Hiệu quả của dual trigger (GnRH agonist + hCG liều thấp) trên kết cục IVF và dự phòng quá kích buồng trứng ở bệnh nhân đáp ứng cao với kích thích buồng trứng sử dụng phác đồ GnRH antagonist

LÊ VIẾT NGUYÊN SA, LÊ VIỆT HÙNG, PHAN CẢNH QUANG THÔNG, NGUYỄN PHẠM QUỲNH PHƯƠNG
120
Tậ
p 
16
, s
ố 
02
Th
án
g 
08
-2
01
8
P
H
Ụ
 K
H
O
A
 –
 N
Ộ
I 
TI
ẾT
, 
V
Ô
 S
IN
H
Lê Viết Nguyên Sa, Lê Việt Hùng, Phan Cảnh Quang Thông, Nguyễn Phạm Quỳnh Phương 
Bệnh viện Trung Ương Huế
HIỆU QUẢ CỦA DUAL TRIGGER (GNRH AGONIST + HCG 
LIỀU THẤP) TRÊN KẾT CỤC IVF VÀ DỰ PHÒNG
QUÁ KÍCH BUỒNG TRỨNG Ở BỆNH NHÂN
ĐÁP ỨNG CAO VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ GnRH ANTAGONIST
Tác giả liên hệ (Corresponding author): 
Lê Viết Nguyên Sa, 
email: [email protected] 
Ngày nhận bài (received): 08/06/2018
Ngày phản biện đánh giá bài báo (revised): 
25/06/2018
Ngày bài báo được chấp nhận đăng 
(accepted): 29/06/2018
Tóm tắt
Giới thiệu: Sử dụng hCG truyền thống để khởi động trưởng thành noãn 
ở những bệnh nhân đáp ứng cao với kích thích buồng trứng tiềm ẩn nguy 
cơ quá kích buồng trứng. GnRHa trigger có thể gây ra một đỉnh LH đủ để 
gây trưởng thành noãn và dự phòng được nguy cơ quá kích buồng trứng 
nhưng lại gây suy hoàng thể bất thường dẫn đến giảm tỉ lệ có thai, từ đó 
đòi hỏi phải có một phác đồ hỗ trợ hoàng thể thích hợp. Một cách tiếp cận 
mới là sử dụng dual trigger bao gồm GnRHa phối hợp với hCG liều thấp 
để gây trưởng thành nang noãn, hạn chế quá kích buồng trứng nhưng 
vẫn duy trì được hoạt động hoàng thể để đảm bảo tỉ lệ có thai. Mục đích 
của nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả của dual trigger lên kết cục 
IVF và khả năng dự phòng quá kích buồng trứng của phác đồ dual trigger 
trên nhóm bệnh nhân đáp ứng cao với kích thích buồng trứng.
Phương pháp nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng trên 124 
bệnh nhân đáp ứng cao với KTBT bằng phác đồ GnRH antagonist (10-18 
nang noãn đường kính từ 14mm, E2 < 5000 pg/mL). 62 bệnh nhân được 
khởi động trưởng thành noãn với dual trigger và 62 bệnh nhân được khởi 
động trưởng thành noãn bằng hCG. Các bệnh nhân có nguy cơ cao với 
QKBT sẽ loại ra khỏi nhóm nghiên cứu.
Kết quả: Số MII, số phôi tốt, tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ thai diễn tiến đều cao 
hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm dual trigger so với nhóm hCG. Không một 
trường hợp QKBT nào ghi nhận ở nhóm dual trigger trong khi 1 trường hợp 
QKBT vừa cần phải nhập viện ở nhóm hCG. 1 trường hợp trữ phôi toàn bộ 
(%) ở nhóm hCG do nguy cơ QKBT.
Kết luận: Dual trigger mang lại kết cục IVF tốt hơn so với hCG ở nhóm bệnh 
nhân đáp ứng cao với KTBT, đồng thời có khả năng dự phòng HCQKBT.
Abstract 
EVALUATION OF DUAL TRIGGER WITH 
GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE AGONIST 
AND LOW-DOSE HCG IN IVF OUTCOME AND 
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 14(01), XX-XX, 2016
121
Tậ
p 
14
, s
ố 
04
Th
án
g 
05
-2
01
6
1. Giới thiệu
Trong 2 thập kỷ qua, phác đồ GnRH antagonist 
được chứng minh là phác đồ kích thích buồng trứng 
an toàn và hiệu quả hơn so với phác đồ dài, do đó, 
được sử dụng ngày càng phổ biến và rộng rãi [1]. 
Phác đồ GnRH antagonist mang lại nhiều ưu điểm, 
bao gồm sự giảm nhanh nồng độ LH và FSH, không 
có tác dụng flare-up, giảm liều Gonadotropin sử 
dụng để kích thích buồng trứng, thời gian điều trị 
ngắn hơn [2], và đặc biệt là làm giảm nguy cơ quá 
kích buồng trứng [3].
