Hen nặng khó điều trị và một số đề xuất thực hành ở Việt Nam

 TỔNG QUAN
11
Hô hấp số 14/2018
HEN NẶNG KHÓ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ ĐỀ XUẤT THỰC HÀNH 
Ở VIỆT NAM
TS. BS NGUYỄN VĂN THÀNH
PCT Hội Lao và Bệnh phổi Việt Nam
E-mail: [email protected]
Tóm tắt:
Trong các tài liệu hướng dẫn hiện nay hen nặng khó điều trị (SRA) chưa được chú ý và xác 
định lộ trình xử trí đúng mức. Bệnh học hen rất đa dạng và SRA là tình trạng thể hiện rõ 
nhất đặc điểm này. Tiếp cận thực hành xử trí nhóm bệnh nhân SRA cần hướng tới xác định 
kiểu hình (hay phenotype) của từng bệnh nhân. Việc này cần thực hiện sớm ngay khi nghi 
ngờ không đáp ứng tốt với trị liệu chuẩn với liều thấp - trung bình. Phân tuyến chức năng 
là đề xuất của chuyên khoa Lao và Bệnh phổi Việt Nam không đồng nghĩa hoàn toàn với 
tuyến quản lý y tế. Đơn vị y tế nào có đủ năng lực kỹ thuật chuyên khoa ở mức nào thì nên 
triển khai tuyến chức năng ở mức đó. Hoạt động tuyến chức năng chỉ có ý nghĩa và có hiệu 
quả khi có sự gắn kết trách nhiệm của tất cả các thành viên trong hệ thống tuyến. 
Abstract: 
SEVERE REFRACTORY ASTHMA AND SOME PROPOSALS PRACTICAL ISSUES 
IN VIETNAM
In the current severe refractory asthma (SRA) guidelines, attention has not been paid and a 
proper management path has not been identified. Asthma pathology is very diverse and SRA 
is the most clearly expressed condition of this trait. Practical approach to the management 
of the SRA patient group needs to be directed toward determining the phenotype of each 
patient. This should be done as soon as it is suspected of not responding well to standard 
low to moderate dose therapy. Functional assignment is a proposal by the VATLD, which 
is not synonymous with system of health management. A medical setting at which level 
of technical competence is required will have to do at this level of functional assignment. 
Functional linearization is only meaningful and effective when there is a coherent 
responsibility of all members in the system of functional assignment.
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen là bệnh đường thở mạn tính có biểu hiện 
lâm sàng rất khác nhau từ rất nhẹ tới rất nặng. 
Với trị liệu theo các hướng dẫn (guideline) 
như hiện nay, trong đa số các trường hợp, 
bệnh nhân đạt hiệu quả tốt (hay gọi là kiểm 
soát tốt). Tuy nhiên, có một tỷ lệ đáng kể bệnh 
nhân không đạt được tình trạng kiểm soát (còn 
triệu chứng, nhiều đợt cấp và giảm chức năng 
hô hấp), còn được gọi là “khó điều trị”. 
 TỔNG QUAN
12
Hô hấp số 14/2018
Trong khoảng 1 thập niên vừa qua, y văn 
thông báo về tỷ lệ hen khó điều trị không nhiều 
do thiếu nhất quán trong định nghĩa. Chúng ta 
cùng điểm qua các thuật ngữ được đề xuất 
trong các tài liệu có tầm quốc tế. Năm 2000, 
ATS (American thoracic society) (1) trong một 
hội thảo đồng thuận đã đề nghị sử dụng thuật 
ngữ “hen kháng điều trị” (refractory asthma) 
với ý nghĩa không bao hàm tính chất nguy cơ 
tử vong mà để mô tả một nhóm bệnh nhân có 
các tính chất nặng (severe), không đáp ứng tốt 
với trị liệu corticosteroid (steroid resistant), 
khó kiểm soát (difficult to control, poorly 
controled, brittle, irreversible). Năm 2014, 
ATS kết hợp với ERS (European Respiratory 
Society) (2) đã đề nghị sử dụng thuật ngữ hen 
nặng (severe asthma) cho một nhóm bệnh 
nhân đã được chẩn đoán hen xác định, có 
xem xét khả năng có tác động của các bệnh 
đồng mắc, phải điều trị corticosteroid đường 
hít (ICS) liều cao kết hợp với một thuốc 
kiểm soát khác (có hay không corticosteroid 
đường uống - OCS) để kiểm soát hoặc thậm 
chí vẫn không đạt được kiểm soát. Như vậy 
theo khuyến cáo của hội nghị đồng thuận này, 
thuật ngữ “hen nặng” được dành cho một 
nhóm bệnh nhân hen khó điều trị và những 
người có các bệnh đi kèm (như viêm xoang, 
béo phì) chưa được giải quyết tốt. Tài liệu 
hướng dẫn của BTS (British thoracic society), 
bản cập nhật năm 2016 (3) sử dụng thuật ngữ 
“hen khó” (difficult asthma) để chỉ một nhóm 
bệnh nhân vẫn còn triệu chứng và/hoặc nhiều 
đợt cấp mặc dù đã điều trị thuốc liều cao hoặc 
phải dùng thường xuyên hay liên tục OCS mà 
nguyên nhân có thể do kém tuân thủ điều trị, 
do bệnh lý đồng mắc hoặc do bản chất bệnh 
học khó điều trị. Còn hướng dẫn GINA (bản 
cập nhật 2016) (4) đã sử dụng thuật ngữ “hen 
khó điều trị” và “hen nặng” (“difficult-to-
treat” and “severe asthma”) trong một chương 
riêng: Những tình huống đặc biệt và có bệnh 
đồng mắc. Trong đó GINA cũng muốn phân 
biệt các thuật ngữ: Hen khó trị (difficult-to-
treat) là những trường hợp nói chung đang 
có các yếu tố tác động làm hen không đạt 
được kiểm soát, Hen kháng trị (“treatment 
resistant” hoặc “refractory” asthma) để chỉ 
những trường hợp giống như hen nặng mà 
ATS/ERS guideline năm 2014 đã nêu (2). 
