nhất quán 
trong các giai đoạn cuối nghiên cứu đã được 
xác định trước. Mặc dù các yếu tố này, khi 
được sử dụng để đánh giá bệnh đáp ứng ICS 
kết hợp với dữ liệu lâm sàng và các xét nghiệm 
chức năng phổi chuẩn, bằng chứng hiện tại 
hỗ trợ thêm giá trị của các phép đo FeNO. 
FeNO có khả năng cung cấp thông tin phân 
biệt về sự viêm đường thở do Th2, một cách 
đơn giản, nhanh chóng, không xâm lấn và có 
khả năng tái tạo. Đo lường FeNO thậm chí 
còn đơn giản hơn spiromery và do đó dễ dàng 
được thực hiện ngay cả trong chăm sóc ban 
đầu. Đến nay, không có xét nghiệm nào khác 
có được các thuộc tính này. Như vậy, FeNO 
đã được cung cấp thêm thông tin hữu ích cho 
thực hành lâm sàng để hỗ trợ chẩn đoán, dự 
báo và đáp ứng nhu cầu của ICS và các liệu 
pháp sinh học, và để đánh giá sự tuân thủ điều 
trị. Bằng cách này, FeNO trở nên hữu ích và 
có hiệu quả kinh tế trong y khoa. Sử dụng 
FeNO làm giảm tỉ lệ đợt cấp và có thể giúp 
xác định những bệnh nhân có các kiểu hình 
hen khác biệt, ví dụ: những người có nguy 
cơ suy giảm chức năng phổi trong tương lai 
hoặc mất kiểm soát hen trong ICS hoặc liệu 
pháp sinh học. Mặc dù các nghiên cứu đang 
tiến hành sẽ cung cấp thêm bằng chứng cho 
thấy rằng việc sử dụng FeNO thường xuyên 
kết hợp với các biện pháp lâm sàng thông 
thường và xét nghiệm chức năng phổi có thể 
giúp chẩn đoán và điều trị bệnh viêm đường 
thở, đặc biệt là hen.
Các phương pháp tiếp cận nhằm cải thiện 
chẩn đoán và điều trị hen có thể làm giảm 
chi phí chăm sóc sức khoẻ cũng như cải thiện 
chất lượng cuộc sống ở những bệnh nhân bị 
hen có kiểm soát kém và những bệnh nhân 
không cần thiết điều trị với ICS (60). Một số 
nghiên cứu ở châu Âu cho thấy việc sử dụng 
FeNO trong theo dõi điều trị hen kéo dài và 
chẩn đoán hen sẽ giúp tiết kiệm chi phí (60,61). 
Tài liệu tham khảo
1. Hart CM. Nitric oxide in adult lung disease. Chest 
1999;115: 1407-17.
2. Alving K, Malinovschi A. Basic aspects of exhaled 
nitric oxide. Eur Respir Monogr 2010;49:1131.
3. Mahr TA, Malka J, Spahn JD. Inflammometry in 
pediatric asthma: a review of fractional exhaled 
nitric oxide in clinical practice. Allergy Asthma Proc 
2013;34:210-9.
4. Dweik RA, Sorkness RL, Wenzel S, Hammel J, 
Curran- Everett D, Comhair SA, et al. Use of exhaled 
nitric oxide measurement to identify a reactive, at-
risk phenotype among patients with asthma. Am J 
Respir Crit Care Med 2010; 181:1033-41.
5. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Filsell S, 
McLachlan C, Monti-Sheehan G, et al. Exhaled 
nitric oxide: a predictor of steroid response. Am J 
Respir Crit Care Med 2005;172:453-9.
 HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
72
Hô hấp số 14/2018
6. Boot JD, de Ridder L, de Kam ML, Calderon C, 
Mascelli MA, Diamant Z. Comparison of exhaled 
nitric oxide measure- ments between NIOX MINO 
electrochemical and ecomedics chemiluminescence 
analyzer. Respir Med 2008;102:1667-71.
7. British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate 
Guidelines Network. British guideline on the 
management of asthma. A national clinical guideline 
 fulltext/101/
contents.html; 2012.
8. Global strategy for asthma management and pre- 
vention.www.ginasthma.org; 2012.
9. Berlyne GS, Parameswaran K, Kamada D, 
Efthimiadis A, Hargreave FE. A comparison of 
exhaled nitric oxide and induced sputum as 
markers of airway inflammation. J Allergy Clin 
Immunol 2000;106:638-44.
