Hệ vận chuyển thuốc liposome trong điều trị y học: nghiên cứu và ứng dụng

 Những vấn đề chung 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 13, 11 - 2017 17
HỆ VẬN CHUYỂN THUỐC LIPOSOME TRONG ĐIỀU TRỊ Y HỌC: 
NGHIÊN CỨU VÀ ỨNG DỤNG 
NGUYỄN HỒNG QUANG 
1. MỞ ĐẦU 
Công nghệ nano hiện đại là sự tổng hợp của các phương pháp sản xuất và ứng 
dụng các sản phẩm ở cấp độ phân tử. Các hệ nano được mô tả bởi những tính chất 
vật lý, quang học, điện học rất riêng biệt mà qua đó có thể định hướng việc sử dụng 
chúng trong nhiều lĩnh vực khác nhau, từ công nghệ vật liệu cho đến y sinh học. Một 
trong những hướng nghiên cứu nổi bật nhất hiện nay của công nghệ nano là y học 
nano, đặc biệt là bào chế các hệ vận chuyển thuốc để gia tăng hiệu quả dược lý cho 
các chế phẩm thuốc truyền thống, giảm thiểu tác dụng phụ khi sử dụng và đi kèm 
với nó là giảm thiểu giá thành của thuốc. Các cấu trúc nano khác nhau (hình 1) có 
thể bao bọc, phân tán các hợp chất thuốc hoặc tạo ra tổ hợp ghép đôi với chúng để 
cải thiện tính chất dược lý của chế phẩm. Việc kết hợp hợp chất thuốc với cấu trúc 
nano có thể giải quyết được vấn đề về khả năng hòa tan, gia tăng tính kết dính đến 
các bề mặt sinh học cũng như đảm bảo sự giải phóng nhanh chóng và cải thiện sinh 
khả dụng của thuốc [33]. 
Hình 1. Các cấu trúc nano được sử dụng trong việc vận chuyển thuốc [33] 
Về mặt cấu trúc, liposome là các túi hình cầu, cấu thành từ các phospholipid 
và steroid (ví dụ như cholesteryl). Nhờ cấu trúc hai đầu (một ưa nước, một kỵ nước), 
các hợp chất này trong môi trường nước có khả năng cuộn lại thành các hạt cầu với 
cấu trúc lớp màng kép, phần lõi thường là pha ưa nước, giữa hai lớp màng là pha kỵ 
nước. Kích thước trung bình của liposome dao động từ 80÷200 nm. Nhờ có cấu trúc 
đặc biệt, liposome có thể gắn kết, bao bọc và vận chuyển các hợp chất thuốc đến tế 
bào, ngăn ngừa sự phá hủy cấu trúc thuốc bởi một số enzim cũng như gia tăng nồng 
độ của thuốc bên trong cơ thể. Mặt khác, đa phần các liposome hiện tại được nghiên 
cứu đều được bào chế từ các phospholipid có nguồn gốc tự nhiên (chủ yếu trích xuất 
từ mô động vật) do vậy khi bọc thuốc và di chuyển trong cơ thể sẽ có tính tương 
thích sinh học rất cao và ít bị cơ thể đào thải hơn so với các cấu trúc nano khác. Sự 
giải phóng thuốc khỏi liposome phụ thuộc rất nhiều vào thành phần, độ pH, áp suất 
thẩm thấu và môi trường xung quanh. Ngoài ra, việc đưa các chế phẩm thuốc vào 
liposome cũng gia tăng thời gian tác dụng của thuốc và giảm hàm lượng thuốc cần 
thiết sử dụng trong quá trình điều trị. Sự tương tác của liposome với tế bào có thể 
được thực hiện thông qua một số cơ chế khác nhau như: Sự hấp phụ, sự kết hợp 
 Những vấn đề chung 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 13, 11 - 2017 18
nhập bào (endocytosis) và trao đổi lipid [34]. Hiện nay, rất nhiều hợp chất thuốc đã 
được tải vào các cấu trúc liposome dành cho các mục đích điều trị khác nhau. Dưới 
đây sẽ xem xét việc nghiên cứu và sử dụng các hệ vận chuyển thuốc liposome cho 
một số hướng điều trị y học phổ biến. 