Khởi động trưởng thành noãn là một giai đoạn 
quan trọng trong các chu kỳ IVF nhằm thu thập các 
noãn trưởng thành từ các nang noãn tiền phóng 
noãn thu được trong quá trình kích thích buồng 
trứng [4]. hCG thường được sử dụng thường quy 
trong bước cuối cùng của kích thích buồng trứng 
nhằm khởi động sự trưởng thành noãn và kết thúc 
phân bào giảm nhiễm của noãn từ vài thập kỷ nay 
và được xem như là tiêu chuẩn vàng của các chu kỳ 
IVF [4,5]. Mặc dù vậy, sử dụng hCG có tác động 
lên hoàng thể bền vững và mạnh mẽ nên việc sử 
dụng hCG để gây trưởng thành noãn có khả năng 
dẫn đến hội chứng quá kích buồng trứng, đặc biệt 
ở những bệnh nhân có nguy cơ cao [6]. 
Gần đây, GnRH agonist được sử dụng để gây 
trưởng thành noãn trong kích thích buồng trứng 
trong các chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm. Nhiều 
nghiên cứu đề nghị thay thế hCG bằng GnRHa để 
tạo đỉnh LH cho khởi động trưởng thành noãn và 
đồng thời loại trừ hội chứng quá kích buồng trứng 
[7,8]. Sử dụng GnRH agonist cho phép tạo ra cả 
hai đỉnh FSH và LH nội sinh sinh lý hơn tương tự với 
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 16(02), 120 - 127, 2018
Tập 16, số 02
Tháng 08-2018
IN PREVENTING OHSS FOR HIGH OVARIAN RESPONDER IN GNRH 
ANTAGONIST PROTOCOLS 
Introduction: The traditional hCG trigger for initiating final oocyte maturation may increase the risk 
of OHSS in the patients with high response of hyperstimulation for IVF cycles using GnRH antagonist 
protocol. In contrast, GnRHa trigger alone can produce a short duration endogenous LH surge which 
is adequate to initiate oocyte maturation and can eliminate OHSS in these patients, however, it also 
decreases early corpora lutea which may decline the pregnancy rates. Therefore, an adequate luteal 
phase support is required to improve the IVF outcome. An another approach is dual trigger protocol 
which is a combination of GnRHa with low-dose hCG, is used to induce final oocyte maturation and 
minimize risk of OHSS while maintain functional corpus luteum. The aim of this study is to evaluate 
effects of dual trigger in IVF outcomes and in preventing OHSS in high responders to ovarian stimulation.
Methods: This RCT included 124 patients who were high responders to ovarian stimulation using 
GnRH antagonist protocol (had 10-18 follicles>14mm and E2 <5000 pg/mL on trigger day). 62 
patients received a dual trigger (group A) and the others were given a dose of 5000 IU hCG for final 
oocyte maturation (group B). All patients at high risk of OHSS were excluded from the study.
Results: Number of MII, number of high quality embryo, clinical pregnancy rate and ongoing 
pregnancy rate were higher significantly in group A in comparison with group B (p<0.05). None of 
patients in group A developed OHSS while one patient was hospitalized with moderate OHSS in 
group B. One fresh transfer cycle was cancelled in group B due to high risk of developing OHSS.
Conclusion: Dual trigger may improve the IVF outcomes and be able to limit risk of OHSS in 
patients with high response of ovarian stimulation using GnRH antagonist protocol.
Key word: dual trigger/ OHSS/ low dose hCG/ GnRH agonist/ GnRH antagonist/ high responders.
LÊ VIẾT NGUYÊN SA, LÊ VIỆT HÙNG, PHAN CẢNH QUANG THÔNG, NGUYỄN PHẠM QUỲNH PHƯƠNG
122
Tậ
p 
16
, s
ố 
02
Th
án
g 
08
-2
01
8
P
H
Ụ
 K
H
O
A
 –
 N
Ộ
I 
TI
ẾT
, 
V
Ô
 S
IN
H
đỉnh FSH và LH ở giữa các chu kỳ tự nhiên [9,10]. 
Tuy nhiên, do thời gian tiết LH bị rút ngắn và tình 
trạng trơ hóa tuyến yên, hiện tượng suy hoàng thể 
xảy ra rất sớm trong các chu kỳ kích thích buồng 
trứng khởi động trưởng thành noãn bằng GnRH 
agonist. Nếu so sánh các chu kỳ GnRH agonist 
trigger và hỗ trợ hoàng thể thông thường với các 
chu kỳ gây trưởng thành noãn bằng hCG, các nhà 
nghiên cứu nhận thấy rằng tỉ lệ sẩy thai cao, tỉ 
lệ làm tổ thấp, tỉ lệ thai diễn tiến và tỉ lệ trẻ sinh 
ra sống thấp hơn ở nhóm GnRH agonist trigger 
[11,12]. Ngày càng có nhiều chứng cứ từ các tổng 
quan Cochrane củng cố tác dụng ngăn ngừa hội 
chứng quá kích buồng trứng của gây trưởng thành 
noãn bằng GnRH agonist [8, 12], nhưng đồng thời 
dẫn đến tỉ lệ thai diễn tiến và tỉ lệ sống trẻ sinh ra 
thấp [12,13,14], nguyên nhân chủ yếu từ suy chức 
năng hoàng thể [15,16]. Vì thế, việc hỗ trợ hoàng 
thể đầy đủ và phù hợp rất quan trọng để duy trì sự 
thành công của các chu kỳ IVF khi sử dụng GnRH 
agonist để kết thúc sự trưởng thành của nang noãn 
[17]. Các nghiên cứu sau này kết luận rằng gây 
trưởng thành noãn bằng GnRH agonist với phác đồ 
hỗ trợ hoàng thể thích hợp mang lại số lượng noãn, 
tỉ lệ trưởng thành, tỉ lệ thụ tinh, tỉ lệ làm tổ và tỉ lệ có 
thai tương đương với khởi động trưởng thành noãn 
bằng hCG trong các chu kỳ kích thích buồng trứng 
sử dụng phác đồ GnRH antagonist [18-20].
