Hen phế quản và thuốc lá

75
Hô hấp số 16/2018
Vào giữa thế kỷ thứ XVI, Sir Walter Raleigh 
đã đưa thuốc lá về Vương quốc Anh, sau đó việc 
hút thuốc được khuyến cáo trong điều trị nhiều 
bệnh lý, bao gồm cả bệnh lý hô hấp. Việc hút cả lá 
và rễ của cây Datura (cà độc dược), vốn chứa các 
thành phần kháng cholinergic, lần đầu tiên được 
áp dụng trong điều trị hen vào thế kỷ XVII (1). 
Việc điều trị bằng phương pháp hút cho bệnh hen 
tiếp tục phổ biến đến khi có mặt của adrenaline 
và những năm 1930. Trong suốt nửa thế kỷ sau 
của thế kỷ XX, ngày càng có các ghi nhận về tác 
hại của khói thuốc lá trong môi trường trên trẻ 
em và người lớn hút thuốc lá, các tác dụng có hại 
này được ghi nhận trên sự tiến triển của bệnh hen 
và gia tăng các đợt cấp (2-5). Gần đây hơn nữa, các 
tương tác quan trọng giữa việc hút thuốc lá chủ 
động và hen đã được xác định, như tác động lên 
bệnh tật, đáp ứng điều trị bằng corticoid và trên 
cơ chế bệnh sinh (hình 1) (6). Bài tổng quan này 
nhằm tóm tắt các dữ liệu đã được xuất bản về mối 
liên quan giữa việc hút thuốc lá chủ động và hen, 
các giả thuyết về cơ chế sinh học có thể giải thích 
những mối liên quan trên và các thuốc có tiềm 
năng cho điều trị bệnh nhân hít thuốc lá bị hen 
phế quản.
Tần suất của việc hút thuốc lá: 
Tổ chức Y tế Thế giới ước tính trên thế giới 
Dịch:
HEN PHẾ QUẢN VÀ THUỐC LÁ
N.C. Thomson, R. Chaudhuri, E. Livingston. 
Asthma and cigarette smoking. Eur Respir J 2004; 24: 822–833
ThS.BS Huỳnh Anh Tuấn: dịch
Tóm tắt: 
Hầu hết các nước đã phát triển có khoảng 25% người trưởng thành bị hen phế quản đang hút thuốc 
lá. Sự tương tác giữa hen và việc hút thuốc lá chủ động gây ra nhiều triệu chứng nặng nề, làm chức 
năng phổi xấu đi và đáp ứng ngắn hạn của điều trị bằng corticoid bị giảm sút.
Hút thuốc lá có thể làm biến đổi hiện tượng viêm có liên quan đến hen phế quản mặc dù đến nay 
chưa có nhiều các dữ liệu được công bố về giải phẫu bệnh đường thở ở người hút thuốc bị hen. Đến 
nay, có các bằng chứng cho thấy sự kết hợp cả sự tăng lên hay giảm với đáp ứng viêm ở bệnh nhân 
hen hút thuốc lá so với bệnh hen nhưng không hút thuốc lá.
Các cơ chế của việc kháng corticoid ở những bệnh nhân hen hút thuốc lá chưa được giải thích nhưng 
nó có thể là hậu quả do sự thay đổi của các kiểu hình tế bào viêm ở đường thở (ví dụ. tăng bạch cầu 
đa nhân trung tính hay giảm bạch cầu ái toan), thay đổi tỉ số của các thụ thể corticoid GR α và β (ví 
dụ, bộc lộ quá mức các thụ thế GR β và giảm hoạt hóa các yếu tố sao chép các chất tiền viêm (ví dụ 
yếu tố nhân -kB) hay giảm hoạt động với histone deacetylase. 
Tóm lại, cần thực hiện tất cả những nỗ lực nhằm khuyến khích bệnh nhân hen cai thuốc lá, mặc dù 
tác động của việc cai thuốc lá dựa trên tác động bất lợi của khói thuốc trong kiểm soát hen, đáp ứng 
điều trị với corticoid và giải phẫu bệnh đường thở đến nay vẫn chưa được hiểu biết một cách trọn 
vẹn. Các phương pháp điều trị thay thế hay hỗ trợ với corticoid hít là cần thiết cho bệnh nhân hen 
mà không thể cai được thuốc lá.
 Dịch
76
Hô hấp số 16/2018
có khoảng 1,25 tỉ người hút, 2/3 trong số đó 
sống tại các nước đang phát triển. Ở nhiều nước 
đã phát triển có ít nhất 1 trong 4 người trưởng 
thành hút thuốc. Tần suất hút thuốc lá của nam 
giới ở Mỹ là 26% và Vương quốc Anh là 27%, 
với nữ là 21% ở Mỹ và 25% ở Vương quốc Anh 
(7,8). Tỉ lệ người hút thuốc lá khác nhau giữa các 
nước ở Châu Âu, ví dụ ở Đức là 38%, Pháp là 
30% Ý 29% và Thụy Điển 18%. Tần suất hút 
thuốc lá cao hơn ở các nước có thu nhập thấp và 
trong số những người trưởng thành trẻ tuổi, đặc 
biệt là phụ nữ (8). Tỉ lệ hút thuốc nói chung cao 
hơn nhiều ở các nước chưa phát triển. Những 
người đã từng hút thuốc có tỉ lệ 27% nam giới 
và 21% nữ giới trong dân sư tại Vương quốc 
Anh (8). 