2. NGHIÊN CỨU VÀ ỨNG DỤNG HỆ VẬN CHUYỂN THUỐC 
LIPOSOME TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH UNG THƯ 
Hầu hết các thuốc điều trị ung thư trên thị trường hiện nay đều có chung 
nhược điểm là khi đưa vào cơ thể sẽ phân tán không chọn lọc. Hợp chất thuốc ở 
dạng tự do có thể đi vào cơ thể và tiêu diệt tổ chức ung thư, nhưng cũng tấn công cả 
tế bào, mô khỏe mạnh và gây ra những biểu hiện độc tính khác nhau trên cơ thể. 
Việc bọc các hợp chất thuốc vào cấu trúc liposome có thể làm gia tăng thời gian lưu 
thông trong máu, bảo vệ cấu trúc thuốc khỏi sự phân hủy trao đổi chất, thay đổi sự 
phân tán của thuốc tại các mô làm gia tăng khả năng hấp thụ trong các cơ quan và 
các thực bào đơn nhân (gan, lá lách, tủy xương), đồng thời giảm hấp thụ trong thận, 
cơ tim và vỏ não. Để có thể kết dính vào khối u, các liposome cần phải ổn định trong 
máu và có tính tương thích với mục tiêu. Nghiên cứu của Yshinobu F. cho thấy 
liposome có thể tích tụ trong mô khối u với nồng độ cao hơn hẳn so với các mô 
thường [31]. Điều này có thể giải thích bởi một số nguyên nhân: (1) Quá trình nhập 
bào xảy ra dễ dàng hơn đối với tế bào khối u, kết hợp được với sự mở rộng khả năng 
thẩm thấu mao mạch tạo điều kiện cho các liposome kích thước nhỏ dễ dàng đi qua; 
(2) Sự khuếch tán các hợp chất thuốc từ liposome hoặc sự tuần hoàn nhất thời của 
thuốc sau khi tiếp cận với mô khối u và sự di chuyển tiếp theo bên trong khối u hiệu 
quả hơn so với thuốc ở dạng tự do; (3) Các liposome sẽ chịu tác động của quá trình 
thực bào được gây ra bởi các bạch cầu đơn nhân, nhờ đó có thể dịch chuyển đến các 
vị trí khối u; (4) Sự tác dụng kéo dài của các liposome sẽ gia tăng hiệu quả độc tính 
lên tế bào ung thư của các chất thuốc. Cơ chế hướng đích bị động cũng cho phép kéo 
dài sự tuần hoàn của liposome trong mô khối u và sẽ mang lại những lợi ích trong 
việc vận chuyển hướng đích các thành phần hóa trị liệu chống ung thư. 
Paclitaxel là một trong những hợp chất thuốc chống ung thư quan trọng hiện 
nay. Đây là một alkaloid có khả năng ổn định các vi ống và ức chế sự sinh sôi của tế 
bào nội mô. Hợp chất thuốc kỵ nước rất mạnh, khó bào chế và vì vậy đã được định 
hướng sử dụng trong các nghiên cứu ở dạng liposome. Nghiên cứu của Zhang đã 
thiết kết một cấu trúc liposome từ các polymer 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-
phosphocholine/cholesteryl/cardiolipin để vận chuyển paclitaxel [32]. Các thử 
nghiệm sinh học của chế phẩm nano này được tiến hành trên chuột mang khối u 
buồng trứng (OVCAR-3), u phổi (A-549), u vú (МХ-1) và u tuyến tiền liệt (PC-3) 
của người. Kết quả cho thấy việc sử dụng paclitaxel ở dạng liposome làm giảm kích 
thước và gia tăng sự biến mất của các khối u so với việc sử dụng thuốc ở dạng tự do. 
Ngoài ra, các thử nghiệm độc học cũng khẳng định chế phẩm liposome của paclitaxel 
có độc tính với cơ thể thấp hơn rất nhiều lần so với paclitaxel ở dạng hợp chất tự do. 
