Hiệu quả liều thấp thuốc ức chế bơm proton trong điều trị xuất huyết tiêu hóa trên cấp do loét dạ dày tá tràng
Mục tiêu: So sánh hiệu quả điều trị của liều thấp PPI với liều cao PPI trong xuất huyết
tiêu hóa trên cấp về thời gian nằm viện, tái xuất huyết, sự cần thiết phẩu thuật, tử vong.
Phương pháp nghiên cứu: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 86 bệnh nhân xuất
huyết tiêu hóa do loét dạ dày tá tràng phân thành hai nhóm, nhóm dùng PPI liều thấp và
nhóm kia dùng PPI liều cao tại khoa Nội Tiêu hóa-Huyết học, Bệnh viện đa khoa trung
tâm An Giang trong năm 2019.
Bạn đang xem tài liệu "Hiệu quả liều thấp thuốc ức chế bơm proton trong điều trị xuất huyết tiêu hóa trên cấp do loét dạ dày tá tràng", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên
Tóm tắt nội dung tài liệu: Hiệu quả liều thấp thuốc ức chế bơm proton trong điều trị xuất huyết tiêu hóa trên cấp do loét dạ dày tá tràng
Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Năm 2019 Bệnh Viện Đa Khoa Khu Vực Tỉnh An Giang Trang 202 HIỆU QUẢ LIỀU THẤP THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON TRONG ĐIỀU TRỊ XUẤT HUYẾT TIÊU HÓA TRÊN CẤP DO LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG Lâm Võ Hùng, Nguyễn Tấn Thành, Trần Ngọc Bích, Bùi Thị Thanh Trúc TÓM TẮT Mục tiêu: So sánh hiệu quả điều trị của liều thấp PPI với liều cao PPI trong xuất huyết tiêu hóa trên cấp về thời gian nằm viện, tái xuất huyết, sự cần thiết phẩu thuật, tử vong. Phương pháp nghiên cứu: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 86 bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa do loét dạ dày tá tràng phân thành hai nhóm, nhóm dùng PPI liều thấp và nhóm kia dùng PPI liều cao tại khoa Nội Tiêu hóa-Huyết học, Bệnh viện đa khoa trung tâm An Giang trong năm 2019. Kết quả: tuổi trung bình là 56.5 ± 14.9 tuổi, giới nam nhiều hơn nữ (58,1%/42,9%). Lâm sàng có ói ra máu và tiêu phân đen nhiều nhất 67,4%, tiêu phân đen 32,6%; đau thượng vị âm ỉ 76,7%, từng cơn 23,3%; thiếu máu nhẹ 15,1%, trung bình 74,4%, nặng 10,5%. Vị trí ổ loét: loét hang môn vi 52,3%, vùng thân vị 10,5%, tá tràng 37,2%. Phân độ Forest: IIa 38,4%, IIb 33,7%, IIc 22,1%, III 5,9%. Về thời gian nằm viện trung bình là 6,1 ± 1,5 ngày; so sánh thời gian nằm viện giũa hai nhóm dùng PPI liều thấp và PPI liều cao sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với P=0,63. Về tỉ lệ tái phát giũa hai nhóm PPI liều cao và PPI liều thấp tương tự nhau với P=0,34, OR 0,5, 95% CI 0,09 – 2,58. Về tỉ lệ phẩu thuật, tử vong, so sánh giữa hai nhóm PPI liều cao và PPI liều thấp cũng tương tự nhau với P=0,31, OR 0,97, 95% CI 0,93 – 1,02. Kết luận: Sử dụng PPI liều thấp có tác dụng tương tự như dùng PPI liều cao về thời gian nằm viện, tỉ lệ tái phát, tỉ lệ phẩu thuật và tỉ lệ tử vong. Dùng PPI liều thấp còn có ưu điểm làm giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân. ABSTRASCT AIM: To compare the efficacy of low dose PPI and high dose PPI in bleeding peptic ulcer on the duration of hospitalization, re-bleeding, the necessary to surgery and mortality. METHODS: A randomized clinical trial on 86 patients with bleeding peptic ulcer. They were divided into two groups, one group received high dose PPI regimen and another group received low dose PPI regimen in department of Gastroenterology-hematology, An Giang Central General Hospital. RESULTS: Average age was 56.5 ± 14.9 years, male (58,1%) more than female (42,9%). The most common clinical features was hematemesis and melena 67,4%, melena 32.6%. Dull epigastric pain 76.7%, epigastric crisis 23,3%, mild anemia 15,1%, average anemia 74,4%, severe anemia 10,5%. The site of peptic ulcer: antral 52,3%, gastric body 10,5%, duodenum 37,2%. Forest score: IIa 38,4%, IIb 33,7%, IIc 22,1%, III 5,9%. The average of duration of hospitalization was 6,1 ± 1,5 days; Comparing the duration of hospitalization between two groups using high dose PPI regimen and low dose PPI Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Năm 2019 Bệnh Viện Đa Khoa Khu Vực Tỉnh An Giang Trang 203 regimen, there was no statistical significance with P = 0,63. Re-bleeding between two groups of high dose PPI regimen and low dose PPI regimen was similar with P=0,34, OR 0,5, 95% CI 0,09 – 2,58. Surgery and mortality compared with two groups also were similar with P=0,31, OR 0,97, 95% CI 0,93 – 1,02. CONCLUSION: Using low dose PPI regimen had the similar functions as high dose PPI regimen did, specifically, it was about the duration of hospitalization, re-bleeding, surgery and mortality. Using low dose PPI regimen also could help to decrease the budget for patients. I/ĐẶT VẤN ĐỀ Nguyên nhân thường gặp của xuất huyết tiêu hóa trên cấp không do giãn tĩnh mạch thực quản là loét dạ dày tá tràng (2)(4). Phương pháp điều trị hiện nay là cầm máu qua nội soi bằng những phương thức thích hợp, sau đó sử dụng thuốc ức chế bơm proton (PPI=Proton pump inhibitor) với liều cao để giữ pH dịch vị trên 6, ở pH này sẽ giúp ổn định hoạt động tiểu cầu và bền vững cục máu đông ngay ổ loét (2)(4)(7). Từ đó, làm giảm tỉ lệ tái xuất huyêt, giảm sự cần thiết của phẫu thuật, giảm thời gian nằm viện và giảm tỉ lệ tử vong (2)(6)(7)(8). Tuy nhiên, gần đây có nhiều nghiên cứu cho thấy, loại PPI không ảnh hưởng đến kết quả điều trị (2) đồng thời sử dụng liều thấp PPI cũng tương tự và hữu ích như dùng liều cao PPI (1)(2)(5)(9). Do đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu đánh giá hiệu quả của sử dụng liều thấp PPI so với liều cao PPI trong điều trị xuất huyết tiêu hóa trên cấp do loét dạ dày tá tràng tại khoa Nội Tiêu hóa-Huyết học, Bệnh viện đa khoa trung tâm An Giang. Xác định mục tiêu chuyên biệt của đề tài: 1. Xác định đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi của bệnh xuất huyết tiêu hóa trên cấp không do giãn tĩnh mạch thực quản 2. So sánh hiệu quả điều trị của liều thấp PPI với liều cao PPI trong xuất huyết tiêu hóa trên cấp về thời gian nằm viện, tái xuất huyết, sự cần thiết phẫu thuật, tử vong. II/ PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.Phương pháp nghiên cứu Phương pháp thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên: những bệnh nhân có xuất huyết tiêu hóa trên cấp nhập viện khoa Nội Tiêu hóa-huyêt học được cầm máu qua nội soi sẽ chọn ngẫu nhiên chia thành hai nhóm, một nhóm được cho sử dụng thuốc PPI với liều cao: 80mg bolus, sau đó duy trì 8mg/giờ trong 72 giờ tiếp theo, kế đó dùng tiếp 40mg mỗi ngày đến khi ra viện; nhóm thứ hai dùng thuốc PPI liều thấp: 40mg bolus, sau đó duy trì 4mg/giờ trong 72 giờ tiếp theo, dùng tiếp 40mg mỗi ngày đến khi ra viện. Cả hai nhóm đều được thu thập dữ liệu theo mẫu và đánh giá thời gian nằm viện, tỉ lệ tái xuất huyết, phẫu thuật, tỉ lệ tử vong. Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Năm 2019 Bệnh Viện Đa Khoa Khu Vực Tỉnh An Giang Trang 204 2.2. Đối tượng nghiên cứu 2.2.1. Cỡ mẫu: áp dụng công thức tính so sánh 2 tỉ lệ 2 1 2 )1( 2 d PPZ n . Chúng tôi lấy kết quả nghiên cứu trước (7) với 12% giảm xuất huyết trong nhóm liều cao và 4% trong nhóm liều thấp, α=5% và β=20%. Cỡ mẫu cho mỗi nhóm là 43 bệnh nhân. Phương pháp chọn mẫu: ngẫu nhiên theo số chẳn, lẻ, bệnh nhân có số chẳn phân vào nhóm I (nhóm dùng PPI liều thấp), có số lẻ phân vào nhóm II (nhóm dùng PPI liều cao). 2.2.2. Đối tượng nghiên cứu Những bệnh nhân có triệu chứng xuất huyết tiêu hóa trên cấp nhập viện khoa Nội Tiêu hóa-Huyết học sẽ được nội soi dạ dày tá tràng trong vòng 12-24 giờ và can thiệp cầm máu nếu có chỉ định. Những bệnh nhân có phân độ Forest từ IIA đến III sẽ đưa vào nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ: xuất huyết tiêu hóa do giãn tĩnh mạch thực quản, đa ổ loét, loét ác tính, bệnh nhân đang dùng corticoid, thuốc kháng viêm non steroid. PHÂN ĐỘ FOREST (4): _ Ia: máu chảy thành tia phún _ Ib: máu chảy thành dòng, rĩ rả _ IIa: thấy mạch máu lộ ra (nguy cơ tái xuất huyết cao) _ IIb: có cục máu đông (nguy cơ tái xuất huyết trung bình) _ IIc: có cặn máu đen (nguy cơ tái xuất huyết thấp) _ III: đáy ổ loét sạch 2.2.3. Phương pháp xử lý số liệu Sử dụng phần mềm thống kê STATA 10 Dùng lệnh tab1 khảo sát các biến định tính: giới, hình ảnh nội soi, tái phát, phẫu thuật, kết cục, Dùng lệnh sum khảo sát các biến định lượng: tuổi, thời gian nằm viện, Dùng phép kiểm χ2 để đánh giá sự khác biệt về tái phát, phẫu thuật, kết cục của nhóm liều cao PPI và nhóm liều thấp PPI. Dùng phép kiểm Wilcoxon rank sum test để đánh giá sự khác biệt về thời gian nằm viện của nhóm liều cao PPI và nhóm liều thấp PPI. III/ KẾT QUẢ Qua nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng 86 bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa trên cấp do loét dạ dày-tá tràng được điều trị bằng cầm máu qua nội soi dạ dày tá tràng và dùng thuốc ức Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Năm 2019 Bệnh Viện Đa Khoa Khu Vực Tỉnh An Giang Trang 205 chế bơm proton chia làm hai nhóm: nhóm dùng liều cao và nhóm dùng liều thấp trong năm 2019 tại khoa Nội Tiêu hóa-huyết học, BVĐKTT An giang, chúng tôi có những kết quả như sau 3.1. Đặc điểm chung -Tuổi: tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 56.5 ± 14.9, nhỏ nhất 19 tuổi, lớn nhất 88 tuổi. Nhận xét tuổi trung bình thuộc nhóm trung