Các thông tin về tỉ lệ hút thuốc lá ở bệnh 
nhân hen trưởng thành, nhưng việc hút thuốc lá 
chủ động là phổ biến, với tần suất tương tự với 
cộng đồng dân số chung. Tỉ lệ hút thuốc hiện 
hành ở những bệnh nhân hen ở Mỹ và Vương 
quốc Anh thay đổi từ 17–35% (9-15). Tại Mỹ, các 
bệnh nhân hen trưởng thành phải nhập viện tại 
khoa cấp cứu có tỉ lệ hút thuốc đặc biệt cao (12). 
Thêm vào số lượng bệnh nhân hen trưởng thành 
đã từng hút thuốc, tần suất thay đổi từ 22–43% 
(9,10). Do đó, ở hầu hết các nước đã phát triển có 
ít nhất phân nửa dân số bệnh nhân hen trưởng 
thành có thể đang hút thuốc hay đã từng hút 
thuốc.
Sự tiến triển của bệnh hen ở người hút thuốc 
lá:
Mối liên quan giữa hút thuốc lá chủ động và tiến 
triển của hen phế quản đươc ghi nhận trong một 
số nghiên cứu (16-19), nhưng không được thấy trong 
tất cả các nghiên cứu khác (20,21). Ở những thiếu 
niên không triệu chứng, tiến triển của triệu chứng 
giống hen qua 6 năm nghiên cứu liên quan độc lập 
với việc hút thuốc lá chủ động (tỉ số chênh (OR) 
(95% khoảng tin cậy) (OR=2.1, 95%C1:2–3.8)), 
cũng như cơ địa và tăng tính nhạy cảm của phế 
quản với methacholine (17). Trong một nghiên cứu 
hồi cứu với nhóm dân cư lấy ngẫu nhiên với số 
lượng là 15,813 người trưởng thành đã được tầm 
soát qua bản câu hỏi khảo sát về hô hấp, số người 
hút thuốc có tỉ lệ về tần suất bệnh mới mắc cao, tỉ 
số chênh (95% CI) là 1.6 (95% CI=1.1–2.2) so với 
người không hút thuốc lá xét về sự khởi phát hen 
ở người lớn trong nhóm nữ giới nhưng không thấy 
trong nhóm là nam giới (19). Nghiên cứu cho thấy 
hút thuốc lá có liên quan rõ nét với việc khởi phát 
bệnh hen trong nhóm người không thuộc nhóm 
cơ địa (OR=5.7 (95% CI: 1.7–19.2)) (16), và thuốc 
lá là yếu tố nguy cơ với bệnh hen ở nhóm người 
trưởng thành lớn tuổi hơn (OR=4.8 (95% CI: 2.3–
10.1)) (18). Tính đa hình về gien của thụ thể β2-
adrenergic, kiểu gien arginine-14, làm cho nguy 
cơ hen tăng lên (OR=7.8 , 95% CI: 2.07–29.5) ở 
những người từng hút thuốc so với người chưa bao 
giờ hút thuốc có đồng hợp tử glycine-16 (22).
Hình 1. Tương tác giữa hen và hút thuốc lá. 
 Dịch
77
Hô hấp số 16/2018
Sự khác biệt về kiểu hình hen có thể có liên 
quan đến từ thời điểm ban đầu hút thuốc lá (23). 
Trong một nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ liên 
quan đến hen và thời điểm khởi đầu của hút thuốc 
lá, hen phế quản hình thành trước khi bắt đầu hút 
có liên quan đến cơ địa, trong khi hen tiến triển 
sau khi bắt đầu hút thuốc lá có liên quan đến thể 
tích khí khi thở ra gắng sức trong 1 giây (FEV
1
) 
thấp hơn (23).
Đặc điểm lâm sàng:
Tầm soát hen và mức độ nặng 
Cả mức độ bệnh tật và tử vong từ bệnh hen đều 
tăng ở những người hút thuốc so với người không 
bao giờ hút thuốc. Bệnh nhân hen hút thuốc có 
các triệu chứng hen nặng hơn [9, 10], có nhu cầu 
sử dụng thuốc cắt cơn cao hơn (24) và chỉ số sức 
khỏe chung kém hơn nếu so với người không bao 
giờ hút thuốc lá (11,24). Hút một điếu thuốc lá có thể 
gây cơn co thắt phế quản cấp, mặc dù khói thuốc 
lá không tác động như một chất kích ứng cấp tính 
với tất cả các bệnh nhân (25). Chỉ số FEV
1
 ban đầu 
có liên quan trực tiếp đến đáp ứng tức thì với việc 
hít vào khói thuốc lá (26), điều này gợi ý rằng bệnh 
nhân hen hút thuốc lá với chức năng phổi kém hơn 
có thể có sự nhạy cảm đặc biệt với tác động cấp 
tính của khói thuốc lá. Những người hút thuốc lá 
nếu so với người không hút thuốc lá bị hen cơ địa 
có đáp ứng kém hơn khi hít adenosine, điều này 
có thể hướng đến sự khác biệt trong viêm đường 
thở (27).