Như vậy, chúng ta cần phân biệt các thuật 
ngữ tiếng Anh với ít nhiều chồng lấp, không 
thật rõ ở trên bằng ba tình huống như sau: 
1) Hen không tuân thủ: mặc dù đã điều trị 
thuốc kiểm soát liều cao nhưng do bệnh nhân 
không tuân thủ (thí dụ sử dụng thuốc, tránh 
phơi nhiễm) nên không đạt yêu cầu kiểm 
soát; 2) Hen khó kiểm soát: mặc dù đã điều 
trị thuốc kiểm soát liều cao nhưng do có các 
bệnh đồng mắc (thí dụ béo phì, viêm xoang, 
GERD) làm cho không đạt yêu cầu kiểm soát 
và 3) Hen nặng khó điều trị: đã loại trừ các 
khả năng tác động tới kiểm soát, kể cả bệnh 
đồng mắc nhưng vẫn không đạt được kiểm 
soát. Tình huống thứ 3 hướng tới một nhóm 
bệnh nhân có nền tảng bệnh học đặc biệt mà 
cả trong BTS guideline và GINA đều không 
đề cập sâu. Năm 2013, Reinier R.L và cs (5) 
đã đề cập đến thuật ngữ :“hen nặng-khó điều 
trị” (severe refractory asthma). Trong bài viết 
kể trên các tác giả cho rằng cần làm rõ nhóm 
bệnh nhân có kiểu hình hen nặng khó điều trị 
bởi vì chúng ta cần có cách tiếp cận điều trị 
đặc biệt, mới, dựa trên nền tảng bệnh học của 
bệnh nhân mà với những thuật ngữ “không 
hay khó kiểm soát” như trên không xác định 
được cụ thể nhóm bệnh nhân này. Hình 1 mô 
tả minh họa cách phân loại những trường hợp 
hen có triệu chứng nặng theo D.R. Taylor và 
cs (năm 2008) (6) với quan niệm như trên. 
 TỔNG QUAN
13
Hô hấp số 14/2018
Hình 1. Cách phân loại khái niệm hen nặng dựa theo 
D.R. Taylor và cs (6) (tác giả bài viết này thay đổi mầu 
để làm rõ nội dung trình bày).