 Những vấn đề chung 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 13, 11 - 2017 19
Nghiên cứu của Yang đã bào chế chế phẩm liposome gắn polyethylene glycol 
(PEG) tải paclitaxel nhằm mục đích sử dụng trong điều trị các dòng tế bào ung thư 
vú (MDA-MB-231 và SK-BR-3) [30]. Hiệu quả dược lý của chế phẩm nano này sau 
72h thí nghiệm đã được đánh giá, so sánh với chế phẩm đang được sử dụng trong 
điều trị ung thư vú nổi tiếng trên thị trường là Taxol. Kết quả nghiên cứu cho thấy, 
khi so sánh với Taxol, chế phẩm liposome gắn thêm PEG làm tăng chu kỳ bán rã của 
paclitaxel từ 50,5±1,52 đến 17,8±2,35 h ở chuột. Nghiên cứu sự phân bố sinh học 
trên các mô ghép dị loại (Xenograft) từ khối u ung thư vú của chuột đã chứng minh 
sự tăng lên đáng kể hàm lượng paclitaxel ở dạng chế phẩm liposome PEG sau tiêm 
khi so sánh với chế phẩm Taxol. Ngoài ra, liposome PEG cũng tạo ra hiệu quả ức 
chế sự lớn lên của các khối u cao hơn hẳn trong các thử nghiệm in vivo. 
Cisplatin (CDDP) là một trong những tác nhân hóa trị hiệu quả hiện nay, 
thường sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch để điều trị các loại ung thư vú, phổi, não 
và các khối u ở cổ [18]. Ngoài ra, CDDP cũng được sử dụng rộng rãi trong điều trị 
ung thư di căn phúc mạc bằng tiêm truyền ổ bụng. CDDP mang đến hiệu quả điều trị 
đáng kể ở các bệnh nhân sử dụng. Tuy nhiên, hợp chất này cũng kỵ nước và giống 
như nhiều hợp chất thuốc kỵ nước khác gây khó hấp thu nên xu hướng nghiên cứu 
bào chế dạng nano kết hợp với việc sử dụng liposome cũng đã được tiến hành. 
CDDP đã được bao bọc trong các hạt liposome được cấu tạo từ tổ hợp 1,2-
dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DPPC)/cholesteryl/ganglioside/dicetyl 
phosphate/dipalmitoyl-phosphatidylethanolamine (DPPE) với tỉ lệ mol 35:40:5:15:5 
tạo ra chế phẩm nano CDDP-Lip [12]. Dựa trên CDDP-Lip, các tác giả tiếp tục đề 
xuất tải lên bề mặt hạt nano các phân tử tetrasaccarit (các phân tử này được kẹp vào 
các O-glycans trên bề mặt tế bào và đóng vai trò quan trọng trong quá trình nhận 
biết tế bào (Sialyl LewisX). Từ đây, nhóm nghiên cứu đã nhận được chế phẩm tiếp 
theo với tên gọi CDDP-SLX-Lip. Các thử nghiệm sinh học đã được tiến hành với 
hai chế phẩm trên chuột mang khối u A549. Kết quả cho thấy sau khi sử dụng 
CDDP-SLX-Lip, tỷ lệ sống sót của chuột tăng đến 75% sau 14 ngày so với CDDP 
thông thường. Khối lượng cơ thể chuột trong các thực nghiệm giảm không đáng kể, 
không ghi nhận thấy sự biến đổi bất thường ở mô. Khi so sánh với chế phẩm CDDP-
Lip và CDDP dạng tự do, nhóm nghiên cứu cũng nhận thấy nồng độ tích tụ của 
CDDP-SLX-Lip ở các khối u cao hơn 6 lần. Như vậy, chế phẩm CDDP-SLX-Lip có 
hoạt tính chống ung thư tốt hơn so với CDDP-Lip và CDDP tự do, làm giảm độc 
tính trên các mô thường. 
