Hội chứng Stevens-Johnson và Lyell do carbamazepin, allopurinol, thuốc đông y và các allele HLA-B liên quan

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
85TCNCYH 128 (4) - 2020
Địa chỉ liên hệ: Trần Thị Huyền, 
Bộ môn Da liễu, Trường Đại học Y Hà Nội, 
Email: [email protected]; 
Ngày nhận: 14/4/2020
Ngày được chấp nhận: 11/5/2020
tạng có thể bị ảnh hưởng từ ít tới nhiều2. Trước 
đây, SJS và TEN được xem là hai bệnh khác 
nhau. Ngày nay, do có các đặc điểm chung về 
lâm sàng, cận lâm sàng, căn nguyên và bệnh 
sinh nên SJS và TEN được xếp vào một phổ 
bệnh, chỉ khác nhau về diện tích da bị bóc tách, 
hoại tử.2,3
Cơ chế bệnh sinh của SJS/TEN chưa thật 
sự rõ ràng nhưng có sự tham gia của các tế 
bào miễn dịch, các protein gây độc, một số 
cytokin, chemokin4. Ngoài ra, một số nghiên 
cứu chứng minh vai trò của kháng nguyên 
bạch cầu người (human leukocyte antigen, 
HLA) với SJS/TEN do một số thuốc nhất định. 
Ví dụ, có mối liên quan giữa HLA - B*15:02 
với SJS/TEN do carbamazepin, HLA - B*58:01 
với SJS/TEN do allopurinol; HLA - B*57:01 với 
SJS/TEN do abacavir5. Khi vào cơ thể, thuốc 
sẽ gắn với các peptid nội sinh, tạo thành phức 
Hội chứng Stevens - Johnson (Stevens - 
Johnson syndrome, SJS) và hội chứng Lyell 
(hay hoại tử thượng bì nhiễm độc - toxic 
epidermal necrolysis, TEN) là các phản ứng 
cấp tính, hiếm gặp nhưng nặng, đe dọa tính 
mạng, tỷ lệ tử vong có thể lên tới 30%1. Các 
thương tổn da chính của SJS/TEN là hoại tử 
thượng bì, bọng nước, vết trợt, ban, dát đỏ 
thẫm trên da, các hình bia bắn không điển hình 
bằng phẳng với da lành. Các niêm mạc bị trợt, 
loét, hoại tử. Ở giai đoạn đầu, các triệu chứng 
không đặc hiệu, giống cảm cúm như mệt mỏi, 
sốt, đau họng, khó chịu ở mắt. Các cơ quan nội 
HỘI CHỨNG STEVENS - JOHNSON VÀ LYELL DO 
CARBAMAZEPIN, ALLOPURINOL, THUỐC ĐÔNG Y VÀ CÁC 
ALLELE HLA - B LIÊN QUAN
Trần Thị Huyền1,2, , Phạm Đình Hòa1,2, Nguyễn Hoàng Phương3, Phạm Thị Lan1,2
1Trường Đại học Y Hà Nội, 
2Bệnh viện Da liễu Trung ương, 
3Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai
Từ khóa: hội chứng Stevens - Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc, carbamazepin, allopurinol, 
thuốc đông y, allele HLA - B, PCR - SSO
Carbamazepin, allopurinol và thuốc đông y là các thuốc hay gặp nhất gây hội chứng Stevens - Johnson 
(SJS) và Lyell (hay hoại tử thượng bì nhiễm độc - TEN) ở Việt Nam. Nghiên cứu này mô tả các đặc điểm 
lâm sàng, cận lâm sàng và xác định allele HLA - B ở các bệnh nhân SJS/TEN do ba thuốc trên, từ tháng 
11/2017 tới tháng 10/2019 tại Bệnh viện Da liễu Trung ương và Bệnh viện Bạch Mai. Có 49 bệnh nhân tham 
gia nghiên cứu, định typ HLA - B theo phương pháp PCR - SSO. Nhóm bệnh nhân SJS/TEN do thuốc đông 
y,có diện tích da bị tổn thương rộng hơn, thời gian từ khi dùng thuốc tới khi khởi phát bệnh dài hơn, tỷ lệ 
thương tổn niêm mạc thấp hơn so với nhóm SJS/TEN do carbamazepin và allopurinol. Trong số 34 bệnh 
nhân được định typ HLA - B, 13 bệnh nhân SJS/TEN do carbamazepin đều mang allele HLA - B*15:02; 13 
bệnh nhân SJS/TEN do allopurinol đều mang allele HLA - B*58:01, 6/8 bệnh nhân SJS/TEN do thuốc đông 
y mang allele HLA - B*51:02. Allele này có thể đóng vai trò quan trọng trong SJS/TEN do thuốc đông y.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
86 TCNCYH 128 (4) - 2020
hợp kháng nguyên, gắn lên HLA đặc hiệu trên 
tế bào keratin. Sau đó phức hợp thuốc - HLA 
sẽ gắn lên thụ thể đặc hiệu trên lympho T. Các 
tế bào lympho T gây độc, tế bào diệt tự nhiên 
được hoạt hóa sẽ sinh ra các protein gây độc 
(granulysin, granzym B, perforin), làm các tế 
bào keratin ở da chết theo chương trình, hoại 
tử da diện rộng6.
