Hiệu quả của đánh giá phôi ở giai đoạn phôi bào phân chia đầu tiên

NguyễN NgọC QuỳNh, Bùi Thị Thu hiềN, TrầN Tú CầM, ĐặNg QuaNg ViNhnghiên cứu 
Tập 11, số 01
Tháng 3-2013
Tạp chí Phụ Sản 
94
HIỆU QUẢ CỦA ĐÁNH GIÁ PHÔI 
Ở GIAI ĐOẠN PHÔI BÀO PHÂN CHIA ĐẦU TIÊN
Nguyễn Ngọc Quỳnh(1), Bùi Thị Thu hiền(1), Trần Tú Cầm(1), Đặng Quang Vinh(1,2)
(1) Bệnh viện Vạn Hạnh, IVFVH
(2) Trung tâm Nghiên cứu Di truyền & Sức khỏe Sinh sản, Khoa Y – ĐHQG-HCM
tóm tắt 
mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của việc chọn 
lựa phôi chuyển thông qua đánh giá phôi phân 
chia giai đoạn sớm trên tỷ lệ thai lâm sàng ở 
những bệnh nhân TTTON.
phương pháp thực hiện: Đây là nghiên 
cứu thử nghiệm lâm sàng không nhóm 
chứng. Vào thời điểm 25 – 27 giờ sau ICSI, tiến 
hành kiểm tra sự hiện diện của phôi 2 tế bào. 
Phân nhóm EC (có sự hiện diện của phôi 2 
tế bào) và nhóm NEC (không có sự hiện diện 
của phôi 2 tế bào). Kiểm tra phôi ngày 2 (42 – 
44 giờ) và chuyển phôi ở thời điểm 46 giờ sau 
ICSI. Chất lượng phôi chuyển dựa trên hình 
thái phôi đồng thời ưu tiên chọn những phôi 
có sự hiện diện phôi 2 tế bào ở thời điểm 25 
– 27 giờ sau ICSI.
Kết quả: Nghiên cứu được thực hiện trên 644 
chu kỳ, có 480 chu kỳ được xếp vào nhóm EC – 
có ít nhất hiện diện một phôi 2 tế bào (74,5%). 
Tỷ lệ β-hCG nhóm chuyển phôi có EC (42,1%) 
cao hơn 1,5 lần so với nhóm NEC (28,9%), trong 
khi tỷ lệ thai lâm sàng nhóm EC cao hơn so với 
nhóm NEC (35,4% và 22,8%) và tỷ lệ làm tổ của 
phôi EC cao hơn NEC (15,7% và 9,7%).
Kết luận: Đánh giá sự hiện diện của phôi 2 
tế bào ở thời điểm từ 25 – 27 giờ sau ICSI là một 
phương pháp hiệu quả và có giá trị cho việc 
đánh giá khả năng sống của phôi sau chuyển 
phôi, làm tăng tỷ lệ thai lâm sàng.
abStract
EFFEctiVE oF EaRLy cLEaVagE FoR pREdicting 
succEssFuL in icsi outcomE
objective: to evaluate effective for 
selecting the best embryos and reduce the twin 
pregnancy rate, we compared the pregnancy 
outcome in two subgroups of ICSI patients, 
using early division (25 - 27h post injection) to 
the 2-cell stage as a criterion for embryo quality 
and viability (ability to produce a pregnancy). 
methods: Early cleavage to the 2-cell stage 
was determined 25–27 h after injection. Fertilized 
embryos that had cleaved to the 2-cell stage 25 
h post- insemination were designated as ‘early 
cleavage’ embryos while the others that had not 
yet reached the 2-cell stage were designated as 
‘no early cleavage’. In all cases the early cleavage 
embryos were transferred when available. 
results: Early cleavage was observed in 480 
(74.5%) of the 644 cycles. A significantly higher 
pregnancy rate and implantation rate were 
observed after transfer of EC embryos compared 
to non-EC embryos (pregnancy rate: 42.1% versus 
28.9%; implantation rate: 15.7% versus 9.7%).
conclusions: In order to improve the 
selection of the embryo with the highest 
implantation potential, selection for transfer 
should not be based on cell number and 
morphology on the day of transfer alone, but 
also on early cleavage status.