Năm 2011, một cuộc họp đồng thuận quốc 
tế (được gọi là sáng kiến y học - Innovative 
Medicine Initiative, IMI) đã đăng một biên 
bản trong đó có đề xuất định nghĩa về hen 
nặng khó điều trị (7). Một trường hợp hen nặng 
khó điều trị theo biên bản đồng thuận của 
cuộc họp này có nghĩa: 1) Bệnh nhân bị hen 
không kiểm soát và/hoặc có ≥ 2 đợt cấp trong 
năm trước; 2) Bệnh nhân đã được điều trị liều 
cao ICS có hay không kèm theo OCS [liều 
cao ICS được xác định bằng: ≥1000 mcg/
ngày fluticasone hoặc thuốc tương đương kết 
hợp LABA hoặc thuốc kiểm soát khác (với 
người lớn); ≥500mcg/ngày fluticasone hoặc 
thuốc tương đương (với trẻ tuổi học đường), 
≥400 mcg/ngày budesonide hoặc thuốc tương 
đương và kháng leukotriene uống (với trẻ tuổi 
tiền học đường); 3) Bệnh nhân đã được chẩn 
đoán xác định hen; 4) Bệnh nhân đã được tư 
vấn tốt và biết cách sử dụng đúng dụng cụ hít; 
5) Bệnh nhân tuân thủ điều trị hen; 6) Bệnh 
nhân không có các bệnh tiên phát khác có thể 
chồng lấp về triệu chứng lâm sàng; 7) Bệnh 
nhân không còn bị phơi nhiễm; 8) Đã được 
ngưng các thuốc có khả năng kích thích co 
thắt phế quản; 9) Các bệnh đồng mắc đã được 
kiểm soát tốt; 10) Bệnh nhân đã được theo 
dõi và đánh giá ít nhất trong 6 tháng. Có thể 
nói đây nên được xem là các bước cần xem 
xét và thực hiện trước khi xác định bệnh nhân 
bị hen nặng khó điều trị. Thuật ngữ “hen nặng 
khó điều trị” như vậy bao gồm hai tiêu chuẩn: 
hen nặng (định nghĩa lâm sàng và/hoặc chức 
năng hô hấp) và không đáp ứng với điều trị 
bằng thuốc kiểm soát liều cao. Để chẩn đoán 
hen nặng khó điều trị nên được theo dõi 
xác định trong môi trường chuyên khoa 
trong thời gian 6 tháng (7).
Hen nặng khó điều trị (severe refractory 
asthma, SRA) được xem là chỉ chiếm khoảng 
5-10% trên tổng số bệnh nhân hen (8,9), thậm 
chí có tác giả còn cho rằng thấp hơn, 3,6% 
(10). Tuy nhiên nhóm bệnh này lại được cho là 
chiếm đến 50% tổng chi phí điều trị hen (8,11). 
Tiếp cận xử trí SRA phải là các bác sỹ chuyên 
khoa hen, có kinh nghiệm xử trí hen nặng 
và chỉ định các điều trị chuyên biệt (12). Tuy 
nhiên, từ các tài liệu hướng dẫn quốc tế cũng 
như trong nước, vấn đề này chưa được chú 
ý nhấn mạnh và lộ trình tiếp cận nhóm bệnh 
nhân này cũng chưa được đặt ra một cách cụ 
thể thay vì chỉ với hướng dẫn tăng bậc (step-
up) khi không kiểm soát. Hen là bệnh không 
đồng nhất các kiểu hình (phenotype) do có nền 
tảng bệnh học không giống nhau, điều này thể 
hiện đặc biệt rõ ở nhóm SRA (13-15). Việc xác 
định bản chất bệnh học và chỉ định điều trị 
chuyên biệt là rất cần thiết và điều này cần 
được lưu ý ngay cả trong phác đồ điều trị 
thường quy (3,12). Hướng dẫn cách tiếp cận cụ 
thể trên nhóm bệnh nhân SRA sẽ giúp cho các 
thầy thuốc đa khoa cũng như chuyên khoa hô 
hấp không chuyên hen dễ dàng hơn trong 
thực hành và tạo ra được sự kết nối xử trí có 
tính phân tuyến chức năng.
 TỔNG QUAN
14
Hô hấp số 14/2018
2. BỆNH HỌC, PHENOTYPE VÀ TIẾP 
CẬN CHẨN ĐOÁN SRA
Câu hỏi cần được đặt ra đầu tiên rằng SRA là 
một bệnh hay là một nhóm bệnh. Bệnh hen 
được chúng ta chẩn đoán bằng triệu chứng 
lâm sàng và chức năng mà thông thường 
không dựa trên nền tảng sinh học/bệnh học. 
Với cách tiếp cận như vậy, thuật ngữ hen mà 
chúng ta thường dùng (tắc nghẽn đường thở 
thì thở ra, hồi phục khi sử dụng thuốc dãn phế 
quản, tăng phản ứng đường thở) là không đặc 
hiệu. Nhiều bằng chứng cho rằng hen không 
phải là một bệnh (16). Với đặc điểm triệu chứng 
chung nặng (triệu chứng hô hấp tồn tại liên 
tục, hoạt động thể lực hạn chế, nhiều đợt cấp, 
nhiều triệu chứng về đêm, giảm FEV
1 
<60% 
và mức độ giao động PEF>30%) nhưng có 
thể xảy ra trên một người đã mang tình trạng 
này ngay từ đầu và suốt cuộc đời, hoặc khởi 
đầu nhẹ nhưng bệnh tiến triển tăng dần đến 
nặng, hoặc thậm chí khởi phát muộn, ở một 
thời điểm nào đó khi đã trưởng thành mới 
xuất hiện. Với tính chất dị ứng cũng vậy. Một 
số SRA được xác định là hen atopy, số khác 
cho thấy liên quan đến dị ứng không rõ ràng. 