niên. -Giới: nam có 50 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 58,1%, nữ có 36 bệnh nhân, chiếm tỉ lệ 42,9%. Nhận xét giới nam nhiều hơn nữ. 3.2. Lâm sàng Lâm sàng Số BN (n) Tỉ lệ (%) Nôn ra máu và tiêu phân đen 58 67,4 Tiêu phân đen đơn thuần 28 32,6 Đau thượng vị âm ỉ 66 76,7 Đau thượng vị từng cơn 20 23,3 Thiếu máu Nhẹ 13 15,1 Trung bình 64 74,4 Nặng 9 10,5 Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng Nhận xét: nôn ra máu và tiêu phân đen, đau thượng vị âm ỉ và thiếu máu mức độ trung bình chiếm tỉ lệ nhiều nhất 3.3. Đặc điểm ổ loét dạ dày tá tràng Ổ loét Số BN (n) Tỉ lệ (%) Loét hang, môn vị 45 52,3 Loét vùng thân vị 9 10,5 Loét tá tràng 32 37,2 Phân độ Forest IIa 33 38,4 IIb 29 33,7 IIc 19 22,1 III 5 5,9 Bảng 2. Đặc điểm ổ loét Nhận xét: loét hang môn vị, phân độ forest IIa chiếm tỉ lệ nhiều nhất Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Năm 2019 Bệnh Viện Đa Khoa Khu Vực Tỉnh An Giang Trang 206 3.4. Thời gian nằm viện - Ngày điều trị trung bình là 6,1 ngày ± 1,5, ít nhất là 3 ngày, nhiều nhất là 10 ngày. - Theo phép kiểm Wilcoxon rank sum test so sánh ngày điều trị giữa hai nhóm PPI liều cao và PPI liều thấp, ta có P= 0,63. Do đó, sự khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê. 3.5. Tái phát Tái phát Liều PPI n(%) Tổng n(%) P OR CI Liều cao Liều thấp Có 2 (4,7) 4 (9,3) 6 (7) 0.34 0.5 0.09 - 2.58 Không 41 (95,3) 39(90,7) 86 (100) Bảng 3. So sánh tái phát giữa hai nhóm Nhận xét: về tỉ lệ tái phát với P=0.34, OR=0.5 với 95% CI= 0.09-2.58 nên sự khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê 3.6. Kết cục Kết cục Liều PPI n(%) Tổng n(%) P OR CI Liều cao Liều thấp Ra viện 42 (97,7) 43 (98,8) 85 (98,8) 0.31 0.97 0.93 - 1.02 Chuyển mổ 1 (2,3) 0 1 (1,16) Tử vong 0 0 0 Chuyển viện 0 0 0 Bảng 4. So sánh kết cục giữa hai nhóm Nhận xét: với P=0.31, OR= 0.97 với 95% CI= 0.93-1.02 nên sự khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê IV/BÀN LUẬN Qua nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng 86 bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa do loét dạ dày tá tràng sau khi nội soi dạ dày tá tràng can thiệp cầm máu được chia thành hai nhóm, một nhóm dùng PPI liều cao vá nhóm kia dùng PPI liều thấp, chúng tôi có những kết quả tương tự như những nghiên cứu khác. Về giới, chúng tôi có tỉ lệ nam/nữ là 50(58,1%)/30(42,9%), nam chiếm ưu thế. Về tuổi, tuổi trung bình là 56,5 ± 14,9 ưu thế tuổi trung niên. Kết quả này tương tự Abdol Rahim Masjedizadeh et al, Liam CM et al (2). Về đặc điểm ổ loét dạ dày tá tràng, loét dạ dày chiếm ưu thế, trong đó loét vùng hang môn vị gặp nhiều hơn các vị trí khác (52,3%). Loét vùng tá tràng ít gặp hơn loét dạ dày Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Năm 2019 Bệnh Viện Đa Khoa Khu Vực Tỉnh An Giang Trang 207 (37,2%). Nghiên cứu của Abdol Rahim Masjedizadeh et al. có loét tá tràng nhiều hơn loét dạ dày khác với kết quả của chúng tôi, có thể do mẫu chúng tôi ít hơn. Phân độ Forest có nhóm FIIa chiếm ưu thế, do chúng tôi giới hạn đối tượng nghiên cứu không khảo sát nhóm FI