tỔng Quan
Điều trị vô sinh bằng phương pháp thụ tinh 
trong ống nghiệm (TTTON) đã được sử dụng 
rộng rãi trong hơn 20 năm qua ở các trung 
tâm trên thế giới. Ngày nay, với phác đồ kích 
thích buồng trứng và hệ thống nuôi cấy phôi 
ngày càng phát triển giúp nâng cao số lượng 
cũng như về chất lượng phôi, do đó hiệu quả 
của việc điều trị đã tăng lên đáng kể từ những 
chu kỳ đầu tiên. Tuy nhiên, tỷ lệ làm tổ của phôi 
Tập 11, số 01
Tháng 3-2013
Tạp chí Phụ Sản 
95
Tạp Chí phụ sảN - 11(1), 94-99, 2013
vẫn còn tương đối thấp khoảng 30%[1]. Nhằm 
nâng cao tỷ lệ thai, số lượng phôi chuyển trung 
bình dao động từ 3 – 4 phôi. Dẫn đến nguy cơ 
đa thai cao, đây là mối nguy hại cho cả mẹ và 
bé. Để giảm thiểu tối đa nguy cơ đa thai, các 
nghiên cứu nhằm giảm số lượng phôi chuyển 
đang được hướng đến.
Để đảm bảo ổn định tỷ lệ thai lâm sàng 
đồng thời hạn chế tối đa tỷ lệ đa thai, phôi 
chuyển cần phải được lựa chọn dựa trên những 
tiêu chuẩn đánh giá nghiêm ngặt. Hiện nay hệ 
thống đánh giá phôi chủ yếu dựa trên hình thái 
và tốc độ phát triển của phôi vào ngày chuyển 
phôi. Tốc độ phát triển của phôi đặc trưng bởi 
số phôi bào, hình thái phôi được đánh giá dựa 
theo kích thước phôi bào, sự hiện diện và phân 
bố các mảnh vụn tế bào, sự hiện diện của phôi 
bào đơn nhân, đa nhân. Bên cạnh đó, một số 
trung tâm đang áp dụng các tiêu chí khác như 
đánh giá hình thái noãn, hình thái hợp tử[2], 
đánh giá phôi ở giai đoạn phân chia đầu tiên 
[3,4] hoặc nuôi cấy phôi đến giai đoạn phôi nang. 
Thông thường, đa số các trung tâm thực hiện 
chuyển phôi thường quy vào giai đoạn phôi 
ngày 2 / ngày 3. Chuyển phôi ở giai đoạn phôi 
phân sớm đòi hỏi phải có định nghĩa về phôi tối 
ưu rõ ràng, chính xác. Để có thể xác định phôi tối 
ưu, các đặc điểm hình thái phải được đánh giá 
trong suốt quá trình phát triển. Vào năm 1997, 
báo cáo đầu tiên nhận định rằng thời gian phôi 
phân chia lần đầu tiên có thể được sử dụng để 
tiên đoán khả năng phát triển của phôi và khả 
năng làm tổ của phôi [3]. Sau đó, một loạt các báo 
cáo khoa học của nhiều nhà khoa học khác cũng 
cho những kết quả tương tự [5,6,7,8].
Mối quan hệ mật thiết giữa thời gian phân 
chia ở giai đoạn phân chia đầu tiên với tiềm 
năng phát triển của phôi đã được nghiên cứu 
từ các loài khác nhau từ những năm 1973. Thời 
gian hợp tử bắt đầu lần phân chia đầu tiên thông 
thường khoảng 24 giờ sau thụ tinh. Sự phân bào 
này không kèm theo sự tăng trưởng của tế bào, 
vì thế ở những lần phân bào tiếp theo sẽ làm cho 
hợp tử ban đầu trở thành nhiều tế bào con được 
gọi là phôi bào. Trong lúc này phôi như một khối 
tế bào chưa có sự thay đổi về kích thước và vẫn 
còn được màng trong suốt bao bọc phía ngoài. 