Việc nhập khoa Cấp cứu là hậu quả của 
đợt cấp hen phế quản xảy ra thường xuyên hơn 
ở những bệnh nhân hút thuốc lá nhiều bị hen ở 
những ngày mà nồng độ ozone trong không khí 
ô nhiễm tăng cao (28). Tỉ lệ hút thuốc hiện hành 
không khác biệt ở những bệnh nhân có các đợt 
cấp hen phế quản nặng vào khoa cấp cứu, trong 
nhóm có triệu chứng biểu hiện trong 3 giờ hay 
khởi phát chậm hơn (29). Tỉ lệ nhập bệnh viện hay 
tại các trung tâm y tế của bệnh hen tăng ở những 
người hút thuốc lá (11,30), tuy có thể không xảy ra 
với những bệnh nhân trưởng thành trẻ tuổi (31). Có 
bằng chứng trái ngược với việc đang hút thuốc 
là yếu tố nguy cơ cho hen suýt tử vong hay hen 
gây tử vong (13, 32-34) . Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong qua 
6 năm ở những người hút thuốc cao hơn những 
người không hút thuốc tiếp sau các cơn kịch 
phát làm bệnh nhân suýt tử vong, với tỉ số chênh 
đã được điều chỉnh theo tuổi OR: 3.6; 95% CI: 
2–6.2 (35).
Sự sụt giảm chức năng phổi
Hút thuốc lá và bệnh hen đồng thời làm chức năng 
phổi suy giảm nhanh hơn nếu so với một yếu tố 
đơn độc (15,36). Nghiên cứu Copenhagen City Heart 
về việc đo lường FEV
1
 qua một thời gian kéo dài 
trên 15 năm đã cho thấy sự suy giảm quân bình 
về FEV
1
 ở những bệnh nhân hen hút thuốc lá hơn 
là không hút thuốc (36). Sự sụt giảm quân bình cho 
mỗi năm của FEV
1
 ở bệnh nhân hen nam giới có 
độ tuổi từ 40–59 là 33 mL ở với bệnh nhân không 
hút thuốc (n=36) và 58 mL ở những người hút 
thuốc (n=150; p< 0.001) (36). Sự tồn tại của việc 
tăng tiết nhầy mạn tính và việc hút thuốc lá có 
liên quan đến sự sụt giảm FEV
1
 (36). Một nghiên 
cứu trên 4,000 người có độ tuổi từ 18–30, được 
theo dõi trên 10 năm có đo hô hấp ký hàng loạt 
cho thấy sự sụt giảm của FEV
1
 là 8.5% ở những 
người chưa bao giờ hút thuốc lá và không bị hen 
(n=2,393), 10.1% ở những người không hút thuốc 
lá nhưng bị hen (n=437) và 11.1% ở những người 
vừa hút thuốc lá lại bị hen (n=514). Bệnh hen và 
hút thuốc lá ≥15 điếu-ngày có tác dụng đồng vận 
lên sự suy giảm chức năng phổi, làm cho FEV
1 
giảm 17.8% qua 10 năm (15).
Đáp ứng điều trị với corticoid
Các tài liệu hướng dẫn quốc tế về quản lý bệnh 
hen nhấn mạnh đến corticoid hít là điều trị kháng 
viêm hiệu quả nhất với hen mạn tính (37). Chứng 
cứ cho khuyến cáo này dựa trên các nghiên cứu 
lâm sàng được thực hiện rộng rãi trên những bệnh 
nhân hen chưa bao giờ hút thuốc hay đã ngừng 
hút. Nhiều nghiên cứu gợi ý hiệu quả của corticoid 
bị giảm đi ở bệnh nhân hen nhưng đang hút thuốc 
lá (38-41) , mặc dù kết luận này không được củng cố 
từ nghiên cứu khác (42). Năm 1993, KERSTJENS 
và cs. (38) báo cáo kết quả của nghiên cứu lâm sàng 
 Dịch
78
Hô hấp số 16/2018
đối chứng ngẫu nhiên ở bệnh nhân bị tắc nghẽn 
đường thở có mức độ từ nhẹ đến trung bình nặng 
(hen và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính) với mục 
đích thiết kế nhằm xác định các yếu tố tiên lượng 
cho đáp ứng điều trị bằng corticoid hít. Tiền sử 
đang hút thuốc lá dự đoán sự suy giảm FEV
1
 đáp 
ứng với beclomethasone hít có liều 800 µg mỗi 
ngày vào thời điểm 3 tháng là 382 mL so với bệnh 
nhân không hút thuốc lá. Tuy nhiên, không có sự 
rõ ràng nếu bệnh nhân hen hút thuốc, bệnh nhân 
COPD hay cả hai nhóm đó kháng với corticoid 
hít. Phân tích post-hoc của một nghiên cứu lâm 
sàng đối chứng ngẫu nhiên thiết kế để nghiên cứu 
các dụng kéo dài của budesonide hít (400 µg mỗi 
ngày hay 1,600 µg mỗi ngày) hoặc theophylline 
(600 mg mỗi ngày) trên các chất chỉ điểm viêm 
trong máu và chức năng phổi cho thấy hiệu quả 
của budesonide hít hiện diện ở bệnh nhân hen 
không hút thuốc nhưng không thấy ở bệnh nhân 
hen có hút thuốc (39). Không có sự cải thiện nào về 
chức năng phổi hay chất chỉ điểm là bạch cầu ái 
toan ở bệnh nhân hút thuốc, ngay cả sau khi đã sử 
dụng budesonide liều cao được 9 tháng.
