Hiệu quả và tính an toàn của dapagliflozin trên người cao tuổi: một phân tích từ thử nghiệm DECLARE TIMI 58

Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 39 - Năm 2020 
93 
HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN 
CỦA DAPAGLIFLOZIN TRÊN NGƯỜI CAO TUỔI: 
MỘT PHÂN TÍCH TỪ THỬ NGHIỆM DECLARE TIMI 58 
Lược dịch và hiệu đính: Nguyễn Khoa Diệu Vân 
DOI: 10.47122/vjde.2020.39.13 
Bài báo gốc: “Efficacy and Safety of 
Dapagliflozin in the Elderly: Analysis From 
the DECLARE–TIMI 58 Study” 
Tạp chí: Diabetes Care, published online 
December 16, 2019 
Link: https://doi.org/10.2337/dc19-1476 
Các tác giả: Avivit Cahn, Ofri 
Mosenzon,Stephen D. Wiviott, Aliza 
Rozenberg, Ilan Yanuv, Erica L. Goodrich, 
Sabina A. Murphy, Deepak L. Bhatt, 
Lawrence A. Leiter, Darren K. McGuire, John 
P.H. Wilding, Ingrid A.M. Gause-Nilsson, 
Martin Fredriksson, Peter A. Johansson, 
Anna Maria Langkilde, Marc S. Sabatine,and 
Itamar Raz. 
MỤC TIÊU 
Dữ liệu liên quan đến hiệu quả của chất 
ức chế kênh đồng vận chuyển muối đường 2 
(sodium - glucose cotransporter 2 inhibitor 
– ức chế SGLT2) ở người cao tuổi (tuổi ≥ 
65 tuổi) và rất cao tuổi (tuổi ≥ 75 tuổi) còn 
hạn chế. 
THIẾT KẾ VÀ PHƯƠNG PHÁP 
NGHIÊN CỨU 
Thử nghiệm về hiệu quả của dapagliflozin 
lên các biến cố tim mạch DECLARE-TIMI 
58 đánh giá kết cục trên tim mạch và trên thận 
của dapagliflozin so với giả dược ở bệnh nhân 
đái tháo đường týp 2. Hiệu quả và tính an 
toàn đã được phân tích trong các phân nhóm 
độ tuổi để đánh giá tác động của điều trị cũng 
như ảnh hưởng giữa tuổi với điều trị. 
KẾT QUẢ 
Trong số 17.160 bệnh nhân, 9.253 người 
<65 tuổi, 6.811 người từ ≥ 65 tuổi đến < 75 
tuổi, và 1.096 bệnh nhân ≥ 75 tuổi. 
Dapagliflozin giảm phức hợp tử vong tim 
mạch và nhập viện do suy tim một cách thống 
nhất, với HR là 0,88 (95%CI 0,72-1,07), 0,77 
(0,63-0,94), và 0,94 (0,65-1,36) lần lượt trong 
các phân nhóm tuổi <65, ≥ 65 đến <75, và ≥ 
75 tuổi, (giá trị P tương tác là 0,5277). Nhìn 
chung, dapagliflozin không làm giảm có ý 
nghĩa thống kê tỷ lệ các biến cố tim mạch lớn, 
với HR 0,93 (95%CI 0,81-1,08), 0,97 (0,83-
1,13) và 0,8 (0,61-1,15) lần lượt trong các 
phân nhóm tuổi <65, ≥ 65 đến <75, và ≥ 75 
tuổi, (giá trị P tương tác là 0,7352). Độ giảm 
nguy cơ tương đối cho biến cố phức hợp tim 
thận thứ cấp đã được định trước trải trong 
khoảng từ 18% đến 28% trong các phân nhóm 
tuổi khác nhau, không có sự khác biệt giữa 
các phân nhóm. Biến cố hạ đường huyết 
nghiêm trọng thì ít gặp hơn ở dapagliflozin so 
với giả dược, với HR 0,97 (95% CI 0,58-
1,64), 0,50 (0,29-0,84) và 0,68 (0,29-1,57) lần 
lượt trong các phân nhóm tuổi <65, ≥ 65 đến 
<75, và ≥ 75 tuổi, (giá trị P tương tác là 
0,2107). Các kết cục an toàn, bao gồm gãy 
xương, giảm thể tích tuần hoàn, ung thư, 
nhiễm trùng tiết niệu, và đoạn chi là cân bằng 
trong nhóm dapagliflozin so với giả dược, và 
tổn thương thận cấp tính (Acute kidney injury 
- AKI) trong nhóm dùng dapagliflozin là giảm 
hơn, tất cả đều không phụ thuộc vào tuổi. 
Nhiễm trùng sinh dục nặng mà có thể dẫn tới 
ngừng thuốc trong thử nghiệm và biến chứng 
nhiễm toan ceton trong đái tháo đường là 
hiếm gặp, tuy nhiên thường xuyên hơn trong 
nhóm dùng dapagliflozin so với giả dược, 
không có sự khác biệt giữa các phân nhóm 
(giá trị P tương tác lần lượt là 0,1058 và 
0,8433). 
KẾT LUẬN 
Hiệu quả và tính an toàn nói chung của 
dapagliflozin là thống nhất, và không phụ 
thuộc vào tuổi. 