Boulikas đã đề xuất giả thuyết việc đưa Lipoplatin vào cơ thể theo đường tiêm 
tĩnh mạch có thể dẫn đến sự hấp thụ chọn lọc ở các khối u trong các thử nghiệm lâm 
sàng [2]. Lipoplatin là một chế phẩm liposome có khả năng tuần hoàn lâu trong máu 
được tạo thành từ sự kết hợp của hợp chất CDDP với hạt liposome từ hỗn hợp 
phosphatidylcholine của đậu nành/ dipalmitoylphosphatidylglycerol/cholesteryl/1,2-
distearoyl-sn-glycero-3-phospho ethanolamine N-[amino (polyethylene glycol)- 
2000]. Kết quả xác định hàm lượng platin trong khối u và mô thường cho thấy, 
Lipoplatin được ưu tiên tích tụ ở mô ác tính (cao hơn 10 đến 15 lần) đối với cả khối 
u khởi nguyên và u di căn khi so với mô thường sau khi tiêm thuốc vào cơ thể bệnh 
 Những vấn đề chung 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 13, 11 - 2017 20
nhân. Một nghiên cứu hai giai đoạn được tiến hành với mục tiêu xác định liều lượng 
sử dụng thuốc lớn nhất cho phép (MPD) và liều lượng giới hạn để không gây độc 
tính (ODT) của Lipoplatin. Thử nghiệm đầu tiên được tiến hành bằng cách sử dụng 
kết hợp hai chế phẩm Lipoplatin và gemcitabine cho các bệnh nhân bị ung thư tụy 
mà trước đó đã được điều trị hóa trị liệu với gemcitabine đơn độc nhưng không nhận 
được kết quả khả quan. Kết quả thu được cho thấy việc sử dụng kết hợp Lipoplatin 
với MPD và ODT tương ứng là 100 mg/m2 và 125 mg/m2 và gemcitabine với liều 
lượng 1000 mg/m2 không gây độc cho thận. Tuy nhiên khi tăng liều lượng MPD của 
Lipoplatin ở giai đoạn 1 của quá trình nghiên cứu thấy xuất hiện một số tác dụng 
phụ như: buồn nôn, nôn mửa, mệt mỏi, đi ngoài, ngộ độc thận và các biến chứng 
huyết khối. Ở giai đoạn 2 của quá trình nghiên cứu, gia tăng liều lượng ODT dẫn 
đến suy giảm bạch cầu. Như vậy, các liều lượng cho phép tối đa của MPD và ODT 
đối với Lipoplatin khi sử dụng kết hợp với gemcitabine trong nghiên cứu này tương 
ứng là 100 mg/m2 và 125 mg/m2. 
3. NGHIÊN CỨU VÀ ỨNG DỤNG CÁC HỆ VẬN CHUYỂN THUỐC 
LIPOSOME TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH NHIỄM TRÙNG 
 Điều trị các bệnh nhiễm trùng do truyền nhiễm được phân biệt với các bệnh 
nhiễm khuẩn thông thường bởi đặc điểm của vi khuẩn gây nhiễm trùng. Một trong 
số những đặc điểm đặc trưng của các vi khuẩn này là lớp vỏ tế bào của chúng sở hữu 
hàm lượng lớn các hợp chất lipid có cấu trúc đặc biệt có thể bảo vệ cho tế bào khỏi 
sự đáp ứng miễn dịch của cơ thể vật chủ cũng như các liệu pháp chống nhiễm 
khuẩn. Ngoài ra, nhiều loại vi khuẩn gây nhiễm trùng cũng là các cá thể sống ký 
sinh tế bào tùy ý, có thể gây ra các bệnh mãn tính. Để điều trị dứt điểm các căn bệnh 
liên quan đến những vi khuẩn này, các chế phẩm thuốc chống vi khuẩn bắt buộc 
phải chuyển vào được bên trong thực bào của tế bào vật chủ, có độc tính thấp và 
hiệu quả điều trị cao kể cả sử dụng ở liều lượng thấp [3]. 
Các thuốc kháng sinh hiện nay có thể gặp phải tính kháng đối với các dạng 
nhiễm trùng bên trong tế bào khi di chuyển vào bên trong thực bào. Tuy nhiên, một 
số kết quả khả thi đã được công bố khi sử dụng các hệ liposome để vận chuyển 
thuốc đến gan, lá lách và các thành phần của hệ thống lưới nội mô, nơi tập trung rất 
nhiều vi sinh vật gây bệnh. Do vậy về lý thuyết, liposome hoàn toàn có thể được sử 
dụng cho việc vận chuyển thuốc kháng sinh đến các tế bào mục tiêu bị nhiễm trùng 
để điều trị bệnh [14]. 