Hiệu quả của việc điều trị bằng fluticasone 
propionate hít (1,000 µg mỗi ngày) hoặc placebo 
đươc nghiên cứu trong 3 tuần bằng phương pháp 
lâm sàng ngẫu nhiên chéo và đối chứng với 
placebo cho bệnh nhân hen trưởng thành không 
dùng corticoid (40). Tất cả những bệnh nhân tham 
gia bị hen kèm bằng chứng của tăng tính nhạy 
cảm của phế quản. Những người không hút thuốc 
lá có sự cải thiện có ý nghĩa trên giá trị trung bình 
lưu lượng đỉnh vào buổi sáng (PEF, hình. 2), giá 
trị trung bình của FEV
1
 và hình ảnh về nồng độ 
trung bình của methacholine gây sụt giảm 20% 
giá trị FEV
1
 (PC20), và sự giảm một cách có ý 
nghĩa về bạch cầu ái toan trong đàm sau khi sử 
dụng fluticasone khi so với nhóm placebo. Những 
kết quả đo lường này cho thấy ở bệnh nhân hen 
hút thuốc lá không có sự thay đổi có ý nghĩa. Một 
nghiên cứu với nhóm ngẫu nhiên dùng fluticasone 
propionate hít (2,000 µg mỗi ngày) hoặc placebo 
trong 6 tuần nhằm xem xét hiệu quả của đáp ứng 
đường thở với methacholine trên 52 bệnh nhân 
hen trưởng thành chưa điều trị, trong số đó có 
khoảng phân nửa đang hút thuốc lá (42). 
Hình 2. Lưu lượng đỉnh trung bình (CI 95%) thay đổi (PEF l/
mn) ở bệnh nhân không hút thuốc lá và hút thuốc lá bị hen sau 
khi điều trị với placebo hít (h) hoặc fluticasone propionate (u; 
1,000 µg/day1). #: p=0.016, cao hơn nhóm không hút thuốc 
sau placebo; ***: p=0.001, cao hơn ở người hút thuốc sau khi 
dùng fluticasone. Thông tin với sự cho phép (40). 
Việc hít fluticasone làm giảm hình ảnh của 
PC20 trung bình của methacholine khi so với 
placebo (1.9 lần PC20). Nhiều phân tích hồi quy 
tuyến tính cho thấy việc đang hút thuốc lá không 
ảnh hưởng đến tầm quan trọng của tác dụng 
fluticasone hít trên PC20 với methacholine.
Hiệu quả của việc điều trị bằng corticoid uống 
ngắn hạn bị suy giảm ở bệnh nhân hen mạn tính 
có hút thuốc lá (41). Một nghiên cứu lâm sàng đối 
chứng ngẫu nhiên chéo đã nghiên cứu về hiệu quả 
của prednisolone 40 mg mỗi ngày hoặc placebo 
trong 2 tuần trên bệnh nhân hen đang hút thuốc, 
đã ngừng hút và chưa bao giờ hút. Tất cả những 
bệnh nhân này có triệu chứng lâm sàng của hen 
kèm bằng chứng của sự hồi phục của FEV
1
 sau 
khi dùng salbutamol hít ≥ 15% và giá trị trung 
bình của FEV
1
 dự đoán sau nghiệm pháp giãn phế 
quản >80%. Nhóm dùng prednisolone uống cải 
thiện đáng kể so với nhóm placebo trên các chỉ số 
FEV
1
, PEF buổi sáng và chỉ số kiểm soát hen trên 
bệnh nhân hen không bao giờ hút thuốc lá, nhưng 
với nhóm hen hút thuốc lá không có sự thay đổi 
(hình 3). Tình trạng đang hút thuốc lá là yếu tố dự 
đoán cho việc suy giảm đáp ứng với việc điều trị 
bằng corticoid hít hay uống, qua sự đánh giá về 
việc cải thiện trên FEV
1
 nhưng không có sự thay 
đổi trên PC20 hay chất lượng cuộc sống của bệnh 
 Dịch
79
Hô hấp số 16/2018
hen ở những bệnh nhân hen nhẹ nhưng không ổn 
định (43). Thú vị là ở bệnh nhân COPD, việc đang 
hút thuốc lá là yếu tố mạnh nhất liên quan đến sự 
sụt giảm thay đổi FEV
1
 sau khi dùng prednisolone 
(44). Khi xem xét toàn thể, các kết quả của những 
nghiên cứu lâm sàng này gợi ý rằng những người 
hút thuốc lá nhưng bị hen có thể kháng lại với tác 
dụng có lợi trong điều trị của corticoid. Có nhiều 
yếu tố lâm sàng có thể ảnh hưởng đến đáp ứng với 
corticoid ở bệnh nhân hen hút thuốc. Đó là:
Chẩn đoán 
Hút thuốc lá là yếu tố quan trọng trong việc làm 
cho bệnh COPD tiến triển. Ở những bệnh nhân hen 
hút thuốc lá trong những nghiên cứu này có nhiều 
đặc điểm lâm sàng khác biệt với COPD (40,41), họ 
trẻ hơn những người có triệu chứng điển hình liên 
quan đến COPD (40,41) và có bệnh sử bị hen lâu ngày. 