Đái tháo đường týp 2 (T2DM) là một rối 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 39 - Năm 2020 
94 
loạn chuyển hóa thường gặp ở người cao tuổi, 
với ước tính cứ mỗi bốn người >65 tuổi thì có 
một người mắc đái tháo đường và tỷ lệ này dự 
đoán còn tiếp tục tăng trong những năm sắp 
tới (1). Quản lý đái tháo đường ở người cao 
tuổi là một thách thức do tỷ lệ cao các bệnh lý 
đồng mắc, mất chức năng, dễ tổn thương, suy 
giảm nhận thức và sử dụng kèm nhiều thuốc 
điều trị. Sự phức tạp của các phác đồ điều trị 
tác dụng phụ và tương tác thuốc là những cân 
nhắc đáng lưu tâm khi lựa chọn một loại 
thuốc hạ đường huyết hợp lý cho người cao 
tuổi mắc đái tháo đường (1,2). Tuy nhiên, dữ 
liệu liên quan đến hiệu quả và tính an toàn 
của các thuốc hạ đường huyết thường không 
đầy đủ, đặc biệt trên đối tượng người rất cao 
tuổi, ở độ tuổi ≥75 tuổi. Cơ quan Quản Lý 
Thực Phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ U.S. FDA 
cũng như cơ quan quản lý Dược phẩm Châu 
Âu EMA khuyến cáo cần thu thập dữ liệu có 
ý nghĩa đặc biệt trên đối tượng người rất cao 
tuổi mắc đái tháo đường để có được đáp ứng 
thuốc tối ưu nhất (2,3). 
Chất ức chế SGLT2 đã được đưa vào điều 
trị đái tháo đường từ năm 2012. Nhiều lợi ích 
lâm sàng vượt ngoài kiểm soát đường huyết 
đã được biết đến với nhóm thuốc này. Những 
lợi ích đó bao gồm giảm nhập viện do suy 
tim, bảo vệ thận và cải thiện cân nặng cũng 
như huyết áp (4-8). Hơn thế nữa, nhóm thuốc 
này dược dùng đường uống và ở bất kỳ thời 
điểm nào trong ngày và cho thấy không có 
tương tác thuốc đáng kể (8). Cân nhắc những 
tác động có lợi của nhóm thuốc, tối thiểu khả 
năng gia tăng nguy cơ hạ đường huyết và 
cách sử dụng đơn giản, nhóm thuốc này có vẻ 
như là một lựa chọn điều trị hấp dẫn cho 
người cao tuổi, giúp giải quyết vấn đề mắc 
kèm đa bệnh lý ngày càng phổ biến hơn ở 
nhóm dân số này. Tuy nhiên, đã có một số do 
dự trong thực hành lâm sàng khi kê đơn nhóm 
thuốc này cho nhóm người cao tuổi, chủ yếu 
là do thiếu dữ liệu theo dõi an toàn lâu dài (1). 
Bệnh nhân lớn tuổi dễ bị tiến triển gãy xương 
và tổn thương thận cấp tính, và cảnh báo an 
toàn liên quan đến những rủi ro tiềm ẩn với 
một số chất ức chế SGLT2 đã được ban hành 
(9). Hơn nữa, do kinh nghiệm điều trị trên 
những bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên còn hạn 
chế, khởi trị với chất ức chế SGLT2 ở lứa tuổi 
này cho đến nay không được khuyến khích 
bởi một số cơ quan chức năng (10). 
Thử nghiệm DECLARE-TIMI 58 là một 
thử nghiệm dự hậu tim mạch mà đã chứng tỏ 
hiệu quả trên tim mạch và trên thận của 
dapagliflozin trên một quần thể lớn bệnh nhân 
bao gồm cả có và không có tiền sử bệnh lý 
tim mạch do xơ vữa, bao gồm cả một đoàn hệ 
lớn bệnh nhân cao tuổi và rất cao tuổi (4). 
Trong phân tích hiện tại, chúng tôi nghiên cứu 
hiệu quả và tính an toàn của dapagliflozin 
phân tầng theo tuổi. 
THIẾT KẾ VÀ PHƯƠNG PHÁP 
NGHIÊN CỨU 
Tổng quan về nghiên cứu 
Trong thử nghiệm DECLARE-TIMI 58, 
tổng cộng 17160 bệnh nhân, bao gồm 7907 
bệnh nhân ≥65 tuổi, và 1096 bệnh nhân≥75 
tuổi, mắc T2DM và có tiền sử bệnh lý tim 
mạch do xơ vữa hoặc có đa yếu tố nguy cơ 
tim mạch, lần lượt là 41% và 59%, được phân 
ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng dapagliflozin 
hay giả dược thêm vào điều trị tiêu chuẩn và 
được theo dõi trong khoảng thời gian trung vị 
là 4,2 năm. Nghiên cứu tuyển chọn bệnh nhân 
ít nhất 40 tuổi, có HbA1c từ 6,5% đến 12% và 
độ thanh thải creatinine ≥60mL/min. Bệnh 
nhân thỏa mãn điều kiện sau thời gian chạy 
thử dùng giả dược từ 4 đến 8 tuần được phân 
ngẫu nhiên mù đôi theo tỷ lệ 1:1 vào nhóm sử 
dụng dapagliflozin 10mg hàng ngày hay là 
giả dược. Tất cả bệnh nhân được điều trị theo 
các phác đồ tiêu chuẩn của khu vực cho các 
nguy cơ tim mạch: huyết áp, lipids, điều trị 
chống huyết khối và HbA1c. Thiết kế, đặc 
điểm dân số, và kết quả nghiên cứu chính của 
thử nghiệm này đã được công bố (4,11,12). 