Hầu hết các phôi thường bước vào giai đoạn 
M trong khoảng 27 - 30 giờ sau khi tinh trùng 
xâm nhập vào noãn[9]. Phôi phân chia sớm (early 
cleavage – EC) là phôi bước vào giai đoạn M vào 
khoảng 17 – 22 giờ sau khi tinh trùng xâm nhập 
vào noãn và hoàn tất giai đoạn M hình thành 2 
tế bào khoảng 20 – 25 giờ[9]. Ngược lại, những 
phôi phân chia chậm hơn (non early cleavage 
– NEC) sẽ bước vào giai đoạn M vào khoảng 30 
– 31 giờ sau khi tinh trùng xâm nhập vào noãn 
và hình thành 2 tế bào vào khoảng 33 – 34 giờ. 
Một số nghiên cứu cho thấy khoảng thời 
gian kiểm tra phôi EC có thể là khoảng 22 – 
25 giờ hoặc 25 – 27 giờ hoặc 27 – 29 giờ sau 
thụ tinh. Hầu hết các nghiên cứu đều cho rằng 
khoảng 25 – 27 giờ sau thụ tinh là thời điểm 
thích hợp nhất cho việc đánh giá phôi phân 
chia sớm[10,11,12,1].
Trong nghiên cứu của Meseguer và cộng sự 
(2010) phân tích trên tỷ lệ làm tổ theo thời gian 
đánh giá EC cho thấy khi đánh giá giai đoạn 
phân chia đầu tiên của phôi ở thời gian sớm 
hơn hay trễ hơn khoảng thời gian từ 25 – 27 
giờ sau khi tinh trùng xâm nhập vào noãn đều 
cho tỷ lệ làm tổ thấp hơn và tỷ lệ thất bại làm 
tổ cao hơn[13]. 
Bài nghiên cứu này nhằm mục đích đánh giá 
hiệu quả của đánh giá phôi ở giai đoạn phân 
chia đầu tiên ở khoảng thời gian 25 – 27 giờ sau 
khi tinh trùng xâm nhập giúp cho việc chọn các 
phôi có tiềm năng phát triển và làm tổ, mang 
lại hiệu quả cao.
phƯơng phÁp nghiÊn cứu
Đây là nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng 
không nhóm chứng, được thực hiện trong 
thời gian từ tháng 3/2012 đến tháng 12/2012 
tại IVF Vạn Hạnh. Tổng cộng có 644 bệnh nhân 
có chỉ định ICSI. Tiêu chuẩn nhận là bệnh 
nghiên cứu 
Tập 11, số 01
Tháng 3-2013
Tạp chí Phụ Sản 
96
nhân dưới 45 tuổi, chỉ số khối cơ thể BMI bình 
thường và các xét nghiệm nội tiết trong giới 
hạn bình thường, và thực hiện chuyển phôi 
ngày 2. Các trường hợp chuyển phôi ngày 3 
hoặc chuyển phôi ngày 5 đều không được 
nhận vào nghiên cứu. 
Bệnh nhân sau khi kích thích buồng trứng 
được tiến hành chọc hút sau 34 – 36 giờ tiêm 
hCG dưới sự hướng dẫn của siêu âm đầu dò 
âm đạo. Noãn sau khi chọc hút được nuôi 
trong tủ cấy CO2 trong khoảng 2 – 3 giờ trước 
khi được tách bỏ lớp tế bào xung quanh. Noãn 
của tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu được 
thụ tinh bằng phương pháp tiêm tinh trùng 
vào bào tương noãn (ICSI). Noãn sau khi ICSI 
được chuyển vào môi trường ISM1 (Origio, 
Đan Mạch) và được nuôi qua đêm trong tủ cấy 
với CO2 6%. Vào thời điểm kiểm tra thụ tinh, 
sau 16 – 18 giờ sau ICSI, noãn được đánh giá 
sự hiện diện 2PN, phân nhóm 2PN và 1 tế bào. 
