Hiệu lực tác dụng của chế phẩm thuốc tiêm fentanyl nghiên cứu bào chế trong nước

 Nghiên cứu khoa học công nghệ 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 05, 12 - 2013 84 
HIỆU LỰC TÁC DỤNG CỦA CHẾ PHẨM THUỐC TIÊM 
FENTANYL NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TRONG NƯỚC 
VŨ MẠNH HÙNG (1), LÊ THỊ HỒNG HẠNH (1), PHẠM DUY NAM (2) 
I. ĐẶT VẤN ĐỀ 
Thuốc tiêm fentanyl là một loại thuốc được sử dụng rộng rãi để giảm đau, gây 
mê trong phẫu thuật. Thuốc được phát minh bởi Janssen P. J. A (người Bỉ) và được 
đưa vào ứng dụng từ những năm 60 của thế kỷ 20. Cho đến nay thuốc này vẫn tiếp 
tục được sử dụng rộng rãi và là thuốc đứng đầu trong danh mục thuốc thiết yếu của 
Việt Nam. Ngoài dạng thuốc tiêm, fentanyl còn được phát triển ở dạng miếng dán 
(ví dụ, miếng dán Duragesic - của Alza Corporation) dùng trị các chứng đau mãn 
tính của bệnh nhân ung thư với doanh thu tới 1,7 tỷ USD vào năm 2003 [1]. 
Trong [2] chúng tôi đã trình bày kết quả nghiên cứu tổng hợp hoạt chất fetanyl 
dưới dạng fentanyl citrat (FC) và trong [3] đã trình bày kết quả nghiên cứu đánh giá 
độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của chế phẩm thuốc tiêm nghiên cứu bào 
chế trong nước từ FC nói trên. Bài báo này tiếp tục giới thiệu các kết quả nghiên cứu 
đánh giá tác dụng giảm đau và tác dụng gây mê của chế phẩm thuốc tiêm bào chế 
trong nước này trên động vật thực nghiệm. 
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
2.1. Thuốc và động vật nghiên cứu. 
Thuốc fentanyl nghiên cứu (FC-NC): Là loại ống 10ml (500 μg) - sản phẩm 
của đề tài - được bào chế tại Công ty Cổ phần Dược phẩm Vĩnh Phúc. Công thức 
của 10 ml thuốc tiêm gồm: 500 μg fentanyl (ở dạng muối citrat), NaOH vừa đủ để 
chỉnh pH đến khoảng 6 ÷ 6,5 và nước cất. Sản phẩm được kiểm nghiệm đạt theo 
TCCS và USP30. 
Thuốc fentanyl tham chiếu (FC-TC): Là thuốc tiêm fentanyl loại 10 ml 
(500 μg) do Công ty Rotexmedica (CHLB Đức) sản xuất (đạt tiêu chuẩn BP 2009), 
nhập khẩu theo giấy phép số 110/2009 ngày 15/9/2009, lô sản xuất 90247 ngày 
11/5/2009 (thuốc do Cục Quân y / Bộ Quốc phòng cấp). 
Động vật nghiên cứu: Chuột nhắt trắng (CNT) dòng Swiss, không phân biệt 
giống, đạt tiêu chuẩn thí nghiệm, trọng lượng trung bình 20,0 ± 2,0 g. Chuột cống 
trắng (CCT) và chuột lang (Guinea Pig), đạt tiêu chuẩn thí nghiệm. Chó thí nghiệm 
khoẻ mạnh, không phân biệt giống, trọng lượng từ 10 đến 15 kg. Động vật thí 
nghiệm được cung cấp bởi Trung tâm Nuôi động vật thí nghiệm - Học viện Quân y, 
được nuôi dưỡng theo quy định trong phòng thí nghiệm chuyên dụng dược lý một 
tuần trước khi làm thí nghiệm. 
 Nghiên cứu khoa học công nghệ 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 05, 12 - 2013 85 
2.2. Phương pháp nghiên cứu 
2.2.1. Nghiên cứu tác dụng giảm đau của FC trên thực nghiệm 
Nghiệm pháp gây đau là phiến nóng (hot plate), theo phương pháp do Woolfe 
và McDonald đề xuất và được cải tiến bởi Pórszász và Herr [4, 5]. Nghiên cứu được 
tiến hành trên CNT; Nghiệm pháp gây cơn đau quặn nội tạng (writhing test) do Van 
der Wende đề xuất, được cải tiến bởi Witkin và cộng sự (1961) [6]. Nghiên cứu 
được tiến hành trên CNT. 