để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân. Về lâm sàng, 100% bệnh nhân có đau thượng vị. kiểu đau, mức độ khác nhau, đau âm ỉ thường gặp nhất 77,7%, một số đau từng cơn. Ói máu và tiêu phân đen chiếm ưu thế hơn tiêu phân đen đơn thuần, phù hợp với kết quả nội soi dạ dày tá tràng, nhóm FIIa có tỉ lệ cao nhất. Sử dụng PPI kết hợp cầm máu thích hơp qua nội soi dạ dày tá tràng là liệu pháp chuẩn điều trị xuất huyết tiêu hóa do loét dạ dày tá tràng (1)(2)(4)(7). Cho đến nay, có rất nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng RCTs cũng như các phân tích gộp, tổng quan hệ thống của nhiều trung tâm tiêu hóa trên thế giới khi so sánh hiệu quả của phác đồ dùng PPI liều cao và PPI liều thấp đều có chung nhận định kết cục tương tự nhau về thời gian nằm viện, tái phát, sự cần thiết phẩu thuật, tỉ lệ tử vong (9). Mục đích của dùng PPI sau nội soi cầm máu là duy trì pH dịch vị lớn hơn 6. Ở pH > 6, dịch vị không phá vở kết tập tiểu cầu nơi chảy máu và làm ổn định cục máu đông, hạn chế tái xuất huyết sau khi đã cầm máu tự nhiên hoặc do can thiệp (3)(4)(8)(9)(10). Vấn đề là với liều thấp PPI, pH dịch vị có còn duy trì lớn hơn 6 như liều cao PPI? Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy giữa những bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa do loét dạ dày tá tràng, cả hai nhóm dùng PPI liều cao và liều thấp đều có kết cục thời gian nằm viện, phẩu thuật, tái phát, tỉ lệ tử vong đều tương tự như nhau. Cụ thể, về thời gian nằm viện giữa hai nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với P=0,63. Tương tự, về tiêu chí phẫu thuật, tử vong không khác biệt giữa hai nhóm với P=0,31, OR=0,97, 95% CI 0,93-1,02. Tỉ lệ tái phát giữa hai nhóm tương tự nhau với P=0.34, OR=0.5, 95% CI= 0.09-2.58. Như vậy, so sánh với những nghiên cứu trước trên thế giới cũng có kết luận tương tự. Trong nghiên cứu đã báo cáo, Andriulli et al khảo sát 236 bệnh nhân dùng liều cao PPI và 238 bệnh nhân dùng liều thấp PPI, nhận thấy tỉ lệ tái phát (P=0,34), số đơn vị máu trung bình cần truyền (P=0,32), thời gian nằm viện (P=0,18) và phẫu thuật (P=0.03) không có sự khác biệt giữa hai nhóm (1). Chen et al nghiên cứu 45 bệnh nhân dùng liều cao và 48 bệnh nhân dùng liều thấp PPI, tỉ lệ tái phát trong 4 thời điểm (3, 7, 14 và 28 ngày) kể từ lần xuất huyết đầu tiên thì bằng nhau trong hai nhóm (3). Trong nghiên cứu mù đôi thử nghiệm lâm sàng của Abdol Rahim Masjedizadeh et al cả hai nhóm dùng pantoprazole liều cao và liều thấp có cùng kết cục như nhau. Tỉ lệ tái phát (P=0.30), thời gian nằm viện hơn 5 ngày (P=0,53), số lượng máu truyền hơn 2 đơn vị (P=0,15), lượng máu đã truyền (P=0,50), tỉ lệ tử vong (P=0.99) và phẫu thuật (P=0,75) sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (2). Hơn nữa, Yao chun et al khảo sát trên 120 bệnh nhân, Wang et al làm phân tích gộp 1157 trường hợp, Calver et al và Liu-cheng et al phân tích gộp 1345 bệnh nhân đều có cùng phát hiện tỉ lệ tái xuất huyết trên bệnh nhân loét dạ dày và loét tá tràng như nhau (P=0.84) (10). Vậy, nghiên cứu của chúng tôi có kết quả tương tự với các nghiên