Ở Việt Nam, đã có các nghiên cứu về đặc 
điểm lâm sàng, cận lâm sàng chung của SJS/
TEN7, mối liên quan giữa allele HLA - B và dị 
ứng thuốc nặng (SJS/TEN, hội chứng tăng 
nhạy cảm do thuốc, hội chứng DRESS) do 
carbamazepin8we observed a high incidence 
of carbamazepine (CBZ và allopurinol9. Các 
kết quả cho thấy carbamazepin, allopurinol và 
thuốc đông y là những nguyên nhân hay gặp 
nhất của SJS/TEN ở người Việt Nam7. Việc 
sàng lọc các allele HLA có nguy cơ cao giúp đề 
phòng SJS/TEN và các dị ứng thuốc nặng xảy 
ra. Chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm mô tả 
các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và xác 
định các allele HLA - B ở các bệnh nhân SJS/
TEN do carbamazepin, allopurinol và thuốc 
đông y. 
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 
1. Đối tượng
Nghiên cứu được tiến hành trên 49 bệnh 
nhân SJS/TEN điều trị nội trú tại Bệnh viện Da 
liễu Trung ương và Trung tâm Dị ứng - Miễn 
dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 
11/2017 tới tháng 10/2019.
Tiêu chuẩn chẩn đoán: Chẩn đoán SJS, 
TEN hay overlap SJS/TEN dựa theo tiêu chuẩn 
Bastuji - Garin như sau3Stevens - Johnson 
syndrome, and toxic epidermal necrolysis, we 
needed to define criteria for classifying the cases 
and standardize the collection of data so that 
cases could be reliably diagnosed according 
to this classification. Based on review of case 
histories and photographs of patients, a group 
of experts proposed a classification based on 
the pattern of erythema multiforme - like lesions 
(categorized as typical targets, raised or flat 
atypical targets, and purpuric macules: 1) SJS 
với thương tổn bóc tách thượng bì (bọng nước, 
trợt da) dưới 10% diện tích cơ thể, các dát đỏ, 
ngứa, hình bia bắn không điển hình bằng phẳng 
với da lành; 2) Overlap SJS/TEN khi diện tích 
bóc tách thượng bì từ 10 - 30%; 3) TEN khi 
thương tổn bóc tách thượng bì chiếm trên 30% 
diện tích cơ thể.
Tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu: Bệnh 
nhân SJS/TEN do allopurinol, carbamazepin và 
thuốc đông y.
Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân nhiễm HIV; 
không đồng ý tham gia nghiên cứu; không có 
mẫu lưu máu toàn phần đạt chất lượng để làm 
xét nghiệm HLA - B độ phân giải cao.
2. Phương pháp
Nghiên cứu mô tả cắt ngang, có hồi cứu 
trên một số mẫu máu được lưu giữ. Các bệnh 
nhân được thu thập thông tin chung, đặc điểm 
lâm sàng, cận lâm sàng, tiền sử dùng thuốc 
trong vòng hai tháng trước khi khởi phát SJS/
TEN. Xác định thuốc nghi ngờ gây dị ứng theo 
sơ đồ ALDEL (ALgorithm of Drug causality in 
Epidermal Necrolysis: sơ đồ xác định nguyên 
nhân do thuốc trong hoại tử thượng bì).10 Các 
tiêu chí quan trọng là: thời gian từ khi dùng 
thuốc tới khi xuất hiện thương tổn đầu tiên; có 
tiền sử dị ứng với thuốc đó hoặc thuốc khác 
cùng nhóm; nguy cơ gây SJS/TEN của thuốc 
theo các nghiên cứu bệnh - chứng trước đó. 
Thuốc được xác định là nghi ngờ gây dị ứng khi 
có tổng số điểm từ 4 trở lên theo sơ đồ ALDEN. 
Nếu bệnh nhân dùng nhiều thuốc thì thuốc có 
điểm cao hơn được xác định là tác nhân gây 
dị ứng. Xét nghiệm HLA - B độ phân giải cao 
được thực hiện theo phương pháp PCR - SSO 
(polymerase chain reaction - sequence specific 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
87TCNCYH 128 (4) - 2020
oligonucleotide) tại Viện Huyết học và Truyền 
máu Trung ương.