Nhiều phác đồ hỗ trợ hoàng thể tăng cường 
trong các chu kỳ gây trưởng thành noãn bằng 
GnRH agonist đã được sử dụng nhưng hai phác 
đồ phổ biến nhất là phương pháp Mỹ và phương 
pháp châu Âu. Hỗ trợ hoàng thể theo phương 
pháp Mỹ sử dụng phối hợp Estrogen qua da và 
Progesterone tiêm bắp. Trường phái Châu Âu hỗ 
trợ hoàng thể tăng cường bằng liều thấp hCG 
tiêm bắp ngày chọc hút trứng và xen kẽ trong 
pha hoàng thể, được đưa ra bởi Humaidan và 
cộng sự [21]. Gần đây, một phương pháp mới có 
tên là ‘Dual trigger” bao gồm GnRH agonist và 
liều thấp hCG dùng để gây trưởng thành noãn 
ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao với quá kích 
buồng trứng đã được sử dụng. Bên cạnh lợi ích 
dự phòng quá kích buồng trứng, phương pháp 
mới này còn có tác động hỗ trợ hoàng thể mà 
không cần thêm một phác đồ hỗ trợ hoàng thể 
tăng cường nào tiếp theo [20-22]. 
Thông qua một loạt các nghiên cứu, Alysin và 
cộng sự kết luận rằng sử dụng GnRH agonist để 
trưởng thành noãn và theo sau đó một liều nhỏ 
hCG và chuyển phôi tươi có thể dự phòng phát 
triển hội chứng quá kích buồng trứng ở những 
bệnh nhân nguy cơ cao (số nang noãn trung bình 
dưới 25 nang noãn có đường kính từ 11mm). Đối 
với những bệnh nhân đáp ứng cao với KTBT (trung 
bình 17-18 noãn), sử dụng phác đồ này làm giảm 
sự xuất hiện của hội chứng quá kích buồng trứng 
[23,24]. Tuy nhiên, chưa có nhiều nghiên cứu 
đánh giá hiệu quả của trưởng thành nang noãn 
và hiệu quả dự phòng quá kích buồng trứng của 
khởi động trưởng thành noãn bằng dual trigger 
(GnRHa và hCG liều thấp) ở nhóm bệnh nhân đáp 
ứng tốt với kích thích buồng trứng, cũng như số 
nang noãn tối đa có thể sử dụng phác đồ này. 
Từ những ý tưởng trên, chúng tôi thực hiện nghiên 
cứu này nhằm mục đích so sánh hiệu quả của 
dual trigger với hCG trigger trên sự trưởng thành 
nang noãn, kết cục IVF bao gồm cả sự phát triển 
hội chứng quá kích buồng trứng trên nhóm bệnh 
nhân đáp ứng tốt với kích thích buồng trứng khi sử 
dụng phác đồ GnRH antagonist.
2. Đối tượng và phương 
pháp nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được thực 
hiện tại khoa Hỗ trợ sinh sản, bệnh viện Trung 
Ương Huế. Từ tháng 1 năm 2016 đến tháng 12 
năm 2017, chúng tôi chọn lọc các bệnh nhân có 
đáp ứng tốt với kích thích buồng trứng. Định nghĩa 
đáp ứng tốt với kích thích buồng trứng được quy 
định khi bệnh nhân có (1) từ 10 đến 18 nang noãn 
đường kính 14mm ngày khởi động trưởng thành 
noãn, E2 < 5000 pg/ml. Các bệnh nhân này được 
chia ngẫu nhiên làm 2 nhóm, 1 nhóm được khởi 
động trưởng thành noãn bằng GnRHa phối hợp 
với 1500 IU hCG, nhóm còn lại được sử dụng hCG 
5000 IU để khởi động gây trưởng thành noãn. Các 
bệnh nhân có một trong các điều kiện sau bị loại 
khỏi nhóm nghiên cứu gồm: (1) phụ nữ lớn hơn 40 
tuổi, (2) lạc nội mạc tử cung, (3) các khối u buồng 
trứng, (4) tiền sử phẫu thuật vùng chậu, (5) bất 
thường đường sinh dục và tử cung, (6) PCOS, (7) 
nguy cơ cao với hội chứng quá kích buồng trứng 
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 14(01), XX-XX, 2016
123
Tậ
p 
14
, s
ố 
04
Th
án
g 
05
-2
01
6
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 16(02), 120 - 127, 2018
Tập 16, số 02
Tháng 08-2018
vào ngày khởi động trưởng thành noãn (>20 nang 
noãn đường kính từ 11mm), (8) hủy chu kỳ chuyển 
phôi tươi do tăng Progesterone sớm (Progesterone 
>1,5 ng/mL ngày khởi động trưởng thành noãn) 
hoặc nội mạc mỏng <8mm.