Đánh giá kết quả 
Phức hợp đồng tiêu chí chính về hiệu quả 
là tử vong tim mạch hoặc nhập viện do suy 
tim (CVD/HHF) và các biến cố tim mạch lớn 
(MACE; tổng hợp của tử vong tim mạch, nhồi 
máu cơ tim hoặc đột quỵ). Một tiêu chí phụ 
định trước về phức hợp kết cục tim mạch - 
thận bao gồm giảm liên tục đến hơn 40% độ 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 39 - Năm 2020 
95 
lọc cầu thận ước tính (eGFR) đến 60 
mL/min/1,73m2, bệnh thận giai đoạn cuối 
(ESRD) hoặc tử vong do bệnh thận. 
Tiêu chí an toàn được đánh giá trên tất cả 
bệnh nhân đã nhận được ít nhất một liều 
thuốc thử nghiệm (dân số đánh giá an toàn). 
Đối với các biến cố cắt cụt chi, gãy xương và 
bệnh lý ác tính, biến cố xảy ra từ khi dùng 
liều đầu tiên cho đến khi kết thúc thử nghiệm 
được bao gồm trong phân tích này. Các kết 
cục an toàn còn lại được đánh giá trong quá 
trình điều trị, bao gồm tất cả các biến cố xảy 
ra sau khi dùng liều đầu tiên của thuốc thử 
nghiệm đến mốc sớm hơn trong hai mốc là 30 
ngày (đối với biến cố ngoại ý nghiêm trọng) 
hoặc 7 ngày (cho biến cố ngoại ý không 
nghiêm trọng) sau ngày cuối cùng dùng thuốc 
thử nghiệm hoặc vào mốc lần thăm khám cuối 
cùng. Biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng 
được định nghĩa là biến cố có triệu chứng cần 
đến sự hỗ trợ bên ngoài do tình trạng suy 
giảm nghiêm trọng về ý thức với sự phục hồi 
nhanh chóng sau khi nạp glucose hay được 
điều trị glucagon. Nhiễm trùng đường tiểu và 
đường sinh dục thu nhận được chỉ là những 
trường hợp nghiêm trọng hoặc dẫn tới ngừng 
sử dụng thuốc nghiên cứu. 
Phân tích thống kê 
Các nhóm tuổi định trước bao gồm dưới 
65 tuổi, ≥65 tuổi và <75 tuổi và ≥75 tuổi. Dữ 
liệu được trình bày trong bài viết chính là cho 
ba nhóm tuổi (<65, ≥65 tới <75 và ≥75 tuổi) 
cho phép mô tả dữ liệu từ tất cả các phân 
nhóm tuổi, bao gồm từ 65 đến <75 tuổi, phân 
nhóm chiếm 39,7% toàn dân số nghiên cứu. 
Dữ liệu về hiệu quả và tính an toàn giới hạn 
cho từng phân nhóm tuổi định trước được 
trình bày trong phần Phụ lục đính kèm. 
Đặc điểm dân số được báo cáo theo hình 
thức tỷ lệ và phần trăm cho các biến danh 
mục và theo hình thức trung vị và khoảng tứ 
phân vị (IQR) cho các biến liên tục. Tỷ lệ 
mắc bệnh và test log-rank cho giá trị P xu 
hướng trong phân tích kết cục hiệu quả và an 
toàn được báo cáo cho ba nhóm tuổi. 
Các phân tích được thực hiện theo nguyên 
lý dự định điều trị, Intention-to-treat. HR và 
khoảng tin cậy 95% CIs được xác định qua 
mô hình Cox regression với các yếu tố phân 
tầng (tiền sử bệnh lý tim mạch do xơ vữa hay 
là có đa yếu tố nguy cơ và tình trạng tiểu 
máu) như đã phân tầng trong các mô hình so 
sánh điều trị theo nhóm tuổi. 
Mô hình hỗn hợp lặp lại “mixed models 
for repeated measures” trong phân tích 
HbA1c, cân nặng, huyết áp tâm thu và huyết 
áp tâm trương được dùng để đưa ra ước tính 
bình phương tối thiểu và khoảng tin cậy 95% 
theo nhóm điều trị và nhóm tuổi. Việc đạt 
được mục tiêu đường huyết và mục tiêu cân 
nặng được so sánh giữa các nhóm sử dụng mô 
hình hồi qui logistic, logistic regression 
models. P values cho các tham biến quan tâm 
được điều chỉnh theo mức HbA1c ban đầu 
hoặc theo cân nặng tương ứng. Không có điều 
chỉnh thống kê cho các so sánh nhiều lần. Tất 
cả các phân tích được thực hiện bằng phần 
mềm SAS, phiên bản 9.4 (SAS Insitute Inc., 
Cary, NC) và Stata phiên bản 14.2 (College 
Station, TX). 