Nhiều bệnh nhân khởi phát muộn khi trưởng 
thành thậm chí rất khó để xác định có hay 
không sự tham gia của yếu tố dị ứng trong 
sinh bệnh học hen của họ (16). Tình trạng tăng 
tiết mạn tính và tắc nghẽn mạn tính là hai đặc 
điểm bệnh học quan trọng cho thấy có sự khác 
biệt trong nhóm SRA. Trong nhóm bệnh này, 
có thể thấy tăng tiết mạn tính và tắc nghẽn 
nặng mạn tính trong khi nhóm kia không có 
tăng tiết và tình trạng tắc nghẽn rất thay đổi 
(1,17). Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân 
hen nặng không đáp ứng với corticosteroid 
(CRS) cho thấy có hai nhóm khác nhau về 
bệnh học, chức năng hô hấp và lâm sàng 
trên nền tảng viêm tăng bạch cầu ái toan 
(BCAT) hay không (hình 2) (18). Như vậy với 
bệnh cảnh lâm sàng nặng không đáp ứng với 
CRS, có hai dạng viêm tăng hay không tăng 
BCAT và hoàn toàn có thể đây là nền tảng của 
hình ảnh bệnh học với các biến đổi mạn tính 
(remodeling) được ghi nhận khác nhau trên 
đường thở (18,19).
Hình 2. Nhuộm kháng thể collagen 1 từ mô một người hen nặng BCAT (+) (A), 1 người BCAT (-) (B) và 1 
người bình thường chứng (C) (Wenzel SE et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into 
two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med 
1999;160:1001-8).
Song, nếu nhìn từ biểu hiện lâm sàng 
(kiểu hình hay phenotype) hen nặng, chúng 
ta sẽ thấy được gì từ khái niệm phân loại ở 
nhóm bệnh nhân này. Hãy cùng điểm qua 
những nghiên cứu và kết luận quan trọng 
trong khoảng trên dưới một thập niên gần đây 
về phenotype hen nặng. 
Năm 2003, một nhóm các nhà lâm sàng 
chuyên khoa ở 9 nước châu Âu cùng tập 
trung phân tích trong một hệ thống để tìm 
hiểu về cơ chế hình thành hen nặng (gọi là 
 TỔNG QUAN
15
Hô hấp số 14/2018
ENFUMOSA, European countries formed 
a European Network For Understanding 
Mechanisms Of Severe Asthma) (20) . 
Hình 3. Số lượng tế bào trong đàm khác nhau ở bệnh 
nhân hen nặng (hình cột kẻ chéo, n=99) so với những 
bệnh nhân hen kiểm soát tốt (hình cột trắng, n=89). Số 
liệu tính theo tỷ lệ %± SEM. Không có sự khác biệt 
tổng số tế bào giữa nhóm hen kiểm soát tốt (4,6±0,5 
triệu tế bào/gram) so với nhóm hen nặng (5,6±0,6 triệu 
tế bào/gram). Có sự khác biệt (p<0,05) tỷ lệ tế bào 
Macrophage và BCĐNTT giữa hai nhóm.
Trên cơ sở so sánh với nhóm hen nhẹ, nghiên 
cứu ghi nhận ở nhóm hen nặng, mặc dù đã 
được điều trị bằng các thuốc kiểm soát và triệu 
chứng với liều cao liên tục nhưng vẫn có biểu 
hiện tắc nghẽn không hồi phục, viêm tăng 
bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT), đại 
thực bào (hình 3) và ít kết hợp với tạng atopy 
hơn. Đã có tác giả sau đó (21) cho rằng có vai 
trò của tình trạng nhiễm trùng kích hoạt hệ 
thống miễn dịch bẩm sinh (innate immune). 
Hiện tượng duy trì tình trạng hoạt hóa hệ 
thống miễn dịch bẩm sinh như vậy là cơ sở 
để giải thích các biến đổi viêm thấy trong 
hen nặng và sự xuất hiện nhiều hơn các đợt 
cấp mặc dù vẫn sử dụng kháng viêm steroid, 
kháng bạch cầu ái toan (BCAT). Hình 4 mô 
tả sự kết nối giữa hai hệ thống viêm có bản 
chất miễn dịch thu được (adaptive immune) 
và bẩm sinh (innate immune) mà trong y văn 
kinh điển chúng ta đã mô tả như là hen “ngoại 
sinh” và hen “nội sinh”. Với hiểu biết như 
hiện nay, tính “ngoại sinh” và “nội sinh” đang 
dần xóa ranh giới, nhất là trên những trường 
hợp hen dai dẳng, hen nặng khó điều trị. Khái 
niệm nội sinh đang được dần hiểu như là 
tác động của mội trường bên trong (“airway 
microenvirontment”) (22).