Hơn nữa, những bệnh nhân có các bằng chứng về 
tăng tính phản ứng phế quản với methacholine (40) 
hay hồi phục sau khi sử dụng salbutamol ≥15% (41).
Hình 3. Khác biệt  ...  của niêm mạc đường thở 
(41). Tác động của việc hút thuốc lá trên sự thanh 
thải của corticoid uống ở bệnh nhân hen chưa 
được biết đến, nhưng có lẽ là bình thường, do 
việc hút thuốc không làm thay đổi dược động học 
của prednisolone, prednisone và dexamethasone 
ở người đàn ông trưởng thành khỏe mạnh (46,103).
Bảng 1. Các giả thuyết về cơ chế kháng corticoid ở bệnh 
nhân hen hút thuốc lá
Dược động học của corticoid 
Tăng tính thấm của chất nhầy đường thở
Tăng tiết phế quản 
Corticosteroid và sự tương tác thụ thể β2
Điều hòa ngược chức năng của thụ thể β2-
adrenergic 
Các kiểu hình tế bào viêm
Tăng bạch cầu đa nhân trung tính đường thở 
hay số lượng lympho bào CD8+ 
Giảm số lượng bạch cầu ái toan đường thở
Nồng đồ Cytokine và chất trung gian 
Tăng sản sinh IL-4, IL-8, TNF-α
Giảm sản sinh IL-10
Nitrosative stress 
GR
Bộc lộ quá mức GR-b 
Giảm bộc lộ GR-a
Hoạt hóa yếu tố sao chép tiền viêm 
Bộc lộ quá mức NF-kB 
Bộc lộ quá mức chất kích hoạt protein-1 
Bộc lộ quá mức yếu tố tín hiệu tải nạp được 
hoạt hóa
Hệ thống tín hiệu tế bào corticoid
Giảm hoạt động men histone deacetylase 
Tăng hoạt động men p38 mitogen-activated 
protein kinase
IL: interleukin; TNF: yếu tố họa tử mô; GR: thụ thể 
glucocorticoid; NF: yếu tố nhân
Sự tương tác giữa Corticosteroid và thụ thể đồng 
vận β2. 
Ghi nhận việc hút thuốc là làm giảm mật độ của 
các thụ thể β2 trên các lympho bào, làm giảm phối 
 Dịch
85
Hô hấp số 16/2018
tử kết hợp với thụ thể β2 adrenergic và làm giảm 
việc hình thành các adenosine monophosphate 
vòng (104). Các tác động này hồi phục sau 8 tuần 
khi ngừng thuốc lá (104,105). Mức độ của điều 
hòa ngược việc gây ra hút thuốc của thụ thể β2 
adrenergic có thể thay đổi giữa các cá thể tùy theo 
sự đa dạng của các kiểu thụ thể β2 adrenergic (22) 
[22]. Đồng vận β2 có thể có khả năng tác động 
đến hoạt động của corticoid bằng các định vị nhân 
của GRs (106). Vì thế ở những người hút thuốc lá bị 
hen, cơ chế điều hòa ngược của chức năng thụ thể 
β2 adrenergic không những có thể làm giảm đáp 
ứng lâm sàng với đồng vận β2 mà còn có hiệu quả 
có lợi ích của corticoid. 
Các kiểu hình của tế bào viêm 
Hút thuốc lá làm thay đổi cả số lượng và chức 
năng của các tế bào viêm đường thở (107,108) . Số 
lượng tế bào bạch cầu ái toan giảm trong đàm 
được phát hiện ở bệnh nhân hen những người hút 
thuốc lá nhiều năm so với bệnh nhân hen không 
hút thuốc lá (40,45) có thể làm suy giảm sự đáp ứng 
với corticoid ở người hút thuốc. Tương tự, sự tăng 
về số lượng bach cầu đa nhân trung tính giảm 
trong đàm ở bệnh nhân hút thuốc bị hen có thể 
làm kém đi đáp ứng với corticoid (109). Tuy nhiên, 
có các dữ liệu trái ngược về tác động của corticoid 
trên hiện tượng viêm tăng bạch cầu đa nhân trung 
tính ở hen (110). Sự ức chế từ corticosteroids của sự 
tăng sinh lympho bào T của các tế bào đơn nhân 
trong máu ngoại biên bị suy giảm ở bệnh nhân 
hen kháng corticoid so với bệnh nhân hen còn 
nhạy cảm corticoid (111). Những người hút thuốc 
lá có chức năng phổi bình thường có số lượng 
lmpho bào T CD8 + tăng lên trong dịch rửa phế 
quản, vốn có liên quan thuận với số lượng gói 
thuốc-năm đã hút (112). Có lẽ số lượng hay hoạt 
động của các lympho bào CD8+ tăng ở bệnh nhân 
hen hút thuốc góp phần gây kháng corticoid vì 
sự tăng các lympho bào T cũng được tìm thấy 
ở bệnh nhân COPD (113) vốn đáp ứng kém với 
corticosteroids.