KẾT QUẢ 
Đặc điểm dân số 
Nghiên cứu thu nhận 9253 bệnh nhân <65 
tuổi, 6811 bệnh nhân từ≥65 tới <75 tuổi và 
1096 bệnh nhân ≥75 tuổi. Đặc điểm ban đầu 
của dân số được trình bày trong bảng phụ lục 
số 1. Bệnh thận mạn và tiền sử suy tim có phổ 
biến hơn khi tuổi tác tăng cũng như khi có sử 
dụng thuốc ức chế men chuyển (ACEi) hoặc 
chẹn thụ thể angiotensin (ARBs), thuốc lợi 
tiểu, thuốc lợi tiểu quai và điều trị kháng kết 
tập tiểu cầu. 
Hiệu quả 
Tỷ lệ mắc mới chung của đồng tiêu chí 
chính về hiệu quả và các thành phần đơn lẻ 
của nó gia tăng theo tuổi tác. Tỷ lệ xuất hiện 
mới của tử vong tim mạch/nhập viện suy 
timlà 10,9 14,8 và 26,7 (P=0,0001) và của 
MACE là 20,9 24,7 và 37,4 ca mắc trên 1000 
bệnh nhân-năm lần lượt trong các nhóm tuổi 
<65, ≥65 tới <75 tuổi và ≥75 tuổi (P=0,0001). 
Dapagliflozin làm giảm phức hợp tử vong 
tim mạch/nhập viên do suy tim một cách 
thống nhất, với HR=0,88 (95% CI =0,72-
1,07), 0,77 (0,63-0,94) và 0,94 (0,65-1,36) lần 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 39 - Năm 2020 
96 
lượt trong các nhóm tuổi <65, ≥65 tới <75 
tuổi và ≥75 tuổi (giá trị P tương tác =0,5277). 
Giá trị HR của dapagliflozin cho MACE là 
0,93 (95% CI 0,81-1,08), 0,97 (0,83-1,13) và 
0,84(0,61-1,15) lần lượt trong các nhóm tuổi 
<65, ≥65 tới <75 tuổi và ≥75 tuổi (giá trị P 
tương tác =0,7352). Tỷ lệ nhập viên do suy 
tim giảm khi dùng dapagliflozin với HR 0,88 
(85% CI 0,68-1,15), 0,69 (0,46-0,79) và 0,81 
(0,50-1,30) lần lượt trong các nhóm tuổi <65, 
≥65 tới <75 tuổi và ≥75 tuổi (giá trị P tương 
tác =0,1402). Những thành tố khác của tiêu 
chí đánh giá kết cục chính cũng như tử vong 
do mọi nguyên nhân cũng không thay đổi, với 
hiệu quả thống nhất trên tất cả các nhóm tuổi 
(XemHình 1). 
Tiêu chí đánh giá phụ là tiêu chí tổng hợp 
kết cục trên tim mạch-thận (bao gồm giảm 
liên tục ít nhất 40% eGFR tới 
<60mL/min/1,73m2, bệnh thận giai đoạn cuối 
mới hoặc tử vong do bệnh tim mạch-thận) 
giảm khi dùng dapagliflozin so với giả dược, 
với HR 0,72 (95% CI 0,59-0,88), 0,80 (0,65-
0,98) và 0,82 (0,52-1,29) lần lượt trong các 
nhóm tuổi <65, ≥65 tới <75 tuổi và ≥75 tuổi 
(giá trị P tương tác =0,7299). Kết quả tương 
tự cũng được quan sát thấy cho tiêu chí gộp 
riêng trên thận (Hình 1). Đánh giá hiệu quả 
cuối cùng với biến hai giá trị của nhóm tuổi 
cho thấy kết quả tương tự, không có ảnh 
hưởng giữa tuổi với điều trị nhận được (xem 
phụ lục Hình 1). 
Hình 1. Hiệu quả theo nhóm tuổi 
CVD: tử vong do nguyên nhân tim mạch 
Kết quả về chuyển hóa 
Sự thay đổi về HbA1c, cân nặng và huyết áp theo nhóm tuổi và điều trị nhận được được trình 
bày trong hình 2. Mức HbA1c ban đầu ở người cao tuổi và rất cao tuổi thì thấp hơn so với dân số 
trẻ hơn ( mức trung vị là 8,2 [IQR 7,5-9,3], 7,9 [7,3-8,7] và 7,8 [7,2-8,5] lần lượt trong các nhóm 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 39 - Năm 2020 
97 
tuổi <65, ≥65 tới <75 tuổi và ≥75 tuổi (giá trị P xu hướng <0,0001). Tuy nhiên, sự giảm có ý 
nghĩa thống kê và tương tự như nhau về mức HbA1c khi sử dụng dapagliflozin so với dùng giả 
dược được ghi nhận thấy ở trên tất cả các nhóm tuổi (Hình 2). 
Hình 2. Thay đổi các chỉ số chuyển hóa theo thời gian. 