Hình 4. Đáp ứng viêm và tái tạo (remodeling) trong 
hen với sự hoạt hóa của tầng mô nuôi trung gian 
(mesenchymal trophic unit): Tổn thương biểu mô làm 
phá hủy sự toàn vẹn hình thành điểm giao thương 
giữa biểu mô phế quản và các tế bào trung mô tầng 
dưới niêm mạc, dẫn đến hoạt hóa các tế bào cơ non 
(myofibroblast), gia tăng thể tích tầng mô nuôi trung 
gian và dẫn đến các thay đổi cấu trúc toàn bộ cấu trúc 
vách đường thở. (Holgate ST et al. The mechanisms, 
diagnosis, and management of severe asthma in adults. 
The Lancet, 2006. 368, 780–93).
Hướng tới việc nhận định về ý nghĩa của 
BCAT cũng như các biomarker trong hen 
nặng, nghiên cứu BIOAIR (Longitudinal 
Assessment of Clinical Course and 
BIOmarkers in Severe Chronic AIRway 
Disease) (năm 2014) (23) đã theo dõi các biến 
số lâm sàng (chức năng phổi, độ hồi phục 
phế quản, tuổi khởi phát) và các biomarker 
(BCAT, BCĐNTT trong đàm) trong 12 tháng 
trên 3 nhóm bệnh nhân: hen nhẹ, hen nặng và 
COPD. Trong 12 tháng theo dõi, nghiên cứu 
nhận định các biến số có thay đổi theo thời 
 TỔNG QUAN
16
Hô hấp số 14/2018
gian nhưng các biến lâm sàng ổn định hơn so 
với các biến biomarker. Trên nhóm hen nặng, 
biến lâm sàng thay đổi 30% so với các biến  ... A.T., Li, X., Li, H., Busse, 
W.W., Jarjour, N.N. et al. (2014) Sputum Neutrophil 
Counts Are Associated with More Severe Asthma 
Phenotypes Using Cluster Analysis. J Allergy Clin 
Immunol 133: 1557-1563.
52. Brooks CR, van Dale CJ, Zacharasiewicz A, et al. 
Absence of airway inflammation in a large proportion 
of adolescents with asthma. Respirology (2016) 21, 
460–466
53. Neil C Thomson. Novel approaches to the 
management of noneosinophilic asthma. Ther Adv 
Respir Dis 2016, Vol. 10(3) 211–234
54. Futosi, K., Fodor, S., and Mocsai, A. (2013) 
Neutrophil Cell Surface Receptors and Their 
Intracellular Signal Transduction Pathways. 
Internat Immunopharmacol 17: 1185-1197.
55. Saffar, A., Ashdown, H. and Gounni, A. (2011) 
The molecular mechanisms of glucocorticoids-
mediated neutrophil survival. Curr Drug Targets 
12: 556–562.
56. Cowan, D., Cowan, J., Palmay, R., Williamson, A. 
and Taylor, D. (2010) Effects of steroid therapy on 
inflammatory cell subtypes in asthma. Thorax 65: 
384–390.
57. Choy, D., Hart, K., Borthwick, L., Shikotra, A., 
Nagarkar, D., Siddiqui, S. et al. (2015) Th2 and 
Th17 inflammatory pathways are reciprocally 
regulated in asthma. Sci Transl Med 7: 301ra129–
301ra129
58. Uddin, M., Lau, L., Seumois, G., Vijayanand, 
P., Staples, K., Bagmane, D. et al. (2013) EGF-
induced bronchial epithelial cells drive neutrophil 
chemotactic and anti-apoptotic activity in asthma. 
PLoS ONE 8: e72502.
59. Uddin, M., Nong, G., Ward, J., Seumois, G., 
Prince, L., Wilson, S. et al. (2010) Prosurvival 
activity for airway neutrophils in severe asthma. 
Thorax 65: 684–689.
60. Shaw, D., Berry, M., Hargadon, B., Mckenna, S., 
Shelley, M., Green, R. et al. (2007) Association 
between neutrophilic airway inflammation and 
airflow limitation in adults with asthma. Chest 132: 
1871– 1875
 TỔNG QUAN
30
Hô hấp số 14/2018
61. Newby, C., Agbetile, J., Hargadon, B., Monteiro, 
W., Green, R., Pavord, I. et al. (2014) Lung 
function decline and variable airway inflammatory 
pattern: longitudinal analysis of severe asthma. J 
Allergy Clin Immunol 134: 287–294
62. Berry, M., Morgan, A., Shaw, D., Parker, D., 
Green, R., Brightling, C. et al. (2007) Pathological 
features and inhaled corticosteroid response of 
eosinophilic and noneosinophilic asthma. Thorax 
62: 1043–1049.