10. Payne DN, Adcock IM, Wilson NM, Oates T, 
Scallan M, Bush A. Relationship between exhaled 
nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation 
in children with difficult asthma, after Treatment 
with Oral Prednisolone. Am J Respir Crit Care Med 
Vol 164. pp 1376–1381, 2001
11. Zietkowski Z, Bodzenta-Lukaszyk A, Tomasiak MM, 
Skiepko R, Szmitkowski M. Comparison of exhaled 
nitric oxide mea- surement with conventional tests 
in steroid-naive asthma patients. J Investig Allergol 
Clin Immunol 2006;16:239-46.
12. Jatakanon A, Lim S, Kharitonov SA, Chung KF, 
Barnes PJ. Thorax 1998;53:91-5.
13. Smith AD, Cowan JO, Filsell S, McLachlan C, 
Monti- Sheehan G, Jackson P, et al. Diagnosing 
asthma: comparisons between exhaled nitric oxide 
measurements and conven- tional tests. Am J 
Respir Crit Care Med 2004;169:473-8.
14. Lemiere C, Ernst P, Olivenstein R, Yamauchi 
Y, Govindaraju K, Ludwig MS, et al. Airway 
inflammation assessed by invasive and 
noninvasive means in severe asthma: eosinophilic 
and noneosinophilic phenotypes. J Allergy Clin 
Immunol 2006;118:1033-9.
15. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, 
Monteiro W, Sousa A, et al. Mepolizumab and 
exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N 
Engl J Med 2009;360:973-84.
16. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, Korenblat 
PE, Parsey MV, Arron JR, et al. Lebrikizumab 
treatment in adults with asthma. N Engl J Med 
2011;365:1088-98.
17. Hahn PY, Morgenthaler TY, Lim KG. Use of exhaled 
nitric oxide in predicting response to inhaled 
corticosteroids for chronic cough. Mayo Clin Proc 
2007;82:1350-5.
18. Antus B. Role of exhaled nitric oxide in predicting 
steroid response in chronic obstructive pulmonary 
disease. Orv Hetil 2010;151:2083-8.
19. Silkoff PE, McClean P, Spino M, Erlich L, Slutsky 
AS, Zamel N. Dose-response relationship and 
reproducibility of the fall in exhaled nitric oxide after 
inhaled beclomethasone dipropi- onate therapy in 
asthma patients. Chest 2001;119:1322-8.
20. Klaassen EM, van Kant KD, Jobsis Q, Hovig ST, 
van Schayck CP, Rijkers GT, et al. Symptoms, but 
not a biomarker response to inhaled corticosteroids, 
predict asthma in pre- school children with recurrent 
wheeze. Mediat Inflamm 2012; 2012:162571.
21. Prieto L, Ferrer A, Ponce S, Palop J, Marin J. Exhaled 
nitric oxide measurement is not useful for predicting 
the response to inhaled corticosteroids in subjects 
with chronic cough. Chest 2009;136:816-22.
22. Amirav I, Zacharasiewicz A. Non-invasive 
monitoring of inflammation in asthma using exhaled 
nitric oxide. Isr Med Assoc J 2008;10:146-8
23. National Heart, Lung and Blood Institute. National 
asthma education and prevention program, expert 
panel report 3: guidelines for the diagnosis and 
management of asthma https://www.nhlbi.nih.gov/
guidelines/asthma/; 2007.
24. Berge Mvd, Hacken NHTt, Kerstjens HAM, Postma 
DS. Man- agement of asthma with ICS and LABAs: 
different treatment strategies. Clin Med Insights 
Ther 2009;1:77-93.
25. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison 
GP, Taylor DR. Use of exhaled nitric oxide 
measurements to guide treatment in chronic 
asthma. N Engl J Med 2005;352:2163-73.
26. Powell H, Murphy VE, Taylor DR, Hensley MJ, 
McCaffery K, Giles W, et al. Management of asthma 
in pregnancy guided by measurement of fraction of 
exhaled nitric oxide: a double- blind, randomised 
controlled trial. Lancet 2011;378:983-90.
27. Syk J, Malinovschi A, Johansson G, Unde´n 
A-L, Andreasson A, Lekander M, Alving K. Anti-
inflammatory treatment of atopic asthma guided by 
exhaled nitric oxide: a randomized, controlled trial. 
J Allergy Clin Immunol Pract 2013;1:639-48.
28. de Jongste JC, Carraro S, Hop WC, Baraldi E. 