cứu có chất lượng ở trên về mục tiêu tỉ lệ tái phát, thời gian nằm viện, phẫu thuật và tử vong. Từ nhận xét này, Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Năm 2019 Bệnh Viện Đa Khoa Khu Vực Tỉnh An Giang Trang 208 câu hỏi sử dụng PPI liều thấp có duy trì pH dạ dày > 6 hay không đã có câu trả lời: dùng PPI liều thấp có tác dụng tương tự như dùng PPI liều cao trong điều trị xuất huyết tiêu hóa do loét dạ dày tá tràng. V/ KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 86 bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa do loét dạ dày tá tràng tại khoa Nội Tiêu hóa-Huyết học, Bệnh viện đa khoa trung tâm An Giang, chúng tôi nhận thấy sử dụng PPI liều thấp có tác dụng tương tự như dùng PPI liều cao về thời gian nằm viện, tỉ lệ tái phát, tỉ lệ phẫu thuật và tỉ lệ tử vong. Dùng PPI liều thấp còn có ưu điểm làm giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1/Andriulli A, Loperfido S, Focareta R et al. High-versus low –dose proton pump inhibitors after endoscopic homeostasis in patients with peptic ulcer bleeding: a multicenter, randomized study. Am J Gastroenterol. 2008;103, pp 3011–8. 2/Abdol Rahim Masjedizadeh, Eskandar Hajianid, High Dose versus Low Dose Intravenous Pantoprazole in Bleeding Peptic Ulcer: A Randomized Clinical Trial, Middle East J Dig Dis, 2014 Jul; 6(3), pp 137-43. 3/Chen HC, Kao AW, Chuang CH, Sheu BS. The efficacy of high-and low dose intravenous Omeprazole in preventing rebleeding for patients with bleeding peptic ulcer and co morbid ill nesses. Dig Dis Sci. 2005;50, pp 1194–201. 4/Daniel K. Podolski, Yamada Textbook of Gastroenterology, 6nd Edition, Wiley Blackwell, 2014, pp 1675-80. 5/Liang CM, Lee JH, Kuo YH, Intravenous non-high-dose pantoprazole is equally effective as high-dose pantoprazole in preventing rebleeding among low risk patients with a bleeding peptic ulcer after initial endoscopic hemostasis, BMC Gastroenterol, 2012, Mar 238, pp 12-28. 6/Liu-Cheng Wu, Yun-Fei Cao, High-dose vs low-dose proton pump inhibitors for upper gastrointestinal bleeding: A meta-analysis, Word J Gastroenterol, 2010 May 28; 16(20) 7/ Mehmedović-Redzepović A, Mesihović R, Hematologic and laboratory parameters in patients with peptic ulcer bleeding treated by two modalities of endoscopic hemostasis and proton pump inhibitors. Med Glas (Zenica) 2011;8, pp 151–7 8/Neumann I, Letelier LM, Comparison of different regimens of proton pump inhibitor for acute peptic ulcer bleeding, Cochcrane Database Syst Rev, 2013 Jun 12; (6) 9/Sqourakis G, Chatzidakis G, High-dose vs. Low-dose Proton Pump Inhibitors post- endoscopic hemostasis in patients with bleeding peptic ulcer. A meta-analysis and meta- regression analysis. Turk J Gastroenterol, 2018 Jan; 29(1), pp 22-3. 10/Wang CH, Ma MH, High dose vs non-high dose proton pump inhibitor after endoscopic treatment in patient peptic ulcer: a systemic review and meta analysis of randomized controlled trials, Arch Intern Med, 2010 May 10; 170 (9), pp 751-8.
File đính kèm:
hieu_qua_lieu_thap_thuoc_uc_che_bom_proton_trong_dieu_tri_xu.pdf