Bệnh nhân được xem là sốt nếu nhiệt độ 
≥37,5% (đo bằng nhiệt kế điện tử ở nách), tăng 
men gan nếu AST > 40 UI/L và/hoặc ALT > 40 
UI/L; hạ bạch cầu nếu số lượng bạch cầu < 4 
G/L; rối loạn chức năng thận nếu có tăng urea 
máu ( > 8,3 mmol/L) và/hoặc tăng creatinin máu 
( > 120 mmol/L) và/hoặc protein niệu dương 
tính. Ngày khởi phát là ngày bệnh nhân xuất 
hiện thương tổn niêm mạc hoặc bọng nước 
trên da. Thời điểm tái tạo thượng bì là khi da 
lành hoàn toàn, không còn vết trợt. Ước lượng 
diện tích thương tổn da theo quy luật số 9.
Xử lý số liệu theo phần mềm SPSS 16.0. 
Các biến số được thể hiện dưới dạng trung 
bình, độ lệch, giá trị nhỏ nhất, giá trị lớn nhất, 
tỷ lệ phần trăm, tần số. Các test thống kê được 
sử dụng là: t - test để so sánh hai trung bình 
cho các biến có phân bố chuẩn, test χ2 hoặc 
test chính xác Fisher dùng để so sánh hai tỷ lệ. 
Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nếu p < 0,05.
3. Đạo đức nghiên cứu
Nghiên cứu viên đảm bảo thực hiện quy trình 
phù hợp với tuyên ngôn Helsinki về đạo đức 
trong nghiên cứu. Nghiên cứu được sự chấp 
thuận của Hội đồng đạo đức về nghiên cứu y 
sinh, Trường Đại học Y Hà Nội theo quyết định 
số 04NCS17/HĐĐĐ - ĐHYHN, ngày 08 tháng 
02 năm 2018. Các bệnh nhân tham gia được 
giải thích về quy trình, mục tiêu nghiên cứu và 
ký vào bản chấp thuận tham gia nghiên cứu.
III. KẾT QUẢ
Có 16 bệnh nhân SJS/TEN do carbamazepin, 16 bệnh nhân SJS/TEN do allopurinol và 17 bệnh 
nhân SJS/TEN do thuốc đông y tham gia vào nghiên cứu. Tất cả các bệnh nhân đều là dân tộc Kinh. 
Đặc điểm của các bệnh nhân được thể hiện ở bảng 1.
Bảng 1. Đặc điểm của các bệnh nhân SJS/TEN (n = 49)
Đặc điểm
Carbamazepin (n 
= 16)
Allopurinol (n 
= 16)
Đông y
(n = 17)
Tuổi
Δ ± SD (năm)
Khoảng (năm)
43,9 ± 16,8*
19 - 69
58,1 ± 14*
30 - 77
52,7 ± 15
25 - 77
Giới, n (%)
Nam
Nữ
10 (62,5)
6 (37,5)
15 (93,8)**
1 (6,2)
4 (23,5)
13 (76,5)
Thời gian từ khi dùng thuốc tới khi 
khởi phát
Δ ± SD (ngày)
Khoảng (ngày)
20,3 ± 16,7
7 - 60
16 ± 6,3
7 - 30
23,1 ± 14,3
10 - 60
Thể bệnh, n (%)
SJS
TEN
10 (62,5)
6 (37,5)
12 (75)
4 (25)
2 (11,8)
15 (88,2)***
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
88 TCNCYH 128 (4) - 2020
Đặc điểm
Carbamazepin (n 
= 16)
Allopurinol (n 
= 16)
Đông y
(n = 17)
Diện tích thương tổn da
Δ ± SD (%)
Khoảng (%)
27,1 ± 31,6
2 - 90
21,4 ± 31
2 - 90
64 ± 28,4***
8 - 100
Số ngày nằm viện
12,3 ± 2,5
8 - 16
13,4 ± 6
5 - 25
18,6 ± 6,2***
10 - 30
SD: standard deviation (độ lệch chuẩn)
SJS: Stevens - Johnson syndrome (hội chứng Stevens - Johnson)
TEN: toxic epidermal necrolysis (hoại tử thượng bì nhiễm độc)
*So sánh nhóm carbamazepin và nhóm allopurinol: p < 0,05. **So sánh nhóm allopurinol với hai 
nhóm còn lại, p < 0,05. ***So sánh nhóm đông y với nhóm carbamazepin và allopurinol: p < 0,05. 
Các so sánh khác (không đánh dấu) có p > 0,05.