Polymixin B là thuốc ức chế hiệu quả nhiều loại vi khuẩn gây nhiễm trùng 
khác nhau, bao gồm cả Pseudomonas aeruginosa. Tuy nhiên tác dụng phụ và độc 
tính của nó trong quá trình điều trị, bao gồm cả độc tính với dây thần kinh, độc tính 
gan, độc tính khối thần kinh cơ luôn gây ra trở ngại lớn trong việc chỉ định sử dụng 
thuốc. Các kết quả của nghiên cứu cũng chỉ ra rằng tác dụng phụ của Polymixin B 
khi sử dụng ở dạng liposome đã giảm thiểu đáng so với dạng tự do [22]. Ngoài ra, 
kết quả các thử nghiệm in vitro trên vi khuẩn Bordetella bronchiseptica, Еscherichia 
coli, Klebsiellapneumoniae, Acinetobacter lwoffii và Acinetobacter baumannii cũng 
cho thấy việc bọc Polymixin B trong các liposome đã cải thiện hoạt tính chống 
khuẩn và làm giảm sự phát triển của các tổ chức vi khuẩn ký sinh [6]. 
 Những vấn đề chung 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 13, 11 - 2017 21
Sự loại bỏ nhanh chóng các thuốc kháng sinh bởi hệ thống lưới nội mô của các 
tế bào Kupffer trong gan, tủy xương và đại thực bào trong lá lách được giải thích bởi 
tính kháng thuốc của các dạng nhiễm trùng viêm xương tủy do sự nhiễm khuẩn của 
mô xương. Chế phẩm thuốc liposome có thể cải thiện được hiệu quả kháng khuẩn 
trong việc điều trị nhiễm trùng ở các mô cứng. Nghiên cứu của Kadry cho thấy, việc 
tiêm theo đường tĩnh mạch vào cơ thể thỏ các liposome cation có bọc vancomycin 
hoặc ciprofloxacin làm giảm thiểu nhiễm trùng xương do các vi khuẩn 
Staphylococcus aureus gây ra khi so với việc sử dụng thuốc dạng tự do [15]. Sử 
dụng liposome trong thời gian từ 7÷14 ngày có thể giảm mức độ trầm trọng của 
bệnh từ 1,5 đến 2 lần. Cũng trong nghiên cứu này nhóm nghiên cứu đã sử dụng kết 
hợp cả hai chế phẩm liposome của ciprofloxacin và vancomycin cùng lúc trong thời 
gian 14 ngày. Kết quả đã ghi nhận được sự ức chế nhiễm trùng đi kèm với mức độ 
biểu hiện độc tính thấp ở gan. Hiệu quả thành công của phác đồ điều trị kết hợp giữa 
vancomycin và ciprofloxacin ở dạng liposome được giải thích do khả năng tuần 
hoàn lâu trong máu của thuốc khi ở dạng hạt nano và thuốc bị hấp thụ rất ít bởi các 
đại thực bào. 
Trong nghiên cứu của Omri A., các aminoglycoside, trong đó có amikacin, 
netilmicin và tobramycin đã được đưa vào các liposome cation tạo thành từ tổ hợp 
lecithin/stearylamine/cholesteryl và các liposome aniontạo thành từ lecithin/dicetyl 
phosphate/cholesteryl [20]. Các chế phẩm liposome này sau đó được sử dụng trong 
thử nghiệm invitro. Kết quả cho thấy, liposome có thể giải phóng hợp chất thuốc 
một một cách ổn định trong huyết thanh máu. Tuy nhiên, những khác biệt đáng kể 
về hoạt tính kháng khuẩn giữa các chế phẩm thuốc dạng liposome và các chế phẩm 
thuốc tự do không được ghi nhận. Hiệu quả kháng khuẩn của các liposome bọc các 
aminoglycoside không tăng được giải thích là do quá trình giải phóng rất chậm của 
thuốc khỏi liposome dẫn đến giảm tác dụng ngăn chặn tức thời của thuốc đối với các 
vi khuẩn [21]. 