Thay đổi HbA1C (A), cân nặng (B), huyết áp tâm thu (C) và huyết áp tâm trương (D) với 
dapagliflozin so với giả dược placebo theo các nhóm tuổi. (Dapa: dapagliflozin) 
Ở thời điểm 1 năm, sự khác biệt giữa hai nhóm điều trị là -0,58 (95% CI -0,63 đến -0,53), -
0,46 (-0,51 đến -0,41) và -0,51 (-0,63 đến -0,40) lần lượt trong các nhóm tuổi <65, ≥65 tới <75 
tuổi và ≥75 tuổi (tất cả các giá trị p đều <0,0001). Tại thời điểm 1 năm, 2 và 3 năm, bệnh nhân 
nhận điều trị dapagliflozin so với giả dược, trên tất cả các nhóm tuổi, đều có nhiều khả năng đạt 
được HbA1c <7% một cách có ý nghĩa thống kê (trừ ở nhóm ≥75 tuổi ở thời điểm 3 năm) hoặc 
HbA1c <8% hoặc giảm HbA1c ≥0,5% (Hình 3). Hiệu quả này về một mức độ nào đó giảm đi ở 
năm thứ 4, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân rất cao tuổi. 
Hình 3. Tỷ lệ đạt được mục tiêu HbA1c và cân nặng. 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 39 - Năm 2020 
98 
Phần trăm (%) bệnh nhân đạt được 
HbA1c<8 (A), HbA1c <7 (B), giảm HbA1c 
>0,5% (C), hoặc giảm cân nặng >5% (D) với 
dapagliflozin so với giả dược placebo theo 
nhóm tuổi. Các cột m ...  lượng biến cố gặp phải quan 
sát thấy nhiều hơn ở nhóm dùng dapagliflozin 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 39 - Năm 2020 
99 
so với giả dược, thống nhất giữa các phân 
nhóm tuổi. Nhiễm trùng đường sinh dục mà 
dẫn tới ngừng thuốc nghiên cứu thường gặp 
hơn ở trong nhóm dùng dapagliflozin so với 
giả dược và có hai biến cố nhiễm trùng đường 
sinh dục nghiêm trọng ở trên mỗi nhánh điều 
trị, không có heterogeneity. Không có sự gia 
tăng có ý nghĩa thống kê trong nhiễm trùng 
đường tiết niệu (nghiêm trọng hoặc dẫn tới 
ngừng thuốc) khi dùng dapagliflozin so với 
giả dược trên toàn thể dân số hoặc trong từng 
phân nhóm tuổi (Hình 4). 
Đánh giá kết cục an toàn bởi biến hai giá 
trị nhóm tuổi cho thấy kết quả thống nhất và 
không có ảnh hưởng giữa tuổi và điều trị cho 
bất kỳ kết cục nào (Phụ lục hình 2). 
Hình 4. Tính an toàn theo nhóm tuổi 
DKA: nhiễm toan ceton ở đái tháo đường 
KẾT LUẬN 
Trong bài viết này, chúng tôi giới thiệu các 
phân tích từ dữ liệu của thử nghiệm 
DECLARE-TIMI 58 cho thấy có hiệu quả ích 
lợi bảo vệ tim mạch-thận trên một số lượng 
lớn bệnh nhân cao tuổi và rất cao tuổi. Tất cả 
các thành tố về hiệu quả và tính an toàn của 
dapagliflozin thống nhất, không phụ thuộc 
tuổi tác. 
Quản lý bệnh nhân cao tuổi mắc đái tháo 
đường hiện nay đối mặt với nhiều thách thức. 
Tỷ lệ nhập viện do suy tim, bệnh lý tim mạch, 
và nhồi máu cơ tim gia tăng ở đối tượng ≥65 
tuổi và đặc biệt gia tăng mạnh ở nhóm bệnh 
nhân ≥75 tuổi. Sự giảm mạnh tỷ lệ nhập viện 
do suy tim quan sát thấy trong nhóm dùng 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 39 - Năm 2020 
100 
dapagliflozin vì thế có ý nghĩa lâm sàng đáng 
kể, đặc biệt khi được thấy rõ trên thực tế là 
ngay cả rất nhiều bệnh nhân trong đó đã được 
điều trị đầy đủ với các điều trị tiêu chuẩn, bao 
gồm ức chế men chuyển ACEi, chẹn thụ thể 
ARBs, β-blockers, và thuốc lợi tiểu. Mặc dù 
có ít hơn số lượng biến cố MACE quan sát 
thấy trong nhóm bệnh nhân điều trị với 
dapagliflozin, nó không đạt được việc giảm 
có ý nghĩa thống kê trong tỷ lệ xuất hiện mới 
MACE. Thử nghiệm này đã đạt được tiêu chí 
chính về tính an toàn là không làm gia tăng 
kết cục MACE trên toàn bộ các phân nhóm 
tuổi của nghiên cứu. 
Biến cố ngoại ý nghiêm trọng, mặc dù nhìn 
chung thường gặp hơn ở nhóm bệnh nhân cao 
tuổi so với các bệnh nhân trẻ hơn, không gia 
tăng ở nhóm bệnh nhân cao tuổi và rất cao tuổi 
dùng dapagliflozin so với giả dược, và không 
có ảnh hưởng giữa tuổi với điều trị cho bất kỳ 
kết cục an toàn nào được đánh giá. Một vài 
biến cố ngoại ý được đặc biệt quan tâm ở các 
bệnh nhân cao tuổi mắc kèm đái tháo đường. 