Vào thời điểm 25 – 27 giờ sau ICSI, tiến hành 
kiểm tra sự hiện diện của phôi 2 tế bào. Phân 
nhóm EC (có sự hiện diện của phôi 2 tế bào) và 
nhóm NEC (không có sự hiện diện của phôi 2 
tế bào). Kiểm tra phôi ngày 2 (42 – 44 giờ) và 
tiến hành chuyển phôi ở thời điểm 46 giờ sau 
ICSI. Số lượng phôi chuyển trung bình 4 phôi, 
chất lượng phôi chuyển dựa trên hình thái 
phôi như số lượng phôi bào, độ đồng đều, độ 
phân mảnh của phôi bào, đồng thời ưu tiên 
chọn những phôi có sự hiện diện phôi 2 tế bào 
ở thời điểm 25 – 27 giờ sau ICSI. Chuyển phôi 
được thực hiện với catheter đầu mềm dưới 
hướng dẫn của siêu âm ngả bụng. Bệnh nhân 
được hỗ trợ hoàng thể tương tự như các chu 
kỳ chuyển phôi khác và thử máu (βhCG) sau 
14 ngày chuyển phôi. Nếu dương tính, bệnh 
nhân được siêu âm vào 3 tuần sau đó.
Yếu tố đánh giá kết quả bao gồm tỷ lệ thụ 
tinh, tỷ lệ phôi ngày 2, tỷ lệ phôi tốt ngày 2, tỷ lệ 
thai lâm sàng và tỷ lệ làm tổ của phôi.
Số liệu được phân tích bằng phần mềm 
SPSS 19.1. One way ANOVA test và compare 
mean được sử dụng để so sánh số liệu của 2 
nhóm, p<0,05 được xem là sự khác biệt có ý 
nghĩa thống kê.
Kết QuẢ
Trong thời gian nghiên cứu, chúng tôi tiến 
hành trên 644 chu kỳ, có 480 chu kỳ được xếp 
vào nhóm EC – có ít nhất hiện diện một phôi 2 
tế bào (74,5%). Kết quả cho thấy không có sự 
khác biệt mang ý nghĩa thống kê về đặc điểm 
nguồn bệnh cũng như về đặc điểm đầu vào (số 
trứng chọc hút, số trứng ICSI, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ 
phôi) giữa 2 nhóm EC và NEC (Bảng 1). 
EC NEC P
số chu kỳ 480 164
số tuổi trung bình 34.0 ± 5.0 33.7 ± 4.9 Ns
NMTC 10.4 ± 2.7 10.6 ± 2.6 Ns
Tổng số noãn Ch 11.8 ± 6.3 8.3 ± 5.8 Ns
Tổng số noãn Mii 9.9 ± 5.6 6.5 ± 5.1 Ns
Tỷ lệ thụ tinh 75.2% 74.6% Ns
Tỷ lệ phôi 72.3% 69.4% Ns
Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân ở 2 nhóm EC và NEC
NguyễN NgọC QuỳNh, Bùi Thị Thu hiềN, TrầN Tú CầM, ĐặNg QuaNg ViNh
Tập 11, số 01
Tháng 3-2013
Tạp chí Phụ Sản 
97
Tạp Chí phụ sảN - 11(1), 94-99, 2013
Trong 644 chu kỳ thực hiện, có 451 ca thử thai (nhóm EC có 337 ca; nhóm NEC có 114 ca), 143 
ca trữ phôi toàn bộ, 10 ca không có phôi để chuyển, và 10 ca không liên lạc được với bệnh nhân.
Ở bảng 2 cho thấy tỷ lệ làm tổ cũng như tỷ lệ thai lâm sàng ở những bệnh nhân có ít nhất 1 phôi 
phân chia ở giai đoạn sớm (EC) so với nhóm không có sự hiện diện của phôi phân chia giai đoạn 
sớm (NEC). Mặc dù không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê về tỷ lệ phôi hình thành, nhưng 
nhóm EC có tỷ lệ phôi tốt ngày 2 cao hơn mang ý nghĩa thống kê so với nhóm NEC (60% và 39,2%; 
p<0,001). Tỷ lệ βhCG nhóm chuyển phôi có EC (42,1%) cao hơn 1,5 lần so với nhóm NEC (28,9%) 
trong khi tỷ lệ thai lâm sàng nhóm EC cao hơn so với nhóm NEC (35,4% / 22,8%).