Daily tele- monitoring of exhaled nitric oxide and 
symptoms in the treatment of childhood asthma. 
Am J Respir Crit Care Med 2009;179:93-7.
29. Szefler SJ, Mitchell H, Sorkness CA, Gergen PJ, 
O’Connor GT, Morgan WJ, et al. Management 
of asthma based on exhaled nitric oxide in 
addition to guideline-based treatment for inner-
city adolescents and young adults: a randomised 
controlled trial. Lancet 2008;372:1065-72.
HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
73
Hô hấp số 14/2018
30. Shaw DE, Berry MA, Thomas M, Green RH, 
Brightling CE, Wardlaw AJ, et al. The use of 
exhaled nitric oxide to guide asthma management: 
a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care 
Med 2007;176:231-7.
31. Calhoun WJ, Ameredes BT, King TS, Icitovic 
N, Bleecker ER, Castro M, et al. Comparison 
of physician-, biomarker-, and symptom-based 
strategies for adjustment of inhaled corti-costeroid 
therapy in adults with asthma: the BASALT 
randomized controlled trial. JAMA 2012;308:987-97.
32. Petsky HL, Cates CJ, Li A, Kynaston JA, Turner C, 
Chang AB. Tailored interventions based on exhaled 
nitric oxide versus clinical symptoms for asthma in 
children and adults. Cochrane Database Syst Rev; 
2009:CD006340.
33. Donohue JF, Jain N. Exhaled nitric oxide to predict 
cortico- steroid responsiveness and reduce asthma 
exacerbation rates. Respir Med 2013;107:943-52.
34. Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, Boulet LP, 
Boushey HA, Busse WW, et al. An official American 
Thoracic Society/Eur- opean Respiratory Society 
statement: asthma control and ex- acerbations: 
standardizing endpoints for clinical asthma trials 
and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med 
2009;180:59-99.
35. Moeller A, Diefenbacher C, Lehmann A, Rochat 
M, Brooks- Wildhaber J, Hall GL, et al. Exhaled 
nitric oxide distinguishes between subgroups of 
preschool children with respiratory symptoms. J 
Allergy Clin Immunol 2008;121:705-9.
36. Zeiger RS, Szefler SJ, Phillips BR, Schatz M, 
Martinez FD, Chinchilli VM, et al. Response 
profiles to fluticasone and montelukast in mild-to-
moderate persistent childhood asthma. J Allergy 
Clin Immunol 2006;117:45-52.
37. Zeiger RS, Szefler SJ, Phillips BR, Schatz M, 
Martinez FD, Chinchilli VM, et al. Response 
profiles to fluticasone and montelukast in mild-to-
moderate persistent childhood asthma. J Allergy 
Clin Immunol 2006;117:45-52.
38. Piacentini GL, Peroni DG, Bodini A, Bonafiglia 
E, Rigotti E, Baraldi E, et al. Childhood Asthma 
Control Test and airway inflammation evaluation in 
asthmatic children. Allergy 2009; 64:1753-7.
39. Paro-Heitor ML, Bussamra MH, Saraiva-
Romanholo BM, Martins MA, Okay TS, Rodrigues 
JC. Exhaled nitric oxide for monitoring childhood 
asthma inflammation compared to sputum analysis, 
serum interleukins and pulmonary function. Pediatr 
Pulmonol 2008;43:134-41. 
40. Pijnenburg MW, Hofhuis W, Hop WC, De Jongste 
JC. Exhaled nitric oxide predicts asthma relapse 
in children with clinical asthma remission. Thorax 
2005;60:215-8.
41. Zacharasiewicz A, Wilson N, Lex C, Erin EM, Li 
AM, Hansel T, et al. Clinical use of noninvasive 
measurements of airway inflammation in steroid 
reduction in children. Am J Respir Crit Care Med 
2005;171:1077-82.
42. Pijnenburg MW, Bakker EM, Hop WC, De Jongste 
JC. Titrating steroids on exhaled nitric oxide in 
children with asthma: a randomized controlled trial. 
Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:831-6.
43. Stern G, de Jongste J, van der Valk R, Baraldi 
E, Carraro S, Thamrin C, et al. Fluctuation 
phenotyping based on daily fraction of exhaled 
nitric oxide values in asthmatic children. J Allergy 
Clin Immunol 2011;128:293-300.
44. Gibson PG. Using fractional exhaled nitric oxide to 
guide asthma therapy: design and methodological 
issues for ASthma TReatment ALgorithm studies. 