 Tuổi trung bình của các bệnh nhân SJS/
TEN do carbamazepin (43,9 tuổi) thấp hơn 
so với các bệnh nhân SJS/TEN do allopurinol 
(58,1 tuổi, p < 0,05). Tuổi trung bình của các 
bệnh nhân SJS/TEN do thuốc đông y là 52,7, 
khác biệt không có ý nghĩa thống kê so với 
nhóm do carbamazepin và allopurinol. Tỷ lệ 
nam giới ở nhóm SJS/TEN do allopurinol cao 
hơn so với nhóm do carbamazepin (93,8% so 
với 62,5%, p < 0,05) và nhóm do thuốc đông 
y (93,8% so với 23,5%, p < 0,05). Thời gian 
trung bình từ khi dùng thuốc đông y cho tới khi 
khởi phát SJS/TEN là 23,1 ngày, dài hơn so với 
nhóm bệnh nhân do allopurinol (16 ngày) và 
carbamazepin (20,3 ngày), tuy nhiên, sự khác 
biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. 
Tỷ lệ TEN trong nhóm do đông y là 88,2%, cao 
hơn so với nhóm do allopurinol (37,5%) và do 
carbamazepin (25%), sự khác biệt có ý nghĩa 
thống kê với p < 0,05. 
Diện tích thương tổn da trung bình của 
nhóm SJS/TEN do thuốc đông y (64%) cao hơn 
so với nhóm do carbamazepin (27,1%) và do 
allopurinol (21,4%) với p < 0,05. Số ngày nằm 
viện trung bình của nhóm SJS/TEN do thuốc 
đông y (18,6 ngày) cao hơn so với nhóm do 
carbamazepin (12,3 ngày) và do allopurinol 
(13,4 ngày) với p < 0,05. Có mối tương quan 
đồng biến mức độ trung bình giữa diện tích 
thương tổn da với thời gian nằm viện (r = 0,48; 
p = 0,001) (biểu đồ 1).
Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng khác 
của ba nhóm được thể hiện ở biểu đồ 2. Tỷ lệ 
có sốt cao nhất ở nhóm SJS/TEN do allopurinol 
(43,8%), tỷ lệ tăng men gan cao nhất ở nhóm 
carbamazepin (87,5%), tỷ lệ viêm phế quản phổi 
(18,8%) và rối loạn chức năng thận (56,2%) của 
nhóm allopurinol cao hơn nhóm carbamazepin 
và thuốc đông y. Tỷ lệ có thương tổn niêm mạc 
của nhóm SJS/TEN do thuốc đông y (70,6%) 
thấp hơn hai nhóm còn lại. Tuy nhiên, những 
sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với 
p > 0,05.
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
89TCNCYH 128 (4) - 2020
Biểu đồ 1. Mối tương quan giữa diện tích thương tổn da với số ngày nằm viện (n = 49)
Diện tích thương tổn da có mối tương quan đồng biến, mức độ trung bình với số ngày nằm viện 
(r = 0,48; p = 0,001).
Biểu đồ 2. Một số triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của các bệnh nhân (n = 49)
Tỷ lệ có sốt của nhóm allopurinol (43,8%) thấp hơn hai nhóm khác, tỷ lệ tăng men gan của nhóm 
carbamazepin (87,5%) cao hơn hai nhóm khác, tỷ lệ viêm phế quản phổi (18,8%) và rối loạn chức 
năng thận (56,2%) của nhóm allopurinol cao hơn hai nhóm khác. Tỷ lệ có thương tổn niêm mạc của 
nhóm đông y (70,6%) thấp hơn hai nhóm khác. Tuy nhiên, những sự khác biệt này không có ý nghĩa 
1 
Biểu đồ 2. Một số triệu chứng lâm sàng, cận lâm s của các bệnh n ân (n=49) 
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Sốt Tăng
men gan
Hạ bạch 
cầu
Viêm 
phế 
quản 
phổi
Rối loạn 
chức 
năng 
thận
Thương 
tổn niêm 
mạc
Carbamazepin
(n=16)
Allopurinol
(n=16)
Đông y
(n=17)
%
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
90 TCNCYH 128 (4) - 2020
thống kê với p > 0,05.
Có 13 bệnh nhân SJS/TEN do carbamazepin, 13 bệnh nhân do allopurinol và 8 bệnh nhân do 
thuốc đông y được xét nghiệm HLA - B độ phân giải cao, kết quả thể hiện ở bảng 2. Tất cả 13 bệnh 
nhân SJS/TEN do carbamazepin đều mang allele HLA - B*15:02. Tất cả 13 bệnh nhân SJS/TEN do 
allopurinol đều mang allele HLA - B*58:01. Có một bệnh nhân SJS/TEN do allopurinol (số 14) vừa 
mang allele HLA - B*15:02 vừa mang allele HLA - B*58:01. Ở 8 bệnh nhân SJS/TEN do thuốc đông 
y có 2 bệnh nhân mang allele HLA - B*15:02; 6 bệnh nhân mang allele HLA - B*51:02, 2 bệnh nhân 
mang allele HLA - B*54:01, các allele khác có tần suất ít hơn.