63. McGrath, K., Icitovic, N., Boushey, H., Lazarus, 
S., Sutherland, E., Chinchilli, V. et al. (2012) A 
large subgroup of mild-to-moderate asthma is 
persistently noneosinophilic. Am J Respir Crit 
Care Med 185: 612–619
64. Chalmers, G., Macleod, K., Little, S., Thomson, L., 
Mcsharry, C. and Thomson, N. (2002) Influence 
of cigarette smoking on inhaled corticosteroid 
treatment in mild asthma. Thorax 57: 226–230.
65. Boulet, L., Lemiere, C., Archambault, F., Carrier, 
G., Descary, M. and Deschesnes, F. (2006) 
Smoking and asthma: clinical and radiologic 
features, lung function, and airway inflammation. 
Chest 129: 661–668.
66. Thomson, N., Chaudhuri, R., Heaney, L., Bucknall, 
C., Niven, R., Brightling, C. et al. (2013) Clinical 
outcomes and inflammatory biomarkers in current 
smokers and exsmokers with severe asthma. J 
Allergy Clin Immunol 131: 1008–1016.
67. Simpson, J. L., Baines, K. J., Ryan, N., Gibson, 
P. G. (2014) Neutrophilic asthma is characterised 
by increased rhinosinusitis with sleep disturbance 
and GERD. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 32, 
66–74.
68. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, et al. An official 
ATS clinical practice guideline: interpretation 
of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical 
applications. Am J Respir Crit Care Med. 
2011;184(5):602–615
69. SE Harnan, M Essat, T Gomersall et al. Exhaled 
nitric oxide in the diagnosis of asthma in aldult: a 
systematic review. Experimental allergy. 2017 (00) 
1-20 (on line)
70. British guideline on the management of asthma 
(Revised September 2016)
71. Kelly HW. Inhaled corticosteroid dosing: double for 
nothing? J Allergy Clin Immunol. 2011;128:278-
281.
72. Chauhan BF, Ducharme FM. Addition to inhaled 
corticosteroids of long-acting beta2- agonists 
versus anti- leukotrienes for chronic asthma. 
Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD003137
73. Kerstjens HA, Casale TB, Bleecker ER, et al. 
Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to 
inhaled corticosteroids for patients with moderate 
symptomatic asthma: two replicate, double-
blind, placebo-controlled, parallel-group, active-
comparator, randomised trials. Lancet Respir 
Med. 2015;3:367-376. 
74. Bateman ED, Kornmann O, Schmidt P, Pivovarova 
A, Engel M, Fabbri LM. Tiotropium is noninferior to 
salmeterol in maintaining improved lung function 
in B16-Arg/Arg patients with asthma. J Allergy Clin 
Immunol. 2011;128: 315-322. 
75. Wechsler ME, Yawn BP, Fuhlbrigge AL, et al. 
Anticholinergic vs long-acting b-agonist in 
combination with inhaled corticosteroids in black 
adults with asthma: the BELT randomized clinical 
trial. JAMA. 2015;314:1720-1730. 
76. Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, et al. 
Tiotropium bromide step-up therapy for adults 
with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 
2010;363:1715-1726. 
77. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in 
asthma poorly controlled with standard combination 
therapy. N Engl J Med. 2012;367:1198e1207
78. Kerstjens HA, Casale TB, Bleecker ER, et al. 
Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to 
inhaled corticosteroids for patients with moderate 
symptomatic asthma: two replicate, double-
blind, placebo-controlled, parallel-group, active-
comparator, randomised trials. Lancet Respir 
Med. 2015;3:367-376.
79. Fitzpatrick Anne M., Gaston Benjamin M., Erzurum 
Serpil C., Teague W. Gerald, for the National 
Institutes of Health/National Heart, Lung, and 
Blood Institute Severe Asthma Research Program, 
Features of severe asthma in school-age children: 
Atopy and increased exhaled nitric oxide, J Allergy 
Clin Immunol, vol.118, no.6, dec 2006.
80. Fitzpatrick Anne M., Teague W. Gerald, Meyers 
Deborah A., Peters Stephen P., Li Xingnan, Li 
Huashi, Wenzel Sally E., Aujla Shean, Castro 
Mario, Bacharier Leonard B., Gaston Benjamin 
M., Bleecker Eugene R., Moore Wendy C., 
for the National Institutes of Health/National 
Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma 
Research Program, Heterogeneity of severe 
asthma in childhood: Confirmation by cluster 
analysis of children in the National Institutes of 
Health/National Heart, Lung, and Blood Institute 
Severe Asthma Research Program, J Allergy Clin 
Immunol, vol.127, nr.2, feb 2011
 TỔNG QUAN
31
Hô hấp số 14/2018
81. Schatz Michael, Hsu Jin-Wen Y., Zeiger Robert 
S., Chen Wansu, Dorenbaum Alejandro, Chipps 
Bradley E., Haselkorn Tmirah, Phenotypes 
determined by cluster analysis in severe or 
difficult-to-treat asthma, J Allergy Clim Immunol, 
vol.133, no.6 , june 2014 
82. Jang Won-Nyung, Park In-Su, Choi Chang-Hee, 
Bauer Siegfried, Harmin Samuel, Sung Chul 
Seo, Choi Ic Sun, Choung Ji Tae, Yoo Young, 
Relationships Between Exhaled Nitric Oxide and 
Atopy Profi les in Children With Asthma, Allergy 
Asthma Immunol Res. 2013 May; 5(3): 155-161. 