Cytokines và các chất trung giam viêm 
Phơi nhiễm thuốc lá, dù là in vitro hay vivo, đều 
làm tăng sự sản xuất các cytokine tiền viêm, đó là 
IL-4 (114), IL-8 (115) và yếu tố hoại tử mô (TNF)-a 
(115,116). Những cytokines này liên quan đến sự 
kháng corticoid mặc dù các cơ chế chính xác vẫn 
chưa biết một cách chính xác. Sự kết hợp giữa 
IL-2 và IL-4, khi cho lympho bào T thêm vào in 
vito, gây ra sự giảm đáp ứng với corticosteroids 
(117) TNF-α gây kháng corticosteroid ở tế bào đơn 
nhân của người in vitro, có thể qua sự hoạt động 
của yếu tố nhân –kB nuclear factor-kB (NF-kB) 
(118). 
Sự khiếm khuyết trong tổng hợp corticoid từ 
lympho bào T của các cytokin kháng viêm IL-10 
có liên quan đến hen kháng corticoid (119). Nồng 
độ IL-10 trong đàm giảm ở người bình thường hút 
thuốc lá so với người khỏe mạnh không hút thuốc 
lá (120). Khả năng corticosteroid tạo ra sự phóng 
thích IL-10 bị suy giảm in vitro do sự kết hợp của 
IL-2 với IL-4 (121). Tổng thể, những kết quả này 
gợi ý rằng việc ức chế sự tạo ra IL-10 từ lympho 
bào T của bệnh nhân hen hút thuốc có thể làm mất 
sự nhạy cảm với corticoid. 
Khí NO có mặt với nồng độ cao trong khói 
thuốc lá (122), và in vitro, làm giảm ái tính gắn kết 
GR-phối tử (123). Điều này gợi ý rằng các stress 
hoạt hóa nitro nội sinh (endogenous-generated 
“nitrosative stress) có thể gây ra đáp ứng kém với 
corticoid ở hen (124), và cơ chế tương tự có thể xảy 
ra trong bệnh nhân hen hút thuốc lá như là hậu 
quả của các stress nitro ngoại sinh và nội sinh gây 
ra từ khói thuốc lá.
Số lượng thụ thể Glucocorticoid hay khả năng 
gắn kết 
Có hai dạng đồng phân của thụ thể glucocorticoid 
GR ở dạng tự nhiên: GR-α là thụ thể chức năng, 
GR-β vốn không kết nối với phối tử (ligand) 
và hiện diện chiếm ưu thế trong nhân và không 
thể hoạt hóa chéo các gien nhạy cảm corticoid. 
Có lẽ sự biểu hiện quá mức của GR-β làm suy 
giảm đáp ứng corticoid từ sự ức chế của thụ thể 
GR-α được hoạt hóa phối tử (97,125-128). Tương tự, 
số lượng GR-α giảm cũng bị tác động như là cơ 
chế của sự kháng corticoid (129). Sự bộc lộ GR-β 
 Dịch
86
Hô hấp số 16/2018
tăng lên trong các loại tế bào khác nhau sau khi 
phơi nhiễm với các cytokine tiền viêm và các 
chất trung gian bị tăng lên sau khi phơi nhiễm với 
khói thuốc lá. Khi IL-2 và IL-4 kết hợp nhau, mà 
không phải trong trường hợp của từng cytokine 
riêng rẽ, làm tăng số lượng GR-β lympho bào (130). 
IL-8 làm cho bạch cầu đa nhân trung tính tăng 
biểu hiện GR-β (131), và việc này có thể giải thích 
cho việc các tế bào đáp ứng kém với corticoid 
TNF-α gia tăng một cách không đồng bộ trong 
sự bộc lộ GR-β vượt quá GR-α trong các tế bào 
Helen Lake S3 carcinoma cổ tử cung người (132). 
Ái tính gắn kết với GR bị giảm có thể đưa đến sự 
kháng corticoid ở người hút thuốc lá. Các tế bào 
biểu mô người hút thuốc lá được nuôi cấy so sánh 
với người không hút thuốc chiếm hữu GRs giảm 
ái tính gắn kết, mặc dù không có sự khác biệt về 
số lượng của các vị trí gắn kết (133). Ái tính gắn 
kết GR-phối tử bị giảm do sự kết hợp IL-2 và 
IL-4 trong các tế bào đơn nhân trong máu ngoại 
biên (117,121), do NO trong các nguyên bào sợi của 
chuột (123), và do IL-13 trong các monocytes ở 
máu ngoại biên (111). Vẫn chưa biết được nếu sự 
thay đổi về tỉ lệ GR-α với -β hay ái tính gắn kết 
GR có thể đưa đến sự kháng corticoid ở người hút 
thuốc lá hay không.
Hoạt hóa yếu tố sao chép tiền viêm 
Có thể có nhiều thành phần trong khói thuốc, bao 
gồm lipopolysaccharide của vi trùng (LPS), có 
thể có khả năng hoạt hóa NF-kB (134). NF-kB có 
liên quan đến sự tạo thành nhiều cytokine viêm, 
bao gồm TNF-α và IL-8. So với người không hút 
thuốc lá, những người hút thuốc lá có chức năng 
phổi bình thường có các biểu hiện p65 tăng lên, 
đây là phân nhóm chính của NF-kB trong biểu mô 
phế quản (135). GRs có thể chặn các tín hiệu NF-
kB nhưng trái lại, NF-kB có thể ức chế cả chức 
năng GR-α bằng sự phosphoryl hóa GR lẫn khả 
năng của GR để gắn với DNA [96]. NF-kB có liên 
quan đến việc không đáp ứng với corticoid trên 
bệnh Crohn (136), và có lẽ cơ chế tương tự tồn tại 
ở những người hút thuốc bị hen có tình trạng mất 
cân bằng giữa chức năng GR-α hoạt động NF-kB 
tăng lên tương tác gây nên sự kháng corticoid. 