EC NEC P
Tỷ lệ phôi tốt 60% 39.2% < 0.001
số phôi chuyển 2.3 ± 1.6 2.0 ± 1.5 Ns
Tỷ lệ β-hCg 42.1% 28.9% < 0.05
Tỷ lệ thai lâm sàng 35.4% 22.8% < 0.05
Tỷ lệ làm tổ của phôi 15.7% 9.7% < 0.05
Bảng 2: Đặc điểm bệnh nhân ở 2 nhóm EC và NEC
Ở bảng 3 thể hiện tỷ lệ thai lâm sàng, tỷ lệ đa thai giữa các nhóm bệnh nhân có số lượng phôi EC 
chuyển khác nhau. Có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê giữa các nhóm phôi chuyển có từ 1EC 
đến 4EC khi so sánh về tỷ lệ βhCG cũng như tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ đa thai. Kết quả cho thấy ở 
nhóm chuyển 3EC, tỷ lệ βhCG đạt 53,5%; tỷ lệ thai lâm sàng (41,9%) cao hơn so với các nhóm còn lại.
1EC
(n = 106)
2EC
(n = 67)
3EC
(n = 43)
4EC
(n = 30) P
Tỷ lệ βhCg 34,8% 43,3% 53,5% 50% < 0,05
Tỷ lệ thai lâm sàng 28,3% 37,3% 41,9% 36,7% < 0,05
Tỷ lệ làm tổ 89% 12,8% 14,5% 9,8% Ns
Tỷ lệ đa thai 9,5% 20.8% 12,55 18,2% < 0,05
Bảng 3: Kết quả điều trị giữa các nhóm có phôi EC được chuyển phôi
nghiên cứu 
Tập 11, số 01
Tháng 3-2013
Tạp chí Phụ Sản 
98
bàn luận
Chọn lựa phôi chuyển thông thường phụ 
thuộc vào hình thái phôi vào thời điểm chuyển 
phôi. bên cạnh dựa vào hình thái phôi. Một số 
nghiên cứu gần đây cho thấy hiệu quả của các 
phương pháp đánh giá như đánh giá tiền nhân 
hay đánh giá ở giai đoạn phân chia đầu tiên 
trong chọn lựa phôi chuyển nhằm tăng tỷ lệ thai. 
 Nhiều nhà nghiên cứu đã đề xuất đánh giá 
phôi ở giai đoạn tiền nhân có khả năng chọn 
lựa những phôi có tỷ lệ làm tổ cao hơn. Đánh 
giá tiền nhân dựa trên hình thái tiền nhân của 
hợp tử được thụ tinh bao gồm số lượng và sự 
phân bố của các hạt nhân trong mỗi tiền nhân. 
Sự định hướng của tiền nhân liên quan đến thể 
cực, sự thẳng hàng giữa tiền nhân và hạt nhân, 
sự xuất hiện của tế bào chất, sự hòa màng của 
hạt nhân và sự phân chia ở giai đoạn sớm tạo 
thành 2 tế bào. Scott và cộng sự (2000) đã cho 
thấy rằng đối với hợp tử có sự phân bố hạt nhân 
đồng đều thì có khả năng hình thành phôi nang 
đến 49,5%, ngược lại đối với những hợp tử có 
sự phân bố hạt nhân không đồng đều thì chỉ có 
28% đạt được đến giai đoạn phôi nang[14]. 
Đồng thời các nghiên cứu cũng cho thấy 
những phôi có sự phân chia sớm ở giai đoạn 
phôi 2 tế bào đã được báo cáo là có khả năng 
hình thành phôi nang cao hơn và có khả năng 
làm tổ cao hơn. Báo cáo của Laetitia và cộng sự 
(2008) trên 201 chu kỳ chuyển phôi cho thấy 
những phôi EC có chất lượng phôi ngày 2 tốt 
hơn những phôi NEC (55,4% và 37,6%)[4]. Với các 
ưu điểm của phôi EC, các trung tâm IVF đã tiến 
hành kiểm tra, đánh giá giai đoạn phôi phân chia 
đầu tiên trong quy trình chọn lựa phôi chuyển. 
Kết quả tổng kết của Fanscovits và cs (2006) cho 
thấy rằng tỷ lệ thai lâm sàng, tỷ lệ làm tổ của 
phôi của nhóm bệnh nhân chuyển phôi EC cao 
hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân 
chuyển phôi NEC (48,3% và 27,3%)[1].