2.2.2. Nghiên cứu tác dụng gây ngủ - gây mê thực nghiệm 
Theo phương pháp của Raymond M. Burfison [7], Gardocki J. F., và John 
Yelnosky [8]. Thực nghiệm tiến hành trên CCT và trên chó thí nghiệm. 
2.2.3. Nghiên cứu tác dụng trên cơ trơn 
Nghiên cứu được tiến hành theo theo phương pháp được mô tả bởi Franzone 
và cs., 1989 [9]. Động vật thực nghiệm là chuột lang. 
III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 
3.1 Kết quả nghiên cứu tác dụng giảm đau 
3.1.1. Trên mô hình gây đau bằng phiến nóng 
Các kết quả nghiên cứu tác dụng giảm đau của FC-NC so với FC-TC được 
trình bày trong bảng 1. 
Bảng 1. Tác dụng giảm đau trên CNT, mô hình giảm đau bằng phiến nóng 
Nhóm Liều (μg/10g) n 
Lô FC-NC - % 
đáp ứng giảm đau, 
(t2 > 3t1) 
Lô FC-TC - % 
đáp ứng giảm đau, 
(t2 > 3t1) 
1 0,15 24 - - 
2 0,20 24 37,5 41,7 
3 0,25 24 41,7 45,8 
4 0,30 24 45,8 50,0 
5 0,35 24 54,2 58,3 
6 0,375 24 70,6 62,5 
7 0,40 24 79,2 75,0 
8 0,45 24 83,3 87,5 
9 0,50 24 91,7 91,7 
10 0,53 24 100,0 100,0 
Kết quả nhận được cho thấy ở tất cả các mức liều đã khảo sát trong cùng điều 
kiện thử trên thiết bị gây đau bằng phiến nóng, FC-NC và FC-TC có hiệu lực tương 
đương nhau (với p > 0,05). Xu hướng đáp ứng theo liều ở FC-NC và FC-TC là như 
nhau, tỷ lệ đáp ứng giảm đau tăng khi mức liều FC tăng. 
 Nghiên cứu khoa học công nghệ 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 05, 12 - 2013 86 
3.1.2. Trên mô hình gây cơn đau quặn bằng axit axetic ở CNT 
Kết quả nghiên cứu tác dụng giảm đau của FC trên thực nghiệm gây đau quặn 
bằng axit axetic theo phương pháp cải tiến của Witkin được trình bày ở bảng 2. 
Bảng 2. Tác dụng giảm đau trên CNT ở thực nghiệm gây đau quặn bằng axit axetic 
STT Lô nghiên cứu Số mẫu (n) 
Liều 
(μg/10g) 
Số cơn đau 
TB p 
1 FC-NC 24 0,50 3,5 ± 0,4 < 0,01 
2 FC-TC 24 0,50 3,6 ± 0,2 < 0,01 
3 Morphin 24 500 3,6 ± 0,2 < 0,01 
4 Chứng NaCl0,9% 24 0,1 ml 26,7 ± 5,3 - 
So với lô chứng (NaCl 0,9%), các lô sử dụng FC-NC và FC-TC tiêm phúc mạc 
cho thấy có tác dụng giảm đau rất mạnh (p 0,05). 
3.2. Kết quả nghiên cứu tác dụng gây mê theo đường tĩnh mạch 
3.2.1. Tác dụng gây mê của FC trên CCT 
Kết quả nghiên cứu tác dụng gây mê của FC trên CCT trình bày trong bảng 3. 
Bảng 3. Kết quả nghiên cứu tác dụng gây mê của FC trên CCT 
FC-NC FC-TC 
STT 
n Liều độ μg/kg 
Thời gian mê 
(phút) 
Liều độ 
μg/kg n 
Thời gian mê 
(phút) 
p 
1 24 50 48,3 ± 29,9 50 24 48,0 ± 22,6 > 0,05 
2 24 75 44,3 ± 0,5 75 24 49,2 ± 10,6 > 0,05 
3 24 100 77,3 ± 26,4 100 24 82,1 ± 21,7 > 0,05 
4 24 125 235,3 ± 6,4 125 24 227,2 ± 5,6 > 0,05 
5 24 150 211,2 ± 24,5 150 24 229,7 ± 20,8 > 0,05 
6 24 175 234,5 ± 24,3 175 24 252,2 ± 12,7 > 0,05 
7 24 180 264,2 ± 5,5 180 24 270,2 ± 6,6 > 0,05 
8 24 200 282,6 ± 70,4 200 24 292,9 ± 6,7 > 0,05 
Với cùng mức liều FC sử dụng để gây mê trên CCT, so sánh tác dụng của 
FC-NC và FC-TC nhận thấy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). 