Có lẽ các yếu tố sao chéo tiền viêm khác, bao 
gồm chất hoạt hóa protein-1 và yếu tố signal 
transduction-activated transcription, được biểu 
hiện quá mức trong các tế bào của những người 
hút thuốc (137) , và chúng có thể đưa đến tình trạng 
kháng corticoid ở những người hút thuốc bị hen.
Hệ thống phát tín hiệu tế bào corticoid
Corticoid cần hoạt động men histone deacetylase 
(HDAC) nhằm ức chế tối đa sự tạo cytokine (138). 
Những người hút thuốc lá giảm hoạt động của 
HDAC 2 trong các đại thực bào phế nang, có thể 
là kết quả của “nitrosative stress”, điều này dẫn 
đến tăng các biểu hiện của gen viêm và giảm tính 
nhạy cảm với corticoid (139). Con đường đi này đã 
công nhận và vận hành cho sự kháng corticoid ở 
bệnh COPD (140).
Sự hoạt hóa của men p38 mitogen-activated 
protein kinase (MAPK) xảy ra nhanh hơn trong 
các tế bào phế quản phế nang khi được kích 
hoạt bằng LPS ở những người bình thường hút 
thuốc lá so với người không hút (141), và men p38 
MAPK phosphorin hóa GRs, làm giảm ái tính với 
corticoid và chuyển dịch nhân corticoid cảm ứng 
(corticosteroid-induced nuclear translocation) của 
GRs (121). Vì thế đường đi này men p38 MAPK có 
thể được hoạt hóa ở người hút thuốc lá bị hen và 
đưa đến việc mất tính nhạy cảm với corticoid.
Các thuốc tiềm năng cho điều trị người hút 
thuốc bị hen phế quản:
Các điều trị thay thế hay hỗ trợ cho corticoid hít 
có thể cần thiết cho bệnh nhân hen không thể 
ngừng thuốc hay có triệu chứng dai dẳng sau khi 
cai thuốc. Không có các thử nghiệm lâm sàng 
được công bố về điều trị không chứa corticoid ở 
bệnh nhân hút thuốc bị hen, tuy nhiên lại có nhiều 
thuốc gần đây được cấp phép và có các thuốc mới 
đang thử nghiệm, có thể cho thấy hiệu quả trong 
nhóm bệnh nhân này (bảng 2). 
Sự kết hợp giữa đồng vận thụ thể β2 tác dụng 
kéo dài và corticoid hít có hiệu quả cao trong điều 
trị hen, có tác dụng kém hơn trong COPD (142,143). 
Hai thứ thuốc này có thể tương tác để có khả 
 Dịch
87
Hô hấp số 16/2018
năng ức chế viêm liên quan đến các điều kiện trên 
(106,144). Do đó, có thể sự kết hợp của chúng mang 
lợi ích trong điều trị bệnh nhân hen hút thuốc 
lá. Theophylin với liều thấp hoạt hóa HDAC, 
là chất vốn được huy động để ức chế viêm (145). 
Theophylline làm đảo ngược tác dụng ức chế của 
khói thuốc lá trên HDAC in vitro (146), do đó có 
khả năng phục hồi tính nhạy cảm của corticoid 
cho bệnh nhân hen có hút thuốc lá. Hiệu quả điều 
trị của ức chế men phosphodiesterase-4 chọn lọc 
như cilomilast và roflumilast trong điều trị COPD 
(147) cũng như tác động ức chế của chúng trên chức 
năng bạch cầu gợi ý rằng chúng có thể có hiệu 
quả ở bệnh nhân hen hút thuốc lá.
Bảng 2. Thuốc có tiềm năng cho điều trị cho bệnh nhân hen 
hút thuốc lá
Đồng vận β2 tác dụng kéo dài
Dùng phối hợp với corticoid hít 
Theophylin 
Đồng vận thụ thể corticoid mới 
Ức chế men phosphodiesterase-4 chọn lọc 
Đối vận các chất trung gian
Đối vận thụ thể Leukotriene 
Đối vận thụ thể Histamine-H1 
Chặn thụ thể IL-2 
Đối vận TNF-α, LTB4, hoặc IL-8 
Các liệu pháp điều trị kháng viêm khác 
IFN-α
Đồng vận IL-10 
Ức chế mitogen-activated protein kinases 
Ức chế NF-kB 
Các kháng sinh Macrolide 
Chặn nitric oxide cảm ứng
Các chất chống oxy hóa 
IL: interleukin; TNF: tumour necrosis factor; LTB4: 
leukotriene B4; IFN: interferon; NF: nuclear factor.