Nhằm nghiên cứu khả năng phát triển và làm 
tổ của các phôi EC, Samulets và cộng sự (2003) đã 
thực hiện 178 chu kỳ chuyển đơn phôi. Kết quả 
tỷ lệ thai hầu như tăng gấp đôi (50% và 26,4%, 
p = 0,001)[10]. Kết quả này tương tự với nghiên 
cứu của Van Montfoort và cộng sự (2004) tỷ lệ 
thai khi chuyển 1 phôi EC cao hơn đáng kể so với 
chuyển 1 phôi NEC (46,4% và 17,6%, p < 0,001). 
Tuy nhiên, kết quả chuyển 2 phôi EC cũng cho 
kết quả tương tự như khi chuyển 1 phôi (45% và 
46,4%)[15]. Kết quả này tương tự như báo cáo của 
Fu và cộng sự (2009), cho thấy số phôi chuyển và 
tỷ lệ đa thai có mối liên hệ với nhau, tỷ lệ đa thai 
tăng dần theo số lượng phôi chuyển[16]. 
Trong nghiên cứu của chúng tôi, chúng 
tôi sử dụng phân tích phôi hiện diện 2 tế bào 
ở thời điểm 25 – 27 giờ sau ICSI là thời điểm 
quan trọng để lựa chọn phôi để chuyển. Tỷ lệ 
thai lâm sàng và tỷ lệ làm tổ tăng lên đáng kể 
khi chuyển những phôi thuộc nhóm phôi EC 
(35,4% và 15,7%). Kết quả này cũng tương tự 
các bài báo cáo của các tác giả trong các nghiên 
cứu trước đó về tính ưu thế của phôi EC[3,5].
Trong nghiên cứu này chúng tôi thấy rằng sự 
hiện diện phôi ở giai đoạn sớm là do bản thân 
nội tại của noãn bào hoặc do bản thân của phôi 
của từng bệnh nhân. Tuy nhiên có thể có mối 
liên quan đến thời gian chọc hút trứng hoặc thời 
điểm tiêm hCG, hoặc thời gian tiêm ICSI. Chúng 
tôi cũng đồng ý rằng chọn lựa phôi chuyển dựa 
trên hình thái phôi và thời điểm đánh giá phôi 
phân chia giai đoạn sớm thì hiệu quả hơn so với 
chọn lựa phôi chuyển chỉ dựa vào hình thái phôi 
vào ngày chuyển phôi. Đồng thời tỷ lệ thai lâm 
sàng, tỷ lệ đa thai giữa các nhóm bệnh nhân có 
số lượng phôi EC chuyển khác nhau. Tương tự 
như các nghiên cứu trước đây của các tác giả[17,18] 
cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng tăng dần theo số 
lượng phôi chuyển. Có sự khác biệt mang ý nghĩa 
thống kê ở nhóm chuyển 1EC và nhóm chuyển 
trên 1EC khi so sánh về tỷ lệ thai lâm sàng cũng 
như tỷ lệ làm tổ của phôi và tỷ lệ đa thai.
Kết luận
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã cho thấy 
khi đánh giá sự hiện diện của phôi 2 tế bào ở 
NguyễN NgọC QuỳNh, Bùi Thị Thu hiềN, TrầN Tú CầM, ĐặNg QuaNg ViNh
Tập 11, số 01
Tháng 3-2013
Tạp chí Phụ Sản 
99
Tạp Chí phụ sảN - 11(1), 94-99, 2013
thời điểm từ 25 – 27 giờ sau ICSI là một phương 
pháp hiệu quả và có giá trị cho việc đánh giá 
khả năng sống của phôi sau chuyển phôi, ở chỗ 
nó cung cấp một dấu hiệu tiên lượng mạnh mẽ 
của khả năng mang thai. 
Với kết quả ghi nhận được như trên, để đảm 
bảo tỷ lệ thai lâm sàng nhưng vẫn hạn chế 
được tỷ lệ đa thai, trung tâm chúng tôi hiện nay 
đang tiến hành triển khai chuyển 2 – 3 phôi EC 
trên từng ca.
Tài liệu Tham khảo
1. Fancsovits P, Takacs FZ, Tothne GZ, Papp 
Z, Urbancsek J (2006). Examination of Early 
Cleavage and its importance in IVF treatment. J. 