Phác đồ kích thích buồng trứng
Kích thích buồng trứng bằng phác đồ GnRH 
antagonist với FSH tái tổ hợp (Follitrope, Hướng 
Việt Pharma) bắt đầu từ ngày 2 chu kỳ kinh nguyệt. 
Liều khởi đầu của FSH được xác định dựa trên tuổi, 
AFC và AMH của bệnh nhân, dao động từ 150 
IU đến 225 IU. Trong quá trình kích thích buồng 
trứng, bổ sung liều FSH nếu cần được thực hiện 
vào ngày 4 của kích thích buồng trứng, sau khi 
đánh giá bằng siêu âm nang noãn và định lượng 
Estradiol. GnRH antagonist (Orgalutran 0,25mg, 
MSD) được cho cố định vào ngày thứ 5 kích thích 
buồng trứng. Khởi động trưởng thành noãn khi có ít 
nhất 2 nang noãn đạt đường kính từ 17mm trở lên 
và hơn 50% đoàn hệ nang noãn có đường kính từ 
14mm. Vào ngày này, các bệnh nhân có từ 10 đến 
18 nang noãn đường kính từ 14mm trở lên và dưới 
25 nang noãn có đường kính từ 11mm sẽ được 
lựa chọn vào nghiên cứu. Nhóm nghiên cứu gồm 
các bệnh nhân khởi động trưởng thành noãn bằng 
GnRHagonist (Fertipeptil 0,2 mg, Ferring), phối 
hợp với hCG 1500 IU (Pregnyl 1500 IU, Organon). 
Nhóm chứng gồm các bệnh nhân khởi động trưởng 
thành noãn bằng hCG 5000 (Choragon 5000 IU, 
Ferring). Chọc hút trứng được thực hiện tại thời 
điểm 36h sau khởi phát trưởng thành noãn dưới 
siêu âm đầu dò âm đạo.
Chọc hút trứng được tiến hành dưới siêu âm đầu 
dò âm đạo 36 giờ sau trigger. Tiến hành siêu âm 
theo dõi nang noãn và siêu âm để chọc hút trứng 
bằng đầu dò âm đạo tần số 7,5 MHz (Máy Aloska, 
Nhật). Tách trứng thực hiện 2 giờ và ICSI thực hiện 
4 giờ sau chọc hút trứng với tất cả các trường hợp 
để hạn chế yếu tố nhiễu. Đánh giá thụ tinh 16-18h 
sau ICSI. Đánh giá phôi ngày 3 dựa trên hình thái. 
Chuyển phôi ngày 3 sau chọc hút trứng khi nội mạc 
dày từ 8mm trở lên, chuyển 2-3 phôi tùy theo chất 
lượng phôi.
Không chuyển phôi khi có bệnh nhân có dấu 
hiệu quá kích buồng trứng. Đánh giá quá kích 
buồng trứng dựa trên dấu hiệu lâm sàng và siêu 
âm. Phân độ HCQKBT theo Golan 1989.
Phác đồ hỗ trợ hoàng thể được sử dụng giống 
nhau giữa 2 nhóm, bao gồm gồm Valiera 2mgx2 
viên/ ngày và Cyclogest 400mgx2 viên/ngày 
trong 14 ngày. 
 Định lượng BhCG 14 ngày sau chuyển phôi. Siêu 
âm thai sau 3 tuần kể từ ngày BhCG dương tính. 
Thai sinh hóa khi nồng độ BhCG >50 IU, thai 
lâm sàng khi có hoạt động tim thai ở thời điểm thai 
7 tuần. Thai diễn tiến khi thai phát triển hơn 12 
tuần. Sẩy thai sớm được định nghĩa nếu sẩy thai 
trước 12 tuần. 
Kết cục đầu ra
Nghiên cứu phân tích các đặc điểm của nhóm 
nghiên cứu và nhóm chứng gồm tuổi, nồng độ 
FSH và LH cơ bản, AMH, chỉ số AFC. Các thông 
số liên quan đến kích thích buồng trứng, trứng và 
phôi bao gồm nồng độ đỉnh E2, số ngày kích thích 
buồng trứng, số nang noãn trưởng thành ngày 
khởi động trưởng thành noãn, số noãn chọc hút 
được, số MII, số phôi tốt, số phôi chuyển, số phôi 
trữ. Trường hợp quá kích buồng trứng, hủy chu kỳ 
chuyển phôi tươi do nguy cơ quá kích buồng trứng 
cũng được ghi nhận.