Kết quả nghiên cứu của Mugabe C. đã chỉ ra rằng, việc bọc các hợp chất 
amikacin, tobramycin và gentamicin vào các hạt  ... DOPE). Một số hệ 
liposome cation phổ biến hiện nay có thể kể tên như: lipofectamine, lipofectin, 
transfectoma. Các liposome cation dựa trên nền tảng N-[1-(2,3-dioleyloxy) propyl]-
N,N,N-trimetylamonium clorit (DOTMA) hoặc một số cấu trúc lipid khác cũng 
mang đến hiệu quả chuyển nhiễm tích cực trong nhiều thực nghiệm in vivo và in 
vitro [28]. Vật liệu di truyền mang điện tích âm, ví dụ như plasmid về mặt nguyên lý 
sẽ không bọc được bên trong các liposome nhưng có thể liên kết trên bề mặt theo cơ 
chế tương tác tĩnh điện. Khi đó, các tổ hợp plasmid-liposome có thể di chuyển vào 
trong tế bào thông qua con đường dung hợp với các thành phần của plasmid hoặc 
theo cơ chế nội bào [26]. Việc sử dụng các liposme về nguyên tắc có thể mang đến 
hiệu quả vận chuyển gen ưu việt hơn so với các cấu trúc mixen được tạo ra từ cùng 
một thành phần lipid bởi vì một trong những yếu tố để duy trì khả năng vận chuyển 
chính là vai trò của lớp màng kép mà liposome sở hữu. Ngoài ra, hiệu quả vận 
chuyển gen của liposome phụ thuộc rất nhiều vào thành phần lipid, tỉ lệ giữa 
lipid/ADN, kích thước hạt của tổ hợp liposome-ADN và các dòng tế bào sử dụng. 
Kawaura đã đánh giá hiệu quả của monosialoganglioside GM1, được đưa vào 
bên trong các liposome cation có chứa các dẫn xuất cation cholesteryl trên bề mặt 
trong quá trình vận chuyển gián tiếp gen vào tế bào nuôi cấy của động vật có vú [17]. 
Nhóm tác giả đã sử dụng hai dạng dẫn xuất khác nhau của cholesteryl: (1) Dẫn xuất có 
chứa gốc axit amin kỵ nước; (2) Dẫn xuất có chứa gốc axit amin ưa nước. Kết quả 
nghiên cứu cho thấy, liposome cation gắn các dẫn xuất cation cholesteryl và GM1 có 
khả năng vận chuyển plasmid (luciferase pGL3) đến các tế bào Hela và CHO-K1 hiệu 
quả hơn rất nhiều so với các liposome cation đối chứng không có chứa 
monosialoganglioside GM1. Hình ảnh hiển vi huỳnh quang đồng tiêu cũng chỉ ra rằng 
sự vận chuyển ADN trong thành phần của liposome đến tế bào đích sẽ hiệu quả hơn 
khi bổ sung monosialoganglioside GM1 so với liposome không chứa hợp chất này. 
 Những vấn đề chung 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 13, 11 - 2017 24
Một vài năm trở lại đây, nhiều sự quan tâm đặc biệt đã được tập trung cho các 
cấu trúc liposome vận chuyển ARN giao thoa (interference ARN - ARNi). Các cấu 
trúc liposome dựa trên nền tảng cation lipid như 1,2-dioleoyl-3-
trimethylammonium-propane (DOTAP) hoặc DOTMA đã được sử dụng thành công 
trong việc vận chuyển ARNi. Tổ hợp cation lipid và ARNi được thu nhận thường có 
tên gọi lipoplexes. Các lipoplexes sẽ di chuyển vào bên trong tế bào thông qua quá 
trình nội bào hoặc qua con đường kết dính với màng tế bào và giải phóng ARNi vào 
dịch tế bào [29]. 
Liposome cation được tạo thành từ cholesteryl oxy-propan-1-amin (COPA) đã 
được sử dụng thành công trong việc vận chuyển ARNi với hiệu quả vận chuyển 
được cải thiện đáng kể khi so sánh với các liposome cholesteryl thông thường [11]. 