Bảng 2. Kết quả định typ HLA - B của 34 bệnh nhân SJS/TEN do carbamazepin, allopurinol 
và thuốc đông y (n = 34)
Mã bệnh nhân Chẩn đoán Thuốc dị ứng Allele 1* Allele 2*
1 SJS Carbamazepin 15:02 15:25
2 SJS Carbamazepin 15:02 40:01
3 SJS Carbamazepin 15:02 51:01
4 SJS Carbamazepin 15:02 56:04
5 SJS Carbamazepin 15:02 15:02
6 SJS Carbamazepin 15:02 46:01
7 SJS Carbamazepin 15:02 46:01
8 TEN Carbamazepin 15:02 44:03
9 TEN Carbamazepin 15:02 40:01
10 TEN Carbamazepin 15:02 55:02
11 TEN Carbamazepin 15:02 54:01
12 TEN Carbamazepin 15:02 13:01
13 TEN Carbamazepin 15:02 13:01
14 SJS Allopurinol 15:02 58:01
15 SJS Allopurinol 58:01 13:02
16 SJS Allopurinol 58:01 57:01
17 SJS Allopurinol 58:01 40:06
18 SJS Allopurinol 58:01 13:01
19 SJS Allopurinol 58:01 46:01
20 SJS Allopurinol 58:01 51:01
21 SJS Allopurinol 58:01 38:02
22 SJS Allopurinol 58:01 40:01
23 TEN Allopurinol 58:01 40:01
24 TEN Allopurinol 58:01 46:01
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
91TCNCYH 128 (4) - 2020
Mã bệnh nhân Chẩn đoán Thuốc dị ứng Allele 1* Allele 2*
25 TEN Allopurinol 58:01 56:04
26 TEN Allopurinol 58:01 40:01
27 TEN Thuốc đông y 15:02 54:01
28 TEN Thuốc đông y 15:02 51:02
29 TEN Thuốc đông y 46:01 51:02
30 TEN Thuốc đông y 15:01 51:02
31 TEN Thuốc đông y 15:21 51:02
32 TEN Thuốc đông y 37:01 51:02
33 TEN Thuốc đông y 15:25 51:02
34 TEN Thuốc đông y 54:01 54:01
SJS: Stevens - Johnson syndrome (hội chứng Stevens - Johnson); TEN: Toxic epidermal 
necrolysis (hoại tử thượng bì nhiễm độc); HLA: Human leukocyte antigen (kháng nguyên bạch cầu 
người). *Mỗi bệnh nhân có hai allele HLA - B nằm trên hai nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6.
IV. BÀN LUẬN
Hội chứng Stevens - Johnson và TEN chủ 
yếu do thuốc gây ra, tuy nhiên, vẫn có khoảng 
20% chưa rõ nguyên nhân gây bệnh, có thể liên 
quan tới một số vi sinh vật như Epstein - Barr 
virus, virus Dengue, Mycoplasma pneumoniae4. 
Hiện tại chưa có những xét nghiệm chính xác 
để chẩn đoán thuốc gây dị ứng vì độ nhạy và độ 
đặc hiệu thấp. Hơn nữa, khi thuốc vào cơ thể, 
nó có thể được biến đổi thành các chất chuyển 
hóa có tính chất kháng nguyên hoặc bán kháng 
nguyên (hapten). Vì thế, các thử nghiệm in vitro 
thường không chính xác2. Trong nghiên cứu 
này, chúng tôi sử dụng sơ đồ ALDEN để xác 
định thuốc nghi ngờ gây dị ứng. Nghiên cứu 
ở châu Âu cho thấy phương pháp này có độ 
nhạy cao hơn các phương pháp thông thường, 
có tương quan với các phân tích bệnh - chứng 
nên đó là một công cụ tốt để tham khảo trong 
SJS/EN10. Bằng sơ đồ này, chúng tôi xác định 
được ba thuốc hay gặp nhất của SJS/TEN là 
carbamazepin, allopurinol và thuốc đông y. Kết 
quả này tương đồng với các nghiên cứu trước 
đây ở Việt Nam về thuốc gây dị ứng trong SJS/
TEN7.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh 
nhân SJS/TEN do allopurinol có tuổi trung bình, 
có tỷ lệ nam giới cao hơn so với các bệnh nhân 
SJS/TEN do carbamazepin và thuốc đông y. 
Điều này có thể được giải thích là do allopurinol 
được chỉ định chính để điều trị bệnh gout (tất cả 
16 bệnh nhân), một bệnh rối loạn chuyển hóa 
hay gặp ở nam giới hơn và ở độ tuổi lớn hơn. 