83. Mikalsen Ingvild Bruun, Halvorsen Thomas Oymar 
Knut, Exhaled nitric oxide is related to atopy, but 
not asthma in adolescents with bronchiolitis in 
infancy, Mikalsen et al. BMC Pulmonary Medicine 
2013, 13:66. 
84. Romero Karina M., Robinson Colin L., Baumann 
Lauren M., Gilman Robert H., Hamilton Robert 
G., Hansel Nadia N., Checkley William and PURA 
Study Investigators, Role of exhaled nitric oxide 
as a predictor of Atopy, Romero et al. Respiratory 
Research 2013, 14:48
85. Hanh Nguyen-Thi-Bich, Huong Duong-Thi-Ly, Vu 
Thi Thom và cs. Study of the correlations between 
fractional exhaled nitric oxide in exhaled breath 
and atopic status, blood eosinophils, FCER2 
mutation, and asthma control in Vietnamese 
children. Journal of Asthma and Allergy 2016:9 
163–170
86. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. 
Asthma exacerbations and sputum eosinophil 
counts: a randomised controlled trial. Lancet 
2002; 360: 1715–1721.
87. Pavord ID, Brightling CE, Woltmann G, et al. Non-
eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma. 
Lancet 1999; 353: 2213–2214.
88. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, et al. T-helper 
type 2-driven inflammation defines major 
subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care 
Med 2009; 180: 388–395.
89. Horn BR, Robin ED, Theodore J, et al. Total 
eosinophil counts in the management of bronchial 
asthma. N Engl J Med 1975; 292: 1152–1155
90. Miranda C, Busacker A, Balzar S, et al. 
Distinguishing severe asthma phenotypes: role 
of age at onset and eosinophilic inflammation. J 
Allergy Clin Immunol 2004; 113: 101–108. 
91. Moffatt MF, Gut IG, Demenais F, et al. A large-
scale, consortium-based genomewide association 
study of asthma. N Engl J Med 2010; 363: 1211–
1221. 
92. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, et 
al. Factors associated with persistent airflow 
limitation in severe asthma. Am J Respir Crit Care 
Med 2001; 164: 744–748. 
93. ten Brinke A, van Dissel JT, Sterk PJ, et al. 
Persistent airflow limitation in adult-onset 
nonatopic asthma is associated with serologic 
evidence of Chlamydia pneumoniae infection. J 
Allergy Clin Immunol 2001; 107: 449–454. 
94. Stern DA, Morgan WJ, Halonen M, et al. 
Wheezing and bronchial hyper-responsiveness in 
early childhood as predictors of newly diagnosed 
asthma in early adulthood: a longitudinal birth-
cohort study. Lancet 2008; 372: 1058–1064. 
95. Ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, et 
al. Factors associated with persistent airflow 
limitation in severe asthma. Am J Respir Crit Care 
Med 2001;164:744-8. 
96. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, et al. 
Evidence that severe asthma can be divided 
pathologically into two inflammatory subtypes with 
distinct physiologic and clinical characteristics. Am 
J Respir Crit Care Med 1999;160:1001-8. 
97. van Veen I, ten Brinke A, Gauw SA, et al. 
Consistency of sputum eosinophilia in difficult-to-
treat asthma: a 5-year follow-up study. J Allergy 
Clin Immunol 2009;124:615-17 
98. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. 
Asthma exacerbations and sputum eosinophil 
counts: a randomised controlled trial. Lancet 
2002;360:1715-21. 
99. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. 
Mepolizumab and exacerbations of refractory 
eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009;360:973-
84.
100. Flood-Page P, Menzies-Gow A, Phipps S, et al. 
Anti-IL-5 treatment reduces deposition of ECM 
proteins in the bronchial subepithelial basement 
membrane of mild atopic asthmatics. J Clin Invest 
2003;112:1029-36
101. Pavord ID, Brighting CE, Woltmann G, et al. Non-
eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma. 
Lancet 1999;353:2213-14.