Trong nghiên cứu, các nhà khoa học cũng bào chế và thu nhận cấu trúc liposome 
dựa trên việc trộn các tỷ lệ mol khác nhau của hỗn hợp N1-cholesterol-oxycacbonyl-
3,7-diazanononan-1,9-diamine (CDAN) và lipid bổ trợ DOPE để đánh giá khả năng 
vận chuyển nội tế bào của ARNi khi điều trị sự sụt giảm điều hòa (downregulation) 
gen mã hóa β-galactosidase [27]. Các hệ liposome CDAN/DOPE/ ARNi không biểu 
hiện độc tính đối với các tế bào của động vật có vú. Sự hấp thụ nội bào của các cấu 
trúc này được khởi đầu rất chậm, sau đó sẽ tăng lên đáng kể. 
Mặc dù các cấu trúc liposome cation được sử dụng rộng rãi trong các nghiên 
cứu về vận chuyển ARNi, tuy nhiên các hệ này cũng có một số nhược điểm. Ví dụ, 
trong nhiều trường hợp sự tương tác tĩnh điện quá mức cho phép giữa các ARNi và 
các liposome cation có thể dẫn đến sự mất ổn định của hệ và gây ra thoái hóa enzim 
hoặc thoái hóa vật lý. Ngoài ra, các liposome cation có thể tương tác với protein của 
huyết tương trong máu, các lipoprotein và các thể nền ngoại bào. Các liposome 
cation cũng có thể kích hoạt hệ bổ sung và bị đào thải nhanh chóng bởi hệ thực bào 
đơn nhân. Sự hình thành các dạng oxy hoạt tính trung gian trong quá trình sử dụng 
liposome cation có thể là nguyên nhân gây độc tính cho tế bào [23]. 
Để khắc phục các nhược điểm trên, một số các nghiên cứu hiện nay đã đề xuất 
sử dụng liposome trung tính [13]. Liposome trung tính có thể giảm thiểu độc tính, 
gia tăng thời gian tuần hoàn trong máu và giảm thiểu tương tác với các protein. Gần 
đây, cấu trúc liposome tạo thành từ1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine 
(DOPC) với kích thước trung bình 65 nm đã được thiết kế dành cho việc vận chuyển 
ARNi [10]. Thử nghiệm in vitro với liposome trên không gây ra độc tính với các 
nguyên bào sợi, các tế bào tạo máu và tế bào tủy xương. Các liposome trung tính có 
thể vận chuyển ARNi hiệu quả hơn từ 10÷30 lần so với các liposome dựa trên nền 
tảng DOTAP [9]. Ngoài ra, kết quả thử nghiệm in vivo trong nghiên cứu [23] cũng 
chỉ ra rằng, các liposome dựa trên nền tảng DOPC khi tổ hợp với ARNi (150μg/kg) 
 Những vấn đề chung 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 13, 11 - 2017 25
có thể giảm thiểu hiệu quả sự điều hòa gen mục tiêu mã hóa các protein như 
Ephod2, neuropilins, IL-8, Bcl-2, cũng như giảm kích thước của các khối u thẳng 
(orthotopictumors).Rất nhiều nỗ lực đã được thực hiện để đề xuất và bào chế thành 
công các cấu trúc liposome anion dành cho việc vận chuyển ARNi. Mục tiêu chính 
của các nghiên cứu này là giảm thiểu hoặc loại trừ hoàn toàn sự tương tác không đặc 
hiệu trong huyết tương của máu, điều thường xuyên gặp phải đối với các liposome 
cation. Tuy nhiên việc sử dụng các liposome anion gặp phải những vấn đề như: hiệu 
quả bọc ARNi kém; khả năng hấp thụ qua tế bào thấp dẫn đến hiệu quả vận chuyển 
chung không như kỳ vọng. Gần đây, Kapoor đã nghiên cứu, công bố bào chế thành 
công cấu trúc liposome anion được tạo thành từ hỗn hợp (1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-
[phosphor-rac-(1-glycerol) (DOPG) và DOPE với tỷ lệ mol 40:60 để vận chuyển 
ARNi [16]. Các phân tử ARNi đã được gắn vào liposome thông qua cầu nối canxi, 
không có độc tính và ổn định rất lâu trong huyết tương của máu. 