Còn carbamazepin và thuốc đông y có chỉ định 
rộng rãi hơn (động kinh, đau đầu, đau khớp, 
tăng cân), được dùng cho nhiều lứa tuổi. Đáng 
chú ý, các bệnh nhân SJS/TEN do allopurinol 
có tỷ lệ rối loạn chức năng thận (tăng ure, 
creatinin máu, protein niệu) là 56,2%, cao 
hơn so với hai nhóm còn lại. Nguyên nhân có 
thể do bản thân bệnh nền của các bệnh nhân 
SJS/TEN này là bệnh gout, vốn ảnh hưởng tới 
chức năng thận. Điều này làm chậm quá trình 
thanh thải thuốc cũng như các protein gây độc 
trong SJS/TEN (ví dụ như granulysin). Vì thế, 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
92 TCNCYH 128 (4) - 2020
tình trạng dị ứng, nhiễm độc do allopurinol có 
thể nặng hơn và kéo dài hơn. Nghiên cứu của 
Chung cho thấy chức năng thận của bệnh nhân 
SJS/TEN do allopurinol liên quan tới sự tăng 
nồng độ kéo dài của granulysin huyết thanh và 
tỷ lệ tử vong11. Các bệnh nhân suy giảm chức 
năng thận có tỷ lệ tử vong cao hơn11.
Các bệnh nhân SJS/TEN do thuốc đông 
y có tỷ lệ TEN cao nhất, đồng thời diện tích 
thương tổn da bị hoại tử cũng cao hơn và vì 
vậy thời gian nằm viện lâu hơn so với nhóm do 
carbamazepin và allopurinol. Tuy sự khác biệt 
không có ý nghĩa thống kê nhưng thời gian từ 
khi dùng thuốc cho tới lúc khởi phát SJS/TEN 
của nhóm do thuốc đông y dài hơn so với nhóm 
do carbamazepin và allopurinol. Các bệnh nhân 
SJS/TEN do thuốc đông y có thương tổn da là 
chính, với diện tích rộng (trung bình 64% diện 
tích cơ thể), tỷ lệ thương tổn niêm mạc thấp 
hơn so với nhóm SJS/TEN do carbamazepin và 
allopurinol. Ở Việt Nam, việc sử dụng các thuốc 
đông y không rõ nguồn gốc vẫn còn phổ biến, 
nên khó xác định được các thành phần dược 
lý của thuốc. Vì thế, để lý giải được những 
kết quả ban đầu như trên, cần phải tiến hành 
những nghiên cứu sâu hơn, và phân tích được 
các thành phần hóa chất của thuốc. 
Tất cả 13 bệnh nhân SJS/TEN do 
carbamazepin đều mang allele HLA - B*15:02. 
Trong nghiên cứu này, chúng tôi không có 
nhóm chứng là những người dung nạp với 
carbamazepin. Vì thế, chúng tôi sử dụng 
nhóm chứng của tác giả Nguyễn Văn Đĩnh8we 
observed a high incidence of carbamazepine 
(CBZ, đó là 25 bệnh nhân động kinh dung nạp 
với carbamazepin, trong đó có 6 bệnh nhân 
mang allele HLA - B*15:02 và 19 bệnh nhân 
không mang allele này. So sánh khả năng bị 
SJS/TEN do carbamazepin giữa những người 
có mang allele HLA - B*15:02 và những người 
không mang allele này cho thấy có mối liên 
quan chặt chẽ giữa HLA - B*15:02 và SJS/TEN 
do carbamazepin (OR = 4,17; 95% CI là 2,07 
- 8,37; p < 0,0001). Kết quả này cũng tương 
tự với các nghiên cứu khác ở châu Á12. Việc 
sàng lọc allele này là cần thiết trước khi chỉ 
định carbamazepin cũng như các thuốc chống 
co giật nhân thơm khác, vì giữa các thuốc 
này có thể có phản ứng dị ứng chéo8. Có một 
bệnh nhân mang allele HLA - B*15:02 bị SJS 
do allopurinol. Trong khi đó, SJS do allopurinol 
có mối liên quan chặt chẽ với allele HLA - 
B*58:0113a commonly prescribed medication 
for gout and hyperuricemia, is a frequent cause 
of severe cutaneous adverse reactions (SCAR. 
Thực tế, bệnh nhân này có phenotype của 
HLA - B là 15:02 và 58:01. Việc xác định allele 
HLA - B giúp bệnh nhân tránh sử dụng thuốc 
có nguy cơ cao gây SJS/TEN (cả allopurinol và 
carbamazepin).