Biến cố giảm thể tích tuần hoàn gia tăng theo 
tuổi tác, và có lo ngại lớn hơn ở bệnh nhân cao 
tuổi liên quan đến những hậu quả nghiêm 
trọng của giảm thể tích tuần hoàn như là ngã 
hay tổn thương thận. Vì vậy, kết quả quan sát 
thấy việc giảm tỷ lệ nhập viện do suy tim và 
lợi ích trên thận của dapagliflozin mà không 
làm gia tăng nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn 
và làm giảm số biến cố tổn thương thận cấp 
giúp yên tâm hơn. Người cao tuổi có nguy cơ 
cao hơn bị hạ đường huyết do cả điều trị với 
insulin và sulfonylurea do hậu quả của thiếu 
hụt insulin, mất chức năng thận tiến triển và 
tăng tỷ lệ bị suy giảm nhận thức, có thể gây 
khó khăn trong quản lý bệnh, ví dụ như theo 
dõi đường máu và hiệu chỉnh liều insulin (1). 
Hạ đường huyết nên đặc biệt tránh ở bệnh 
nhân cao tuổi do họ có nguy cơ cao hơn gặp 
các biến cố bất lợi thứ phát sau hạ đường 
huyết, ví dụ như ngã hoặc gãy xương (1). Bệnh 
nhân phân ngẫu nhiên dùng dapagliflozin so 
với giả dược ngoài chăm sóc điều trị tiêu 
chuẩn thì đạt được tỷ lệ kiểm soát đường huyết 
tốt hơn với tỷ lệ thấp hơn biến cố hạ đường 
huyết, không phân biệt tuổi tác, làm nổi bật lợi 
ích của thuốc. 
Tỷ lệ có bệnh đồng mắc cao hơn ở quần thể 
người cao tuổi và người rất cao tuổi ở trong 
nghiên cứu của chúng tôi, như được phản ánh 
bởi tỷ lệ suy tim và có bệnh thận mạn ban đầu 
cao hơn, càng nhấn mạnh ý nghĩa tác động lâm 
sàng của kết quả nghiên cứu, trong đó đã 
chứng minh tính hiệu quả và an toàn của 
dapagliflozin là thống nhất và trải dài trên tất 
cả các nhóm tuổi. Mô hình của điều trị đái tháo 
đường đã chuyển từ cách tiếp cận tập trung vào 
chỉ số đường máu sang theo đuổi một liệu 
pháp điều trị có thể giúp làm giảm tỷ lệ mắc 
bệnh và tỷ lệ tử vong. Điều này đặc biệt đúng 
ở người cao tuổi, những người có thời gian 
sống còn lại ngắn hơn và có tỷ lệ mắc biến cố 
cao hơn (13). Mục tiêu điều trị đái tháo đường 
týp 2 ở những người cao tuổi nên được cá thể 
hóa, do đó, ở những bệnh nhân tương đối khỏe 
mạnh với tình trạng các chức năng còn tốt, có 
ít bệnh mắc kèm và còn nguyên vẹn chức năng 
nhận thức, mục tiêu điều trị có thể tương tự 
như ở những người trưởng thành trẻ hơn. Tuy 
nhiên, ở những bệnh nhân có thời gian sống 
còn lại trung bình, mục tiêu nên bớt nghiêm 
ngặt hơn như là một phần của cá thể hóa điều 
trị và mục tiêu HbA1c<8,0% là có thể chấp 
nhận được (13). Dapagliflozin giúp nhiều bệnh 
nhân hơn có thể đạt được việc giảm HbA1c rõ 
rệt có ý nghĩa lâm sàng, cho dù là phấn đấu 
cho mục tiêu tiêu chuẩn hay là một mục tiêu ít 
nghiêm ngặt hơn. 
Giảm cân nhìn chung không phải là mục 
tiêu điều trị ở dân số người rất cao tuổi, tuy 
nhiên, trong phân tích này, chúng tôi quan sát 
thấy việc giảm cân bền vững ở tất cả các 
nhóm tuổi. Điều này có vẻ như không dẫn đến 
các tác dụng khôngmong muốn ở người cao 
tuổi trong khoảng thời gian của nghiên cứu, 
mặc dù một điều đáng lưu ý là BMI trung 
bình ở thời điểm ban đầu lần lượt là 31,1 và 
30,2 kg/m2 ở người cao tuổi và rất cao tuổi 
trong nghiên cứu. Thuốc ức chế SGLT2 đã 
cho thấy khả năng làm giảm khối lượng mô 
mỡ trong khi giữ nguyên khối lượng mô cơ 
trong cơ thể (14), đây là sự thay đổi nhiều khả 
năng là có lợi cho dù ở bất kỳ lứa tuổi nào. 
Cho tới nay, có ít các nghiên cứu công bố về 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 39 - Năm 2020 
101 
việc sử dụng thuốc ức chế SLGT2 ở người cao 
tuổi. Một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, phân 
tầng theo tuổi của dapagliflozin so với giả dược 
đã cho thấy hiệu quả có lợi của dapagliflozin 
trên đường huyết, cân nặng và huyết áp trên tất 
cả các độ tuổi của nghiên cứu, kèm theo không 
có các vấn đề đáng lo ngại về tinh an toàn trên 
đối tượng bệnh nhân cao tuổi và rất cao tuổi, 
mặc dù không có nhiều bệnh nhân rất cao tuổi 
được thu nhận vào trong nghiên cứu (15). Các 
báo cáo nghiên cứu hậu mãi (post marketing 
report) từ Nhật Bản cho thấy không có các quan 
ngại về tính an toàn liên quan đến tuổi ở thuốc 
tofogliflozin, ipragliflozin và canagliflozin, mặc 
dù các nghiên cứu này còn nhiều hạn chế do 
thiếu thuốc so sánh và phụ thuộc vào việc các 
bác sĩ tự báo cáo các biến cố bất lợi (Adverse 
event - AEs) (16-18). 