Thời gian mê có xu hướng tăng theo liều sử dụng trong khoảng 50 đến 200 μg/kg. 
Cả FC-NC và FC-TC đều cho thấy có sự tăng mạnh (bước nhảy) về thời gian mê 
khi thay đổi mức liều từ 100 sang 125 μg/kg (hình 1). 
 Nghiên cứu khoa học công nghệ 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 05, 12 - 2013 87 
Hình 1. Sự phụ thuộc của thời gian mê (phút) vào liều độ (μg/kg) fentanyl trên CCT 
3.2.2. Tác dụng của fentanyl lên các thông số tim mạch và hô hấp trên chó 
thí nghiệm trong quá trình gây mê 
Tác dụng của FC-NC và FC-TC trên thông số tim mạch và tần số hô hấp của 
chó thí nghiệm được trình bày trong bảng 4 và bảng 5. 
Bảng 4. Tác dụng của FC tiêm tĩnh mạch trên huyết áp và 
tần số tim của chó thí nghiệm trong quá trình gây mê (n = 12) 
Nhóm Liều độ, (μg/kg) 
HATB XPĐ 
(mmHg) 
HATB sau 
tiêm FC 
(mmHg) 
Tần số tim TB
(chu kỳ/phút)
Tần số tim TB 
sau tiêm FC 
(chu kỳ/phút) 
FC-TC 200 124,1 ± 0,5 106,3 ± 0,5 128,0 ± 4,4 114,3 ± 0,3 
FC-NC 200 127,3 ± 0,5 117,5 ± 0,9 129,2 ± 9,3 116,7 ± 0,5 
p > 0,05 
TM: Tĩnh mạch; HA: Huyết áp; TB: Trung bình; XPĐ: Xuất phát điểm. 
Bảng 5. Tác dụng của fentanyl (tiêm tĩnh mạch) trên tần số hô hấp của chó thí nghiệm 
Thuốc nghiên cứu Liều độ, (μg/kg) 
Tần số hô hấp 
ban đầu 
(chu kỳ/phút)
Tần số hô hấp
sau cho thuốc
(chu kỳ/phút)
Mức 
giảm 
(%) 
p 
FC-TC (n = 10) 200 17,6 ± 0,7 16,8 ± 2,5 5,2 > 0,05 
FC-NC (n = 12) 200 17,2 ± 2,1 16,7 ± 2,2 5,0 > 0,05 
Kết quả nhận được cho thấy tác dụng của FC-NC trên tim mạch (huyết áp 
và tần số tim) và tần số hô hấp so với FC-TC khác biệt không có ý nghĩa thống 
kê (p > 0,05). Nói cách khác là có sự tương đương nhau. 
Liều độ, (μg/kg) 
Thời gian mê, 
(phút) 
FC-NC 
FC-TC 
 Nghiên cứu khoa học công nghệ 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 05, 12 - 2013 88 
3.2.3. Kết quả áp dụng thử fentanyl trong gây mê phẫu thuật thực nghiệm 
Để đánh giá khả năng sử dụng của FC-NC, đề tài đã tiến hành sử dụng FC-NC 
có đối chiếu với FC-TC trong phẫu thuật trên chó thí nghiệm. Thực nghiệm tiến 
hành với 10 loại phẫu thuật (bộc lộ động mạch đùi, mở khí quản, khâu lỗ thủng dạ 
dày, đặt ống dẫn lưu từ dạ dày, cắt đoạn và khâu nối ruột, cắt bỏ ruột thừa, cắt bỏ 
lách, khâu cầm máu vết thương gan, mở dẫn bàng quang, làm hậu môn nhân tạo). 
Thời gian mổ trong khoảng 1,5h đến 2h. Các thông số về tần số mạch, huyết áp và số 
lượng thuốc FC đã sử dụng được ghi lại tự động trên máy và trình bày trong bảng 6. 
Kết quả cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về các thông số 
như tần số mạch, huyết áp giữa nhóm FC-NC và nhóm FC-TC (p > 0,05). Các ca mổ 
diễn ra bình thường, thuốc gây mê sử dụng đáp ứng được các yêu cầu của ca mổ. Về 
số lượng trung bình thuốc đã sử dụng (tính bằng ml/chó thí nghiệm, ml/phút hay 
ml/phút/kg) ở nhóm FC-NC tương đương với nhóm FC-TC (p > 0,05). 