Xử lý số liệu
Biến liên tục được thể hiện bằng giá trị trung 
bình và độ lệch chuẩn, biến phân loại thể hiện 
bằng số lượng và tỉ lệ %. Sử dụng test χ2 để so sánh 
biến phân loại giữa 2 nhóm. So sánh giá trị trung 
bình giữa 2 nhóm sử dụng t-test. Phần mềm thống 
kê được sử dụng trong nghiên cứu là SPSS 20.0, 
với giá trị p<0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê.
3. Kết quả
Sau 2 năm thực hiện nghiên cứu, tổng cộng có 
124 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, trong đó 
62 bệnh nhân được khởi động trưởng thành noãn 
bằng dual trigger và 62 bệnh nhân đươc khởi động 
Đặc điểm bệnh nhân Nhóm A (GnRHa + hCG 1500 IU) n=  ... dụng 
sau đó (có hay không có hoạt động của LH), tỉ 
lệ có thai cao hơn ở nhóm hCG chỉ áp dụng khi 
so sánh với nhóm sử dụng GnRHa và được HTHT 
không có hoạt động của LH [13]. Nhiều phác đồ 
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 14(01), XX-XX, 2016
125
Tậ
p 
14
, s
ố 
04
Th
án
g 
05
-2
01
6
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 16(02), 120 - 127, 2018
Tập 16, số 02
Tháng 08-2018
HTHT tăng cường như sử dụng Progesterone tiêm 
bắp, bổ sung LH, hoặc bổ sung hCG để “cứu” 
hoàng thể trong các chu kỳ sử dụng GnRHa gây 
khởi động trưởng thành noãn đã được thực hiện 
trong các nghiên cứu RCTs và chứng minh được 
với phác đồ HTHT phù hợp, tỉ lệ có thai diễn tiến 
được cải thiện, tương đương hoặc cao hơn so với 
nhóm trigger bằng hCG [28]. Thử nghiệm lâm 
sàng đầu tiên của Humaidan (chủ yếu trên nhóm 
bệnh nhân đáp ứng bình thường với KTBT) gợi ý 
rằng kết cục IVF có thể được cải thiện trên nhóm 
bệnh nhân bằng 1 liều hCG 1500IU vào ngày 
chọc hút trứng mà không làm gia tăng nguy cơ 
QKBT [29]. Kết quả này sau đó được củng cố 
trong nghiên cứu hồi cứu của nhóm tác giả Úc 
(Redesic và Tramellen, 2011) [30]. 
Một cách tiếp cận khác cũng nhằm mục 
đích duy trì chức năng hoàng thể và dự phòng 
HCQKBT là Dual trigger được đề nghị bởi 
Shapiro và cộng sự vào năm 2008. Khái niệm 
Dual trigger đầu tiên được giới thiệu là một sự 
kết hợp giữa GnRH agonist và hCG liều thấp để 
khởi động sự trưởng thành nang noãn cuối cùng 
[31], trước hết dành cho nhóm đáp ứng cao với 
KTBT để dự phòng HCQKBT. LH và FSH nội sinh 
phóng thích nhờ GnRHa phối hợp với liều thấp 
hCG duy trì chức năng hoàng thể có thể cho kết 
quả có nhiều nang noãn trưởng thành hơn, tối 
ưu hóa tỉ lệ trẻ sinh ra sống ở nhóm bệnh nhân 
đáp ứng cao với KTBT so với phác đồ hCG thông 
thường [32]. Giffrin và cộng sự sau đó sử dụng 
dual trigger (GnRHa + 1000 IU hCG) cho bệnh 
nhân đáp ứng cao với KTBT nhưng có nồng độ 
E2 đỉnh <4000pg/ml, ghi nhận tỉ lệ trẻ sinh ra 
sống, tỉ lệ thai lâm sàng và tỉ lệ làm tổ cao hơn 
nhiều ở nhóm dual trigger so với nhóm GnRHa 
trigger [20]. Gần đây nhất, Saijao Li và cộng sự 
nghiên cứu trên 226 phụ nữ có đáp ứng cao với 
KTBT sử dụng phác đồ GnRH antagonist. Những 
bệnh nhân này được chia thành 3 nhóm khởi 
động trưởng thành noãn khác nhau: hCG tái tổ 
hợp 10.000 IU, dual trigger (GnRHa + 2000 
UI rhCG), và hCG liều thấp (8000 IU rhCG). 
Nghiên cứu chứng minh rằng dual trigger có khả 
năng dự phòng quá QKBT mà vẫn đảm bảo tỉ lệ 
phôi tốt cao ở những bệnh nhân đáp ứng cao với 
KTBT khi sử dụng phác đồ GnRH antagonist [32].
Liên quan đến HCQKBT, nghiên cứu của 
chúng tôi không ghi nhận một trường hợp QKBT 
nào trong nhóm dual trigger, trong khi HCQKBT 
vừa xuất hiện trên 1 trường hợp ở nhóm chứng. 