102. den Otter I, Silva LF, Carvalho AL et al. High-
affinity immunoglobulin E receptor expression 
is increased in large and small airways in fatal 
asthma. Clin Exp Allergy 2010; 40:1473–81.
103. Strunk RC, Bloomberg GR. Omalizumab for 
asthma. N Engl J Med 2006; 354:2689–95. 
104. Busse W, Corren J, Lanier BQ et al. Omalizumab, 
anti-IgE recombinant humanized monoclonal 
antibody, for the treatment of severe allergic 
asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:184–90. 
 TỔNG QUAN
32
Hô hấp số 14/2018
105. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. 
Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab 
vs placebo as add-on therapy to corticosteroids 
for children and adults with asthma: a systematic 
review. Chest 2011; 139: 28–35. 
106. Soler M, Matz J, Townley R et al. The anti-IgE 
antibody omalizumab reduces exacerbations and 
steroid requirement in allergic asthmatics. Eur 
Respir J 2001; 18:254–61. 
107. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA et al. 
Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N 
Engl J Med 2011; 365:1088–98. Epub 2011 Aug 3.
108. Rackemann FM. A working classification of 
asthma. Am J Med 1947; 3:601–6.
109. Hashimoto S, Bel EH. Current treatment of severe 
asthma. Clin Exp Allergy 2012;42:693-705. 
110. Ragab S, Scadding GK, Lund VJ, Saleh H. 
Treatment of chronic rhinosinusitis and its effects 
on asthma. Eur Respir J 2006; 28:68–74.
111. Dahlen B. Treatment of aspirin-intolerant asthma 
with antileukotrienes. Am J Respir Crit Care Med 
2000; 161:S137–41. 
112. Dahlen SE, Malmstrom K, Nizankowska E et 
al. Improvement of aspirin-intolerant asthma 
by montelukast, a leukotriene antagonist: a 
randomized, double-blind, placebocontrolled trial. 
Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:9–14.
113. Barnes PJ. Theophylline: new perspectives for 
an old drug. Am J Respir Crit Care Med 2003; 
167:813–8. 
114. Romagnoli I, Laveneziana P, Clini EM et al. Role 
of hyperinflation vs. Deflation on dyspnoea in 
severely to extremely obese subjects. Acta Physiol 
(Oxf) 2008; 193:393–402.
115. 164 Shore SA. Obesity, airway 
hyperresponsiveness, and inflammation. J Appl 
Physiol 2010; 108:735–43. 
116. Sabate JM, Jouet P, Merrouche M et al. 
Gastroesophageal reflux in patients with morbid 
obesity: a role of obstructive sleep apnea 
syndrome? Obes Surg 2008; 18:1479–84.
117. Little SA, MacLeod KJ, Chalmers GW, Love JG, 
McSharry C, Thomson NC. Association of forced 
expiratory volume with disease duration and 
sputum neutrophils in chronic asthma. Am J Med 
2002; 112:446–52.
118. Busacker A, Newell JD Jr, Keefe T et al. A 
multivariate analysis of risk factors for the air-
trapping asthmatic phenotype as measured by 
quantitative CT analysis. Chest 2009; 135:48–56.
119. Gupta S, Siddiqui S, Haldar P et al. Qualitative 
analysis of high-resolution CT scans in severe 
asthma. Chest 2009; 136:1521–8.
120. Johnston SL, Martin RJ. Chlamydophila 
pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae: a role 
in asthma pathogenesis? Am J Respir Crit Care 
Med 2005; 172:1078–89.
121. Reiter J, Demirel N, Mendy A, et al. Macrolides 
for the long-term management of asthma: a meta-
analysis of randomized clinical trials. Allergy. 
2013;68: 1040-1049. 
122. Wong EHC, Porter JD, Edwards MR, Johnston SL. 
The role of macrolides in asthma: current evidence 
and future directions. Lancet Respir Med. 2014;2: 
657-670. 
123. Kraft M, Cassell GH, Pak J, Martin RJ. Mycoplasma 
pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in 
asthma: effect of clarithromycin. Chest. 2002;121: 
1782-1788.
124. Richeldi L, Ferrara G, Fabbri LM, Lasserson 
TJ, Gibson PG. Macrolides for chronic asthma. 
Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:CD002997
125. Simpson, J. L., H. Powell, M. J. Boyle, R. J. Scott, 
and P. G. Gibson. 2008. Clarithromycin targets 
neutrophilic airway inflammation in refractory 
asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 177:148–
155. 
126. Mohamed S. Al-Hajjaj. Difficult-to-treat asthma, is 
it really difficult? Ann Thorac Med. 2011 Jan-Mar; 
6(1): 1–2.
127. N.J. Roberts, D.S. Robinson, M.R. Partridge. How 
is difficult asthma managed?. Eur Respir J 2006; 
28: 968–973