Reproduktionsmed. Endokrinol; 3(6): 367-372.
2. Baczkowski T, Kurzawa R, Głąbowski W 
(2004). Methods of embryo scoring in in vitro 
fertilization. Reproductive Biology; 4: 5-22.
3. Shoukir Y, Campana A, Farley T, Sakkas 
D (1997). Early cleavage of in-vitro fertilized 
human embryos to 2-cell stage: a novel indicator 
of embryo quality and viability. Hum Reprod; 12: 
1531-1536. 
4. Hesters L, Prisant N, Fanchin R, Mendez 
Lozano RH, Feyereisen E, Frydman R, Tachjian 
G, Frydman N (2008). Impact of early cleaved 
zygote morphology on embryo development and 
in vitro fertilization–embryo transfer outcome: 
a prospective study. Fertility and Sterility; 89 (6): 
1677-1684.
5. Sakkas D, Shoukir Y, Chardonnens D, 
Bianchi PG, Campana A (1998). Early cleavage 
of human embryos to the two-cell stage after 
intracytoplasmic sperm injection as an indicator 
of embryo viability. Hum Reprod; 13:182-187.
6. Bos-Mikich A, Mattos AL, Ferrari AN (2001). 
Early cleavage of human embryos: an effective 
method for predicting successful IVF/ICSI 
outcome. Human Reprod; 16: 2658-2661.
7. Lundin K, Bergh C, Hardarson T (2001). 
Early embryo cleavage is a strong indicator of 
embryo quality in human IVF. Human Reprod; 16: 
2652–2657.
8. Fenwick J, Platteau P, Murdoch AP, 
Herbert M (2002). Time from insemination to first 
cleavage predicts developmental competence of 
human preimplantation embryos in vitro. Human 
Reprod; 17: 407-412.
9. Plachot M (2000). Fertilization. Hum Reprod; 
15(Suppl 4): 19–30.
10. Salumets A, Hayden-Granskog C, Makinen 
S, Suikkari AM, Tiittinen A, Tuuri T (2003). Early 
cleavage predicts the viability of human embryos 
in elective embryos transfer procedures. Hum 
Reprod; 18: 821-825.
11. Wharf E, Dimitrakapoulos A, Khalaf Y, 
Pickering S (2004). Early embryo development 
is an indicator of implantation potential. Reprod 
BioMed Online; 2: 212-218.
12. Windt ML, Kruger TF, Coetzee K, Lombard 
CJ (2004). Comparative analysis of pregnancy 
rates after the transfer of early dividing embryos 
versus slower dividing embryos. Human Reprod; 
19: 1155-1162.
13. Meseguer M, Herrero J, Tejera A, de los 
Santos MJ, Escrich L, Garrido N, Ramsing N 
(2010). Embryos with too early first cleavage fail 
to implant, correlation between exact timing of 
first cleavage and successful implantation. The 
26th Annual Meeting of ESHRE, Rome, Italy.
14. Scott L, Alvero R, Leondires M, Miller B 
(2000). The morphology of human pronuclear 
embryos is positively related to blastocyst 
development and implantation. Hum Reprod; 15: 
2394–403.
15. Van Montfoort APA, Dumoulin JCK, 
Kester ADM, Evers JLH (2004). Early cleavage is 
a valuable addition to existing embryo selection 
parameters: a study using single embryo 
transfers. Human Reprod; 19: 2103-2108.
16. Fu J, Wang XJ, Wang YW, Sun J, Gemzell 
– Danielsson K, Sun XX (2009). The influence 
of early cleavage on embryo developmental 
potential and IVF/ICSI outcome. J Assist Reprod 
Genet; 26:437-441.
17. Ziebe S, Petersen K, Lindenberg S, 
Andersen AG, Gabrielsen A, Andersen AN (1997). 
Embryo morphology or cleavage stage: how to 
select the best embryo for transfer after in-vitro 
fertilization. Hum Reprod; 12: 1545-1549.
18. Wittemer C, Bettarhar – Lebugle K, Ohl J, 
Rongieres C, Nisand I, Gerlinger P (2000). Zygote 
evaluation: an efficient tool for embryo selection. 
Hum Reprod; 15: 2591-2597.