Tương tự, chúng tôi nhận thấy không có trường 
hợp hủy chu kỳ chuyển phôi tươi nào trong nhóm 
nghiên cứu so với 1 trường hợp trữ phôi toàn bộ 
do nguy cơ quá kích buồng trứng ở nhóm khởi 
động trưởng thành noãn bằng hCG. Tuy nhiên, 
điểm yếu của nghiên cứu này là cỡ mẫu nhỏ, 
đồng thời không so sánh nguy cơ quá kích buồng 
trứng giữa nhóm dual trigger so với nhóm GnRHa 
trigger, do đó không thể kết luận được rằng dual 
trigger có khả năng loại trừ hội chứng quá kích 
buồng trứng ở những bệnh nhân đáp ứng cao với 
KTBT. Tham chiếu các nghiên cứu khác, Shapiro 
và cộng sự báo cáo rằng tỉ lệ QKBT là rất thấp 
(<1%) ở nhóm sử dụng dual trigger ở những bệnh 
nhân nguy cơ cao với QKBT (nồng độ E2>4700 
pg/ml và ≥27 nang noãn ngày khởi động trưởng 
thành noãn) [33]. Griffin và cộng sự giới hạn 
sử dụng dual trigger ở những cá thể có nồng 
độ E2<4000 pg/mL và báo cáo rằng tỉ lệ phát 
triển thành QKBT vừa chỉ bằng 1/102 chu kỳ 
[20]. Ngược lại, trong nghiên cứu của mình, 
mặc dù nhóm bệnh nhân sử dụng dual trigger 
có nguy cơ phát triển hội chứng QKBT thấp hơn 
(ít bệnh nhân PCOS, AFC thấp hơn, E2 thấp hơn 
và số lượng nang noãn từ 15 mm ít hơn so với 
nhóm GnRHa), O’Neill và cộng sự vẫn nhận thấy 
rằng dual trigger liên quan đến sự gia tăng có ý 
nghĩa nguy cơ phát triển hội chứng QKBT, nhất 
là QKBT nặng và trung bình, so với khởi động 
trưởng thành noãn bằng GnRHa đơn độc [34]. 
Đối tượng nghiên cứu của O’Neill bao gồm tất 
các các bệnh nhân thực hiện kích thích buồng 
trứng, nghĩa là bao gồm cả đáp ứng buồng trứng 
thấp, bình thường, cao và thậm chí nguy cơ cao 
với hội chứng quá kích bồng trứng. Tương tự, 
Li và cộng sự cũng ghi nhận có tỉ lệ hội chứng 
quá kích buồng trứng vừa và nặng khi sử dụng 
dual trigger ở nhóm bệnh nhân đáp ứng cao với 
kích thích buồng trứng, mặc dù tỉ lệ này là thấp 
hơn, mức độ nặng của bệnh cảnh QKBT cũng 
thấp hơn, thời gian điều trị ngắn ngày hơn so với 
khởi động trưởng thành noãn bằng hCG phác đồ 
chuẩn hay bằng hCG liều thấp [32]. Tiêu chuẩn 
LÊ VIẾT NGUYÊN SA, LÊ VIỆT HÙNG, PHAN CẢNH QUANG THÔNG, NGUYỄN PHẠM QUỲNH PHƯƠNG
126
Tậ
p 
16
, s
ố 
02
Th
án
g 
08
-2
01
8
P
H
Ụ
 K
H
O
A
 –
 N
Ộ
I 
TI
ẾT
, 
V
Ô
 S
IN
H
chọn bệnh trong nghiên cứu của Li bao gồm các 
bệnh nhân có nồng độ Estradiol >4000 pg/ml 
hoặc số noãn chọc hút được ≥ 20 noãn. Có thể 
nhận thấy rằng sự khác biệt rất lớn trong tiêu 
chuẩn chọn bệnh nhân, bao gồm lựa chọn cut-
off của nồng độ E2, số nang noãn trưởng thành 
hoặc số nang noãn từ 11-12mm, số noãn chọc 
hút được, cũng như liều hCG dao động từ 1000-
2500 IU trong các nghiên cứu trên dẫn đến sự bất 
đồng về kết quả nghiên cứu. Cần nhiều nghiên 
cứu thử nghiệm lâm sàng với cỡ mẫu lớn, đồng 
nhất về phương pháp và đối tượng nghiên cứu 
để kết luận hiệu quả dự phòng hội chứng quá 
kích buồng trứng của phác đồ dual trigger cũng 
như lựa chọn liều hCG thấp nhất đủ duy trì chức 
năng hoàng thể và hạn chế tối đa nguy cơ quá 
kích buồng trứng. Gần đây Chen Yu Huang và 
cộng sự đề xuất cá thể hóa liều hCG (500-1000) 
tiêm bổ sung có kèm hoặc không 300 IU sau đó 
(tùy thuộc nồng độ E2 pha hoàng thể) như là một 
cách tiếp cận an toàn và mang lại tỉ lệ có thai tốt 
trong các chu kỳ KTBT ở bệnh nhân có nguy cơ 
cao khi sử dụng phác đồ GnRH antagonist [17].