Bảng 6. So sánh các thông số chủ yếu gây mê tiêm tĩnh mạch FC-NC 
và FC-TC trên chó thực nghiệm để tiến hành cùng loại phẫu thuật 
STT Chỉ tiêu nghiên cứu FC-TC, n = 30 
FC-NC, 
n = 30 p 
1 Tần số mạch (CK/phút) 88,0 ± 1,9 101,9 ± 2,4 > 0,05 
2 Huyết áp tâm thu (mmHg) 132,9 ± 5,6 126,1 ± 6,1 > 0,05 
3 Huyết áp tâm trương (mmHg) 68,6 ± 6,7 67,0 ± 7,4 > 0,05 
4 Huyết áp trung bình (mmHg) 84,5 ± 5,7 84,5 ± 6,3 > 0,05 
5 Thời gian mổ TB (phút) 92,4 ± 7,0 111,1 ± 7,0 > 0,05 
6 SL thuốc sử dụng TB (ml/chó) 37,2 ± 4,8 38,6 ± 4,4 > 0,05 
7 SL thuốc sử dụng TB (ml/phút) 0,46 ± 0,04 0,42 ± 0,03 > 0,05 
8 SL thuốc sử dụng TB (ml/phút/kg) 0,030 ± 0,002 0,029 ± 0,002 > 0,05 
SL: Số lượng; TB: Trung bình 
3.3. Kết quả nghiên cứu tác dụng của fentanyl trên cơ trơn 
Do co cứng cơ thành ngực xảy ra trong phẫu thuật có thể ảnh hưởng đến kết 
quả phẫu thuật, vì thế cần đánh giá tác dụng gây co cơ của FC thông qua việc đo 
biên độ co thắt của cơ trơn khí - phế quản chuột lang. Kết quả ghi trong bảng 7. 
 Nghiên cứu khoa học công nghệ 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 05, 12 - 2013 89 
Bảng 7. So sánh thay đổi của biên độ co thắt khí - phế quản của chuột lang 
(tính theo %) tại một số thời điểm sau tiêm giữa lô thử FC-TC với lô FC-NC 
Biên độ co thắt, % Liều 
(μg/100g) Thời điểm FC-TC FC-NC p 
Sau 5 phút 99,1 ± 1,6 100,0 ± 1,8 > 0,05 
Sau 10 phút 100,0 ± 3,2 101,2 ± 3,2 > 0,05 
Sau 20 phút 101,7 ± 1,5 102,1 ± 3,3 > 0,05 
Sau 40 phút 102,6 ± 2,5 102,5 ± 3,1 > 0,05 
Sau 60 phút 101,6 ± 2,8 102,1 ± 3,3 > 0,05 
20 
Sau tiêm histamin 127,3 131,9 ± 12,6 
Sau 5 phút 102,2 ± 3,9 100,4 ± 1,0 > 0,05 
Sau 10 phút 104,2 ± 5,2 101,2 ± 1,5 > 0,05 
Sau 20 phút 104,2 ± 5,2 101,6 ± 2,1 > 0,05 
Sau 40 phút 105,1 ± 4,3 98,7 ± 5,3 > 0,05 
Sau 60 phút 105,1 ± 4,3 96,2 ± 12,8 > 0,05 
40 
Sau tiêm histamin 134,4 124,1 ± 15,5 
Kết quả cho thấy biên độ co thắt khí - phế quản thay đổi không có ý nghĩa 
thống kê (p > 0,05) tại các thời điểm 5 phút; 10 phút; 20 phút; 40 phút và 60 phút 
sau khi tiêm tĩnh mạch liều 20 μg/100g và liều 20 μg/100g so với trước khi tiêm. 
Đồng thời nếu so sánh giữa FC-NC và FC-TC cũng không thấy có sự khác nhau có 
ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Hay nói cách khác FC-NC và FC-TC không ảnh hưởng 
đến biên độ co thắt cơ trơn khí - phế quản của chuột lang. 
IV. KẾT LUẬN 
1. Thuốc tiêm fentanyl nghiên cứu bào chế trong nước đạt được hiệu ứng giảm 
đau ở 100% CNT trên mô hình gây đau bằng phiến nóng ở mức liều 0,53μg/10g, đã 
làm giảm số cơn đau trung bình rõ rệt (từ 26,7 ± 5,3 xuống còn 3,5 ± 0,4) trên mô 
hình gây đau quặn bằng axit axetic (CNT). 
2. Trong khoảng nồng độ 50 μg/kg đến 200 μg/kg trên CCT, thuốc tiêm 
fentanyl nghiên cứu bào chế trong nước thể hiện hoạt lực gây mê với thời gian mê 
trung bình trên CCT từ 44,3 ± 10,5 phút đến 282,6 ± 70,4 phút. Đối với chó thí 
nghiệm, liều 0,42 ± 0,03 ml/phút hay 0,029 ± 0,002 ml/phút.kg đáp ứng được yêu 
cầu về gây mê giảm đau của ca mổ. Loại thuốc nghiên cứu không gây co thắt cơ trơn 
khí - phế quản của chuột lang. 