Hiệu quả và tính an toàn của các thuộc hạ 
đường huyết khác ở người cao tuổi đã được 
nghiên cứu. Chất ức chế dipeptidyl peptidase 
(DPP-4i) cho thấy không có lợi ích tim mạch 
ở bất kỳ nhóm tuổi nghiên cứu nào, và tính an 
toàn của DPP-4i cho thấy tương tự nhau giữa 
các bệnh nhân cao tuổi và các bệnh nhân trẻ 
hơn (19,20). Đồng vận GLP-1 cho thấy hiệu 
quả và tính an toàn ở trên người cao tuổi là 
tương tự so với những người trẻ hơn, và phân 
tích hậu kiểm post-hoctừ nghiên cứu dự hậu 
tim mạch của liraglutide LEADER 
(Liraglutide Effect and Action in Diabetes: 
Evaluation of Cardiovascular Outcome 
Results trial) đề xuất rằng lợi ích thậm chí còn 
lớn hơn ở trên người cao tuổi (21). Nghiên 
cứu của chúng tôi là nghiên cứu đầu tiên 
chứng minh hiệu quả và tính an toàncủa một 
chất ức chế SGLT2 ở người cao tuổi và rất 
cao tuổi, nghiên cứu có thể đặt nền móng cho 
việc giải tỏa những lo ngại về sử dụng nhóm 
thuốc này ở dân số già, mặc dù việc cá thể 
hóa điều trị là then chốt, đặc biệt trong quần 
thể dân số dễ bị tổn thương này. 
Một số hạn chế trong nghiên cứu của chúng 
tôi cũng nên lưu ý. Độ thanh thải creatinin <60 
mL/min là một tiêu chí loại bệnh trong thử 
nghiệm, và điều này có thể dẫn đến việc bỏ 
qua những bệnh nhân già và yếu, là đối tượng 
dễ bị suy giảm thể tích tuần hoàn, tổn thương 
thận cấp, gãy xương và các biến cố ngoại ý 
khác. Hơn nữa, đã không có bất kỳ đánh giá 
nào về chức năng nhận thức, bảo tồn chức 
năng hay tình trạng dễ tổn thương tại thời điểm 
ban đầu hay bất kỳ thời điểm nào trong suốt 
thử nghiệm; tuy nhiên, như do đây là một thử 
nghiệm ngẫu nhiên, người ta có thể trông đợi 
rằng những yếu tố không được đo lường này sẽ 
có thể cân bằng giữa các nhóm thử nghiệm. 
Thêm vào đó, phân nhóm bệnh nhân rất cao 
tuổi bao gồm một phần nhỏ (6,4%) trong toàn 
bộ dân số của thử nghiệm17160 bệnh nhân, và 
số lượng các biến cố là nhỏ, tuy nhiên vẫn 
chiếm đến 1096 bệnh nhân. Cuối cùng, các 
phân tích về các kết cục về chuyển hóa chỉ là 
phân tích hậu kiểm và nên được coi như là các 
đánh giá thăm dò. 
Để kết luận lại, nghiên cứu của chúng tôi 
chứng tỏ lợi ích trên tim mạch-thận của 
dapagliflozin ở người cao tuổi và rất cao tuổi. 
Hiệu quả và tính an toàn nói chung của 
dapagliflozin là thống nhất không phụ thuộc 
tuổi, vì vậy, thuốc dapagliflozin có thể được 
cân nhắc là một thuốc hạ đường huyết có giá 
trị, không phụ thuộc vào tuổi. 
Cảm ơn AstraZeneca đã hỗ trợ cho mục 
đích cập nhật và giáo dục y khoa. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. AmericanDiabetesAssociation.12.Older 
adults: Standards of Medical Care in 
Diabetes-2019. Diabetes Care 
2019;42(Suppl. 1):S139–S147 
care.diabetesjournals.org Cahn and 
Associates 7 
2. U.S. Department of Health and Human 
Services; U.S. Food and Drug 
Administration; Center for Drug 
Evaluation and Research; Center for 
Biologics Evaluation and Research. 
Guidance for industry. E7 studies in 
support of special populations: geriatrics 
- questions and answers [Internet], 2012. 
Available from www.fda.gov/downloads/ 
Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryI
nformation/ Guidances/UCM189544.pdf. 
Accessed 2 December 2019 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 39 - Năm 2020 
102 
3. Committee for Human Medicinal 
Products. Adequacy of guidance on the 
elderly regarding medicinal products for 
human use. European Medicines Agency 
[Internet], 2006. Available from 
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docum
ent_ library/Scientific_guideline/ 
2010/01/WC500049541 .pdf. Accessed 2 
December 2019 
4. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al.; 
DECLARE–TIMI 58 Investigators. 