5. Kết luận
Nghiên cứu này nhận thấy rằng việc sử dụng 
dual trigger bao gồm GnRH agonist phối hợp 
với hCG liều thấp mang lại số nang noãn trưởng 
thành, tỉ lệ thụ tinh, tỉ lệ thai diễn tiến và tỉ lệ thai 
làm tổ bằng hoặc tốt hơn so với khởi động trưởng 
thành noãn bằng hCG liều tiêu chuẩn ở nhóm đối 
tượng đáp ứng cao với kích thích buồng trứng trong 
các chu kỳ chuyển phôi tươi trong khi giảm nguy 
cơ phát triển HCQKBT ở nhóm bệnh nhân này. Tuy 
nhiên, nhiều nghiên cứu với cỡ mẫu lớn, thiết kế 
chặt chẽ, đồng nhất trong phương pháp nghiên 
cứu cần được thực hiện trong tương lai để khẳng 
định nhận định trên, đồng thời xác định ngưỡng 
cut-off của số nang noãn trưởng thành, nồng độ E2 
tối đa có thể sử dụng phác đồ dual trigger để tối ưu 
hóa tỉ lệ có thai và hạn chế tối thiểu nguy cơ QKBT.
Tài liệu tham khảo
1. Garcia-Velasco JA, Fatemi HM. To pill or not to pill in GnGH antagonists 
cycles: that is a question! Reprod Biomed Online, 2015; 30:39-42.
2. Devroey P, Aboulghar M, Garrcia-Velasco J, Griesinger G, HUmaidan 
P et al. Improving the patient’s experience of IVF/ICSI: a proposal for an 
ovarian stimulation protocol with GnRH antagonist co-treatment. Hum 
Reprod. 2009; 24:764-74.
3. Al-Iany HG, Abou-Sttea AM, Aboulghar M. Gonadotrophin-releasing 
hormone antagonist for assisted conception: a Cochrane review. Reprod 
Biomed online. 2007; 14:640-9.
4. Haas J., Zilberberg ., Kedem A., Machtinger R, Orvieto R. Co-
administration of GnRH-agonist and hCG for final oocyte maturation 
(double trigger) in patients with low number of oocytes retrieved per 
number of preovulatory follicles- a preliminary report. 2014. Journal of 
ovarian research 2014, 7:77.
5. Shapiro B.S, Andersen C.Y. Major drawbacks and additional benefits 
of agonist trigger- not ovarian hyperstimulation syndrome related. Fertility 
and Sterility 2015, 103 (4) :874-878.
6. Humaidan P., Quartarolo J., Papanikolaou EG. Preventing ovarian 
hyperstimulation syndrome: a guidance for the clinician. Fertil Steril 2010; 
94: 389-400.
7. Gonen Y., Balakier H, Powell W., Casper RF. Use of gonadotropin 
releasing hormone agonist to trigger follicular maturation for in vitro 
fertilization. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:918-22.
8. Itskovitz J., Boldes R., Levron J., Erlik Y., Kahana L., Brandes JM. 
Induction of preovulatory luteinizing hormone surge and prevention of 
ovarian hyperstimulation syndrome by gonadotropin-releasing hor mone 
agonist. Fertil Steril 1991;56;21-20.
9. Kasum M., Oreskovic S., Framulic D et al. Current medical strategies 
in the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. Acta Clin Croat 
2017; 56:133-142.
10. Humaidan P, Kol S, Papanikolaou EG. Copenhagen GnRH agonist 
triggering workshop group. GnRH agonist for final oocyte maturation: time 
for a change of practice? Hum Reprod Update 2011; 17:510-24.
11. Griffin D., Feinn R., Engmann L., Nulsen J et al. Dual trigger with 
gonadotropin-releasing hormone agonist and standard dose human 
chorionic gonadotropin to improve oocyte maturity rates. Fertil Steril 2104. 
102 (2):405-409.
12. Humaidan P., Bredkjaer HE., Bungum L. et al. GnRH agonist 
(Buserelin) or hCG for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI 
cycles: a prospective randomized study. Hum reprod 2005: 20:1213-20.
13. Youssef MA, Van der Veen F., Al- Itany HG et al. Gonadotropin-
releasing hor mone agonist vs hCG for oocyte triggering in antagonist 
assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database Sys 
Rev 2014.
14. Griesinger G., Diedrich K., Devroey P, Kolibianakis EM. GnRH 
agonist for triggering final oocyte maturation in the GnRH antagonist 
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 14(01), XX-XX, 2016
127
Tậ
p 
14
, s
ố 
04
Th
án
g 
05
-2
01
6
TẠ
P C
H
Í PH
Ụ
 SẢ
N
 - 16(02), 120 - 127, 2018
Tập 16, số 02
Tháng 08-2018
ovarian hyperstimulation protocol: a systemic review and meta-analysis. 
Hum Reprod Update 2006: 12:159-68.
15. Fauser BC, de Jong D, Olivennes F et al. Endocrine profiles after 
triggering of final oocyte maturation with GnRH agonist after cotreatment 
with GnRH antatonist ganirelix during ovarian hyper-stimulation for in vitro 
fertilization. J Clin Endocrinol Metab 2002:87:709-15. 
16. Nevo O., Eldar-Geva T, Kol S, Itskovitz-Eldor J. Lower levels of 
inhibin A and pro-alphaC during luteal phase after triggering of final oocyte 
maturation with a gonadotropin-releasing hormone agonist vs human 
chorionic gonadotropin. Fertil Steril 2003:79:1123-8.