3. Việc đối chiếu với thuốc tiêm fentanyl loại 10 ml (500 μg) do Công ty 
Rotexmedica (CHLB Đức) sản xuất cho thấy thuốc tiêm fentanyl nghiên cứu có tác 
dụng tương đương như thuốc tiêm fentanyl tham chiếu. 
 Nghiên cứu khoa học công nghệ 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 05, 12 - 2013 90 
Lời cảm ơn 
Bài báo được viết trên cơ sở kết quả của Đề tài độc lập cấp Nhà nước mã số 
ĐTĐL 2010G/12. Tập thể tác giả xin chân thành cảm ơn Bộ Khoa học và Công nghệ 
đã cấp kinh phí thực hiện đề tài này. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Theodore H. Stanley, Fentanyl, Journal of pain and symtom management, 
Vol.29, 2005, p.67-71. 
2. Phạm Duy Nam, Thái Am, Vương Văn Trường, Bùi Thị Hồng Phương, Tổng 
hợp fentanyl citrat (FC) dùng làm thuốc gây mê giảm đau trong và sau phẫu 
thuật, Tạp chí Kiểm nghiệm thuốc, số 3A, 2008, tr.68. 
3. Vũ Mạnh Hùng, Lê Thị Hồng Hạnh, Phạm Duy Nam, Đánh giá độc tính 
cấp và độc tính bán trường diễn của chế phẩm thuốc tiêm fentanyl nghiên 
cứu bào chế trong nước, Tạp chí Khoa học và Công nghệ Nhiệt đới, số 3, 
2013, tr.56 - 63. 
4. Abraham W. B., Techniques of animal and clinical toxicology, Med. Pub., 
Chicago, 1978, p.55 - 68. 
5. Turner A., Screening methods in pharmacology, Academic Press, NewYork 
and London, 1965, p.60 - 68. 
6. Witkin, L. B., Heuter, C. F., Galdi, F., O'Keefe, E., Spitaletta, P., Plummer, A. 
J., Pharmacology of 2-amino-indane hydrocloride (Su-8629), a potent non-
narcotic analgesic, The Journal of Pharmacology and Experimental 
Therapeutics, Vol.133, 1961, p.400 - 408. 
7. Raymond M. Burgison, Animal techniques for evaluation anesthetic drugs, in 
book: Animal and Clinical techniques for evaluating drugs, 1967. 
8. Gardocki J. F., John Yelnosky, Study of some of the pharmacologic 
Action of Fentanyl citrat. Toxicology and applied pharmacology, Vol.6, 
1964, p.48 - 62. 
9. Franzone J. S., Cirillo R. and Biffignandi P., Doxofylline exerts a prophylactic 
effect against bronchoconstriction and pleurisy induced by PAF, Eur. J. 
Pharmacol., Vol.165, 1964, p.269 - 274. 
 Nghiên cứu khoa học công nghệ 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 05, 12 - 2013 91 
SUMMARY 
STUDY ON EFFICACY OF DOMESTICALLY STUDIED AND 
MANUFACTURED FENTANYL CITRATE INJECTION 
This paper presents the evaluation of efficacy of domestically studied and 
manufactured fentanyl injections on experimented animals. Fentanyl citrate injections 
(ampoules of 500 μg, 10ml) of Roxtemedica Company (Germany) are used as the 
reference drug. Analgesic effect is studied on the mice by hot plate induced pain 
model and acetic acid induced "writhing test". The product is applied in the surgical 
practices on dogs (involved 10 types of surgery). The parameters such as heart rate, 
respiration rate, blood pressure and volume of used fentanyl citrate injection (mL; 
mL/min; mL/min.kg) are recorded. The study results show that fentanyl citrate have 
strong analgesic and anesthesic effects. The studied injection is completly effective 
when used for anesthesia and analgesia in surgical practice. Fentanyl citrate does not 
cause contractions on bronchus smooth muscle of guinea pig. All the results show 
that the fentanyl injections have equivalent effects as the reference drug. 
Từ khoá: Fentanyl citrate injection, efficacy, anesthesia time. 
Nhận bài ngày 29 tháng 10 năm 2013 
Hoàn thiện ngày 16 tháng 12 năm 2013 
 (1) Học viện Quân Y 
(2) Trung tâm Nhiệt đới Việt - Nga