Dapagliflozin and cardiovascular 
outcomes in type 2 diabetes. N Engl J 
Med 2019;380:347–357 
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.; 
EMPA-REG OUTCOME Investigators. 
Empagliflozin, cardiovascular outcomes, 
andmortality in type 2 diabetes. N Engl J 
Med 2015;373: 2117–2128 
6. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al.; 
EMPA-REG OUTCOME Investigators. 
Empagliflozin and progression of kidney 
disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 
2016;375:323–334 
7. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al.; 
CANVAS Program Collaborative Group. 
Canagliflozin and cardiovascular and 
renal events in type 2 diabetes. N Engl J 
Med 2017;377:644–657 
8. Scheen AJ. Pharmacodynamics, efficacy 
and safety of sodium-glucose co-
transporter type 2 (SGLT2) inhibitors for 
the treatment of type 2 diabetes mellitus. 
Drugs 2015;75:33–59 
9. U.S. Food and Drug Administration. 
FDA drug safety communications 
[Internet]. Available from 
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-
and-availability/fda-drug-safety-
communication-fda-revises-
labeldiabetes- drug-canagliflozin-
invokana-invokamet; 
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-
and-availability/fda-drug-safety-
communication-fda-strengthenskidney- 
warnings-diabetes-medicines-
canagliflozin. Accessed 10 July 2019 
10. AstraZeneca.Summaryof product 
characteristics [Internet]. Available from 
https://www.ema.europa.eu/en/document
s/product-information/ forxiga-epar-
product-information_en.pdf. Accessed 10 
July 2019 
11. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. The 
design and rationale for the 
Dapagliflozin Effect on Cardiovascular 
Events (DECLARE)-TIMI 58 Trial. Am 
Heart J 2018;200:83–89 
12. Raz I, Mosenzon O, Bonaca MP, et al. 
DECLARE-TIMI 58: 
participants’baseline characteristics. 
Diabetes ObesMetab 2018;20:1102–1110 
13. American Diabetes Association. 6. 
Glycemic targets: Standards of Medical 
Care in Diabetes- 2019. Diabetes Care 
2019;42(Suppl. 1):S61–S70 
14. Schork A, Saynisch J, Vosseler A, et al. 
Effect of SGLT2 inhibitors on body 
composition, fluid status and renin-
angiotensin-aldosterone systemin type 2 
diabetes: a prospective study using 
bioimpedance spectroscopy. Cardiovasc 
Diabetol 2019;18:46–58 
15. Leiter LA, Cefalu WT, de Bruin TW, 
Gause- Nilsson I, Sugg J, Parikh SJ. 
Dapagliflozin added to usual care in 
individuals with type 2 diabetes mellitus 
with preexisting cardiovascular disease: 
a 24-week, multicenter, randomized, 
doubleblind, placebo-controlled study 
with a 28-week extension. J Am Geriatr 
Soc 2014;62:1252–1262 
16. Yokote K, Terauchi Y, Nakamura I, 
Sugamori H. Real-world evidence for the 
safety of ipragliflozin in elderly Japanese 
patients with type 2 diabetes mellitus 
(STELLA-ELDER): final results of a 
post-marketing surveillance study. 
Expert OpinPharmacother 
2016;17:1995–2003 
17. Goda M, Yamakura T, Sasaki K, Tajima 
T, Ueno M. Safety and efficacy of 
canagliflozin in elderly patients with 
type 2 diabetes mellitus: a 1-year post-
marketing surveillance in Japan. Curr 
Med Res Opin 2018;34:319–327 
18. Utsunomiya K, Shimmoto N, Senda M, 
et al. Safety and effectiveness of 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 39 - Năm 2020 
103 
tofogliflozin in elderly Japanese patients 
with type 2 diabetes mellitus: a post-
marketing study (J-STEP/EL Study). J 
Diabetes Investig 2017;8:766–775 
19. Leiter LA,TeohH, Braunwald E, et 
al.;SAVORTIMI 53 Steering Committee 
and Investigators. Efficacy and safety of 
saxagliptin in older participants in the 
SAVOR-TIMI 53 trial. Diabetes Care 
2015;38:1145–1153 
20. Bethel MA, Engel SS, Green JB, et al.; 
TECOS Study Group. Assessing the 
safety of sitagliptin in older participants 
in the Trial Evaluating Cardiovascular 
Outcomes with Sitagliptin (TECOS). 
DiabetesCare 2017; 40:494–501 
21. Gilbert MP, Bain SC, Franek E, et al.; 
and the LEADER Publication Committee 
on behalf of the LEADER Trial 
Investigators. Effect of liraglutide on 
cardiovascular outcomes in elderly 
patients: a post hoc analysis of a 
randomized controlled trial. Ann Intern 
Med 2019;170: 423–426 
PHỤ LỤC 
Bảng phụ lục 1. Đặc điểm ban đầu của toàn thể dân số nghiên cứu theo nhóm tuổi 
Hình phụ lục 1. Hiệu quả của dapagliflozin theo các nhóm tuổi định trước 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 39 - Năm 2020 
104 
Hình phụ lục 2. Tính an toàn củadapagliflozin theo các nhóm tuổi định trước 
Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 39 - Năm 2020 
105