Cả 13 bệnh nhân SJS/TEN do allopurinol 
đều mang allele HLA - B*58:01. Kết quả này 
cũng tương đồng với nghiên cứu tại Bệnh viện 
Bạch Mai năm 2015 về mối liên quan giữa allele 
HLA - B*58:01 và nguy cơ mắc các phản ứng 
dị ứng nặng do allopurinol. Trong đó, có 21/22 
bệnh nhân dị ứng allopurinol mang allele HLA - 
B*58:01 (95,4%), trong khi đó tỷ lệ này ở cộng 
đồng là 18,6%. Người dùng thuốc allopurinol 
mang allele HLA - B*58:01 có nguy cơ dị ứng 
rất cao so với người không mang allele này 
(OR 91,5; 95% CI: 11,3 - 738,7)9. Nghiên cứu 
của chúng tôi định typ HLA - B trên các bệnh 
nhân SJS/TEN. Còn các nghiên cứu khác ở 
Việt Nam thực hiện trên các bệnh nhân dị ứng 
thuốc nặng có biều hiện ở da, bao gồm cả SJS/
TEN.
Chúng tôi chỉ có kết quả định typ HLA - B 
của 8 bệnh nhân SJS/TEN do thuốc đông y. 
Kết quả ban đầu cho thấy, allele HLA - B có 
tần suất cao nhất ở nhóm này là HLA - B*51:02 
(6/8 bệnh nhân, 75%). Trong quần thể người 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
93TCNCYH 128 (4) - 2020
Kinh nói chung, allele HLA - B này có tần suất 
không cao, dưới 10%14. Tần suất cao của HLA 
- B*51:02 có thể gợi ý về vai trò của nó trong 
cơ chế bệnh sinh của SJS/TEN do thuốc đông 
y. Có hai bệnh nhân SJS/TEN do thuốc đông y 
nhưng mang allele HLA - B*15:02. Câu hỏi đặt 
ra ở đây là liệu trong các thuốc bệnh nhân uống 
có thành phần giống carbamazepin hay không. 
Kết quả định typ này giúp hai bệnh nhân biết 
được những thuốc có nguy cơ cao gây SJS/
TEN cho họ.
Ngiên cứu này có hạn chế là cỡ mẫu nhỏ, 
không có nhóm chứng là những người dung 
nạp với carbamazepin và allopurinol nên chưa 
tìm ra được mối tương quan giữa allele HLA 
- B và thuốc, đồng thời không phân tích được 
thành phần dược lý của các thuốc đông y nên 
không thể xác định được chất gì gây các hội 
chứng này. Tuy nhiên, các kết quả trên củng 
cố thêm cho các khuyến cáo nên sàng lọc các 
allele HLA - B*15:02 và HLA - B*58:01 trước 
khi chỉ định carbamazepin và allopurinol; không 
nên sử dụng các thuốc đông y không rõ nguồn 
gốc, thành phần. Ngoài ra, các bệnh nhân bị 
SJS/TEN do thuốc đông y hoặc chưa rõ nguyên 
nhân cũng nên được định typ HLA - B để tránh 
sử dụng các thuốc có nguy cơ cao.
V. KẾT LUẬN
Các allele HLA - B*15:02, HLA - B*58:01 
và HLA - B*51:02 tương ứng có thể liên quan 
tới SJS/TEN do carbamazepin, allopurinol và 
thuốc đông y. Các bệnh nhân bị SJS/TEN do 
thuốc đông y có diện tích hoại tử da cao hơn, 
tỷ lệ thương tổn niêm mạc thấp hơn, thời gian 
từ khi dùng thuốc cho tới khi khởi phát bệnh 
lâu hơn so với nhóm bệnh nhân SJS/TEN do 
carbamazepin và allopurinol. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Wolkenstein P, Latarjet J, Roujeau JC, 
et al. Randomised comparison of thalidomide 
versus placebo in toxic epidermal necrolysis. 
Lancet Lond Engl. 1998;352(9140):1586 - 
1589. doi:10.1016/S0140 - 6736(98)02197 - 7
2. Creamer D, Walsh SA, Dziewulski P, 
et al. U.K. guidelines for the management of 
Stevens - Johnson syndrome/toxic epidermal 
necrolysis in adults 2016. Br J Dermatol. 
2016;174(6):1194 - 1227. doi:10.1111/bjd.14530
3. Bastuji - Garin S, Rzany B, Stern 
RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC. Clinical 
classification of cases of toxic epidermal 
necrolysis, Stevens - Johnson syndrome, 
and erythema multiforme. Arch Dermatol. 
1993;129(1):92 - 96.
4. Chung WH, Wang CW, Dao RL. Severe 
cutaneous adverse drug reactions. J Dermatol. 
2016;43(7):758 - 766. doi:10.1111/1346 - 
8138.13430
5. Fricke - Galindo I, LLerena A, López - 
López M. An update on HLA alleles associated 
with adverse drug reactions. Drug Metab Pers 
Ther. 2017;32(2):73 - 87. doi:10.1515/dmpt - 
2016 - 0025
6. Chung WH, Hung SI. Genetic markers 
and danger signals in stevens - johnson 
syndrome and toxic epidermal necrolysis. 