Clin Exp Allergy 2009; 39:478-90.
45. Peirsman EJ, Carvelli TJ, Hage PY, Hanssens LS, 
Pattyn L, Raes MM, et al. Exhaled nitric oxide in 
childhood allergic asthma management a randomised 
controlled trial. Pediatr Pulmonol; 2013 [n/a-n/a].
46. Nolte H, Pavord I, Backer V, Spector S, Shekar T, 
Gates D, et al. Dose-dependent anti-inflammatory 
effect of inhaled mometasone furoate/formoterol in 
subjects with asthma. Respir Med 2013;107:656-64.
47. Beck-Ripp J, Griese M, Arenz S, Koring C, 
Pasqualoni B, Bufler P. Changes of exhaled nitric 
oxide during steroid treatment of childhood asthma. 
Eur Respir J 2002;19: 1015-9.
48. Koster ES, Raaijmakers JA, Vijverberg SJ, 
Maitland-van der Zee AH. Inhaled corticosteroid 
adherence in paediatric pa- tients: the PACMAN 
cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 
2011;20:1064-72.
49. Montuschi P, Mondino C, Koch P, Ciabattoni G, 
Barnes PJ, Baviera G. Effects of montelukast 
treatment and withdrawal on fractional exhaled 
nitric oxide and lung function in chil- dren with 
asthma. Chest 2007;132:1876-81.
50. Sandrini A, Ferreira IM, Gutierrez C, Jardim JR, Zamel 
N, Chapman KR. Effect of montelukast on exhaled 
nitric oxide and nonvolatile markers of inflammation 
in mild asthma. Chest 2003;124:1334-40.
51. Hanania NA, Wenzel S, Rosen K, Hsieh HJ, 
Mosesova S, Choy DF, et al. Exploring the effects 
of omalizumab in allergic asthma. Am J Respir Crit 
Care Med 2013;187:804-11.
 HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
74
Hô hấp số 14/2018
52. Zeiger RS, Schatz M, Zhang F, Crawford WW, 
Kaplan MS, Roth RM, et al. Elevated exhaled nitric 
oxide is a clinical indicator of future uncontrolled 
asthma in asthmatic patients on inhaled 
corticosteroid. J Allergy Clin Immunol. 2011 
Aug;128(2):412-4
53. Jones SL, Kittelson J, Cowan JO, Flannery EM, 
Hancox RJ, McLachlan CR, et al. The predictive 
value of exhaled nitric oxide measurements in 
assessing changes in asthma control. Am J Respir 
Crit Care Med 2001;164:738-43.
54. Sonnappa S, Bastardo CM, Saglani S, Bush A, 
Aurora P. Rela- tionship between past airway 
pathology and current lung function in preschool 
wheezers. Eur Respir J 2011;38: 1431-6.
55. Sonnappa S, Bastardo CM, Bush A, Aurora P. 
Exhaled nitric oxide measurements from different 
analyzers. Chest 2010; 138:1275-7.
56. van Veen IH, Ten Brinke A, Sterk PJ, Sont JK, 
Gauw SA, Rabe KF, et al. Exhaled nitric oxide 
predicts lung function decline in difficult-to-treat 
asthma. Eur Respir J 2008;32:344-9.
57. Malinovschi A. Both intermediate and high exhaled 
nitric oxide lecels predict improvement in asthma 
control after new-onset of inhaled corticosteroids. 
In: EAACI-WAO Congress; 2013.
58. Sverrild A, Malinovschi A, Porsbjerg C, Backer 
V, Alving K. Predicting airway hyperreactivity to 
mannitol using exhaled nitric oxide in an unselected 
sample of adolescents and young adults. Respir 
Med 2013;107:150-2.
59. Malinovschi A, Fonseca JA, Jacinto T, Alving K, 
Janson C. Exhaled nitric oxide levels and blood 
eosinophil counts independently associate with 
wheeze and asthma events in National Health and 
Nutrition Examination Survey subjects. J Allergy 
Clin Immunol 2013;132(4):821-7. 
60. Price D, Berg J, Lindgren P. An economic evaluation 
of NIOX MINO airway inflammation monitor in the 
United Kingdom. Allergy 2009;64:431-8.
61. Berg J, Lindgren P. Economic evaluation of 
FE(NO) mea- surement in diagnosis and 1-year 
management of asthma in Germany. Respir Med 
2008;102:219-31.