Nhiều đồng vận GR chọn lọc hiện nay đang 
được phát triển có nhiều tiềm năng hơn in vitro 
trong việc tạo ra bất hoạt chéo các gien gây viêm 
hơn là hoạt hóa chéo các gien, có liên quan nhiều 
hơn với tác dụng phụ do corticoid gây ra (148). Các 
đặc điểm phân ly của các chất này làm cho chúng 
ít có tiềm năng gây ra tác dụng phụ, nhưng vẫn 
chưa biết được liệu những thành phần này sẽ làm 
ảnh hưởng đến hiệu quả của chúng khi sự hiện 
diện của sự kháng corticoid.
Việc hút thuốc lá gây sự tăng liên quan đến 
liều trong sự tạo ra cysteinyl leukotriene E4 trong 
nước tiểu (149), và hoạt động của các đồng phân 
15-lipoxygenase tăng lên trong đường thở người 
khỏe mạnh hút thuốc (150). Các kết quả được phát 
hiện này có thể chỉ ra vai trò của đối kháng thụ 
thể leukotriene ở bệnh nhân hen hút thuốc. Các 
đối vận thụ thể Histamine-H1, như cetirizine và 
azelastine, làm giảm hoạt động của NF-kB (151), và 
qua tác động này có thể ức chế các phản ứng bất 
lợi tiềm tàng của NF-kB lên tính nhạy cảm của 
glucocorticoid trên bệnh nhân hen hút thuốc. Các 
kết quả sơ khởi gợi ý rằng sự ngăn chặn thụ thể 
IL-2 có thể tạo ra sự thuyên giảm trong bệnh lý 
viêm loét đại tràng có tình trạng kháng corticoid 
(152). Các thuốc ngăn chặn tác dụng của chất trung 
gian liên quan đến tình trạng viêm đường thở do 
khói thuốc lá gây ra, như TNF-α, LTB4, IL-8, 
chất oxy hóa, NO cảm ứng và nhiều chemokine 
khác, có tiềm năng như tác nhân kháng hen trong 
điều trị cho người hút thuốc lá bị hen (148,153). 
Các liệu pháp kháng viêm khác đang trong 
quá trình phát triển cho điều trị hen kháng 
corticoid có thể có ích cho điều trị bệnh nhân hen 
hút thuốc lá. Điều trị bằng interferon- α cải thiện 
chức năng phổi và cũng làm tăng tính nhạy cảm 
của corticoid ở bệnh nhân hen kháng corticoid 
(154,155). Khiếm khuyết trong sự tổng hợp tạo ra 
corticosteroid từ lympho bào T từ các cytokine 
kháng viêm IL-10 có liên quan đến hen kháng 
corticoid (119), và đồng vận IL-10 có thể được điều 
trị trong tương lai cho bệnh nhân nhóm này. Các 
ức chế p38 MAPK có thể có vai trò trong điều trị 
hen kháng corticoid vì chúng và các MAPK khác 
là giảm hoạt hóa của GR từ corticoid (121,156). Các 
thuốc điều trị đích bằng cách ức chế NF-kB, là 
chất được hoạt hóa trên những người hút thuốc, 
các chất chống oxy hóa có tác dụng ngăn cản 
stress oxy hóa, hay các kháng sinh macrolide có 
tác dụng điều hòa ngược cho sự sản xuất IL 8 có 
thể có giá trị trong điều trị bệnh lý đường thở liên 
quan đến khói thuốc (148,153).
 Dịch
88
Hô hấp số 16/2018
Hướng nghiên cứu trong tương lai:
Còn nhiều câu hỏi trong nghiên cứu về sự tương 
tác giữa hen và thuốc lá cần được trả lời, bao 
gồm: 1) Kháng corticoid ở bệnh nhân hút thuốc 
lá là phản ứng toàn thân hay chỉ khu trú tại phổi? 
2) Các yếu tố nào ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị 
với corticoid ở bệnh nhân hen hút thuốc lá, bao 
gồm thời gian hay liều lượng corticoid hít, các kết 
cục dùng để đánh giá hiệu quả điều trị, thời gian 
hoặc số lượng thuốc lá đã được sử dụng, hay thời 
gian bị hen phế quản? 3) Liệu corticoid toàn thân 
có hiệu quả trong điều trị đợt cấp hen phế quản ở 
người hút thuốc lá? 4), Giải phẫu bệnh đường thở 
ra sao ở những bệnh nhân hen hút thuốc lá? 5) Cơ 
chế kháng corticoid ở bệnh nhân hen hút thuốc lá 
là gì? 6) Việc cai thuốc lá có làm cải thiện việc 
kiểm soát hen và đáp ứng điều trị với corticoid 
không? 7) Liệu điều trị thay thế hay hỗ trợ cho 
corticoid hít có hiệu quả ở bệnh nhân hen vốn là 
những người không thể bỏ thuốc lá hay vẫn còn 
triệu chứng dai dẳng sau khi cai thuốc lá? 
Lời cám ơn Các tác giả xin cám ơn về những 
hỗ trợ của Ban giáo dục sức khỏe quốc gia của 
Scotland, văn phòng Chief Scientists và Hen của 
Vương quốc Anh. Các tác giả cũng mong muốn 
cảm ơn bà K. McFall (Dept of Medical Illustration, 
Gartnavel General Hospital, Glasgow, UK) về sự 
giúp đỡ của bà.
(TCHH: Tài liệu tham khảo, xin xem từ bản 
gốc)