Allergol Int Off J Jpn Soc Allergol. 2010;59(4):325 
- 332. doi:10.2332/allergolint.10 - RAI - 0261
7. Lương Đức Dũng, Hoàng Thị Lâm, 
Nguyễn Văn Đoàn. Đặc điểm lâm sàng, cận 
lâm sàng của hội chứng Stevens - Johnson và 
Lyell do dị ứng thuốc. Tạp chí Nghiên cứu y 
học. 2014;86(1):15 - 21.
8. Nguyen DV, Chu HC, Nguyen DV, et 
al. HLA - B*1502 and carbamazepine - induced 
severe cutaneous adverse drug reactions in 
Vietnamese. Asia Pac Allergy. 2015;5(2):68 - 
77. doi:10.5415/apallergy.2015.5.2.68
9. Đỗ Thị Quỳnh Nga, Trần Thị Hải Âu, 
Vũ Thị Kim Liên và cs. Khảo sát liên quan giữa 
HLA - B*58:01 và nguy cơ mắc các phản ứng 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
94 TCNCYH 128 (4) - 2020
dị ứng nặng do điều trị allopurinol tại Bệnh viện 
Bạch Mai, Hà Nội. Tạp chí y học dự phòng. 
2015;8(168):396.
10. Sassolas B, Haddad C, Mockenhaupt 
M. ALDEN an algorithm for assessment of drug 
causality in Stevens - Johnson syndrome and 
toxic epidermal necrolysis: compatison with 
case - control analysis. Clin Pharmacol Ther. 
2010;88(01):60 - 68.
11. Chung WH, Chang WC, Stocker SL, et 
al. Insights into the poor prognosis of allopurinol 
- induced severe cutaneous adverse reactions: 
the impact of renal insufficiency, high plasma 
levels of oxypurinol and granulysin. Ann Rheum 
Dis. 2015;74(12):2157 - 2164. doi:10.1136/
annrheumdis - 2014 - 205577
12. Man CBL, Kwan P, Baum L, et al. 
Association between HLA - B*1502 allele and 
antiepileptic drug - induced cutaneous reactions 
in Han Chinese. Epilepsia. 2007;48(5):1015 - 
1018. doi:10.1111/j.1528 - 1167.2007.01022.x
13. Hung SI, Chung WH, Liou LB, et 
al. HLA - B*5801 allele as a genetic marker 
for severe cutaneous adverse reactions 
caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci U 
S A. 2005;102(11):4134 - 4139. doi:10.1073/
pnas.0409500102
14. Hoa BK, Hang NTL, Kashiwase K, 
et al. HLA - A, - B, - C, - DRB1 and - DQB1 
alleles and haplotypes in the Kinh population 
in Vietnam. Tissue Antigens. 2008;71(2):127 - 
134. doi:10.1111/j.1399 - 0039.2007.00982.x
Summary
CARBAMAZEPINE, ALLOPURINOL AND TRADITIONAL 
MEDICINE - INDUCED STEVENS - JOHNSON SYNDROME AND 
TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS: CLINICAL FEATURES AND 
HLA - B ALLELES
Carbamazepine, allopurinol and traditional medicine are the most common causative drugs of 
Stevens - Johnson syndrome (SJS) and Lyell syndrome or toxic epidermalnecrolysic (TEN) in Vietnam. 
This cross - sectional study was conducted to describe the clinical and paraclinical characteristics and 
to identify HLA - B alleles of patients with carbamazepine allopurinol and traditional medicine - induced 
SJS/TEN. Totally, 49 patients were recruited at two hospitals in Hanoi, Vietnam from November 
2017 to October 2019. Clinical features, laboratory findings and history of using drugs were noted. 
HLA - B alleles were analyzed by the polymerase chain reaction - sequence specific oligonucleotide 
(PCR - SSO) assay. In patients with traditional medicine - induced SJS/TEN, the mean of epidermal 
detachment area, the time from taking drugs to the onset of the diseases were higher, the frequency of 
mucous membrane lesion was lower compared with those in carbamazepine and allopurinol groups. 
Of the 34 patients typed HLA - B alleles, all 13 patients with carbamazepine - induced SJS/TEN 
carried HLA - B*15:02 allele, 13 patients with allopurinol - induced SJS/TEN carried HLA - B*58:01 
allele, there were 6 out of 8 traditional medicine - induced SJS/TEN carrying HLA - B*51:02. This HLA 
- B allele may play an important role in the pathogenesis of traditional medicine - induced SJS/TEN.
Keywords: Stevens - Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, carbamazepine, 
allopurinol, traditional medicine, HLA - B alleles, PCR - SSO.