17. Huang C.Y, Shieh M.L, Li H-Y. The benefit of individualized low-dose 
hCG support for high responders in GnRHa-triggered IVF/ICSI cycles. 
Journal of the Chinese Medical Association 79 (2016) 387-393.
18. Engmann L., Benadiva C. Ovarian hyperstimulation syndrome 
prevention strategies: Luteal support strategies to optimize pregnancy 
success in cycles with gonadotropin-releasing hormone agonist ovulatory 
trigger, in: Seminars in reproductive medicine, 2010, pp. 506–512.
19. Shapiro B.C., Daneshmand S.T, Garner F.C, Aguirre M., Thomas 
S. Gonadotropin-releasing hormone agonist combined with a reduced 
dose of human chorionic gonadotropin for final oocyte maturation 
in fresh autologous cycles of in vitro fertilization. Fertil. Steril., 90 (1) 
(2008), pp. 231-233.
20. Griffin D., Benadiva C., Kummer N., Budinetz T.,Nulsen J., Engmann 
L. Dual trigger of oocyte maturation with gonadotropin-releasing hormone 
agonist and low-dose human chorionic gonadotropin to optimize live birth 
rates in high responders. Fertil. Steril., 97 (6) (2012), pp. 1316-1320.
21. Alleyassin A., Ghasemi M., Aghahosseini M. et al. Final oocyte 
maturation with a dual trigger compared to human chorionic gonadotropin 
trigger in antagonist co-treated cycles: A randomized clinical trial. 
Middle East Fertility Society Journal 2018 https://doi.org/10.1016/j.
mefs.2018.01.001
22. M.H. Lin, F.S. Wu, R.K. Lee, S.H. Li, S.Y. Lin, Y.M. HwuDual trigger 
with combination of gonadotropin-releasing hormone agonist and human 
chorionic gonadotropin significantly improves the live-birth rate for normal 
responders in GnRH-antagonist cycles. Fertil. Steril., 100 (5) (2013), pp. 
1296-1302.
23. Alyasin A., Mehdinejadiani S., Ghasemi M. GnRH agonist trigger 
versus hCG trigger in GnRH antagonist in IVF/ICSSI cycles : a review 
article. Int J Reprod Biomed 2016. 14 (9) : 557-566.
24. Humaidan P., Alsbjert B. GnRHa trigger for oocyte maturation: is hCG 
trigger history? Reprod Biomed online 2014; 29: 274-280.
25. Andersen CY. Effect of FSH and its different isoforms on maturation 
of oocytes from pre-ovulatory follicles. Reprod Biomed Online. 
2002;5:232–239. 
26. Karakji EG, Tsang BK. Regulation of rat granulosa cell plasminogen 
activator system: influence of interleukin-1 beta and ovarian follicular 
development. Biol Reprod. 1995;53:1302–1310
27. Richards JS, Hernandez-Gonzalez I, Gonzalez-Robayna I, Teuling 
E, Lo Y, Boerboom D, et al. Regulated expression of ADAMTS family 
members in follicles and cumulus oocyte complexes: evidence for specific 
and redundant patterns during ovulation. Biol Reprod. 2005;72:1241–1255. 
28. Daniel Bodri. Low-dose hCG supplementation after GnRH agonist 
triggering : don’t be too quick on the trigger. Hum Reprod 2013, 28 
(9): 2315-2317.
29. Humaidan P., Bredkjaer H.E., Westergaard LG, Andersen C. 1500 
IU human chorionic gonadotropin administered at oocyte retrieval rescues 
the luteal phase when gonadotropin-releasing hormone agonist is used 
for ovulation induction: a prospective, randomized, controlled study. Fertil 
Steril 2010; 93: 847-854.
30. Radesic B., Tremellen K. Oocyte maturation employing a GnRH 
agonist in combination with low-dose hCG luteal rescues minimizes the 
severity of ovarian hyperstimulation syndrome while maintaining excellent 
pregnancy rates. Hum Reprod 2011; 26:3437-3442.
31. Shapiro BS, Danesmand ST, Garner FC, Aguirre M, Thomas S. 
Gonadotropin-releasing hormone agonist combined with a reduced dose 
of human chorionic gonadotropin for final oocyte maturation in fresh 
autologous cycles of in vitro fertilization. Fertil Steril. 2008; 90:231-3.
32. Li S., Zhou D., Yin T, Xu W, Xie Q, Cheng D, Yang J. Dual trigger of 
triptorelin and hCG optimizes linical outcome for high ovarian responder in 
GnRH antagonist protocols. Oncotarget 2018, 9 (4): 5337-5343.
33. Shapiro BS, Danesmadn ST, Garner FC, Aguirre M, Hudson 
C. Comparison of “triggers” using leuprolide acetate alone or in 
combination with low-dose human chorionic gonadotropin. Fertil Steril 
2011; 95 (8): 2715-7.
34. O’Neill K.E., Senapati S., Maina I., Gracia C., Dokras A. GnRH 
agonist with low-dose hCG (dual trigger) is associated with higher risk 
of severe ovarian hyperstimulation syndrome compared to GnRH agonist 
alone. J Assist Reprod Genet 2016, 33:1175-1184.