5. KẾT LUẬN 
Như vậy, liposome là một trong những hệ vận chuyển các hợp chất có hoạt 
tính sinh học rất tiềm năng. Các hệ này có thể vận chuyển một lượng lớn các hợp 
thuốc để sử dụng trong các mục đích điều trị khác nhau và cho phép giảm thiểu độc 
tính, loại bỏ tối đa tác dụng phụ cũng như tăng tính ổn định và khả năng hòa tan của 
thuốc. Các nghiên cứu về hệ vận chuyển thuốc nano vẫn đang tiếp tục được thực 
hiện rộng rãi trên thế giới, cũng như đã bắt đầu xuất hiện tại Việt Nam, mang đến 
những tương lai hứa hẹn cho hướng nghiên cứu đầy triển vọng này. Riêng đối với 
liposome, hướng nghiên cứu trong tương lai gần sẽ là tiếp tục tối ưu hóa cấu trúc, 
gia tăng tính đặc hiệu và khả năng hướng đích cũng như khắc phục được triệt để tính 
kém ổn khi lưu thông trong máu bằng việc nghiên cứu và gắn kết trên bề mặt hạt các 
tổ hợp làm bền vững. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Basu N., Sett R., Das P.K., Down-regulation of mannose receptors on 
macrophages after infection with Leishmania donovani, Biochem. J, 1991, 
277:451-456. 
2. Boulikas T., Stathopoulos G.P., Volakakis N., Vougiouka M., Systemic 
Lipoplatin infusion results in preferential tumor uptake in human studies, 
Anticancer Research, 2005, tr.3031-3039. 
3. Carlton L.G., John F., Glenn J.S., Charles O.T., Pathogenesis of bacterial 
infections in animals, Fourth Edition. US: Wiley-Blackwell, 2010, 664 p. 
4. Cencig S., Coltel N., Truyens C., Parasitic loads in tissues of mice infected 
with Trypanosoma cruzi and treated with AmBisome, PLoS Negl. Trop. Dis, 
2011, 5(6):е1216. 
 Những vấn đề chung 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 13, 11 - 2017 26
5. Crystal R.G., Transfer of genes to humans: early lesions and obstacles to 
success, Science 270, 1995:404-410. 
6. Dana M.S., Recent advances in microbiology, Canada: Apple Academic Press 
Inc, 2012, tr.77-89. 
7. Daniel A. Balazs, WT. Godbey, Liposome for use in gene delivery, Journal of 
Drug Delivery, 2011, Article ID 326497. 
8. Deng J.C., Moore T.A., Newstead M.W., CpG oligodeoxynucleotides stimulate 
protective innate immunity against pulmonary Klebsiella infection, J. Immunol, 
2004, 173:5148-5155. 
9. Gewirtz A.M., On future's doorstep: RNA interference and the pharmacopeia 
of tomorrow, J. Clin. Invest, 2007, 117 (12):3612-3614. 
10. Gray M.J., Van Buren G., Dallas N.A., Therapeutic targeting of neuropilin-2 
on colorectal carcinoma cells implanted in the murine liver, J. Natl. Cancer 
Inst, 2008, 100:109-120. 
11. Han S.E., Kang H., Shim G.Y., Novel cationic cholesterol derivative-based 
liposomes for serum-enhanced delivery of siRNA, Int. J. Pharm, 2008, 
353:2602-69. 
12. Hirai M., Minematsu H., Hiramatsu Y., Kitagawa H., Otani T., Iwashita S., 
Kudoh T., Chen L., Li Y., Okada M., Salomon D.S., Igarashi K., Chikuma M., 
Seno M., Novel and simple loading procedure of cisplatin into liposomes and 
targeting tumor endothelial cells, Int. J. Pharm, 2010, 391:274-283. 
13. Hughes J., Yadava P., Mesaros R., Liposomal siRNA delivery, Methods Mol. 
Biol, 2010, 605:445-459. 
14. Irma A.J.M., Bakker-Woudenberg., Storm G., Woodle M.C, Liposomes in the 
Treatment of Infections. Journal of Drug Targeting, 1994, 5:363-371. 
15. Kadry A.A., Al-Suwayeh S.A., Abd-Allah A.R., Treatment of experimental 
osteomyelitis by liposomal antibiotics, J. Antimicrob. Chemother, 2004, 
54:1103-1108. 
16. Kapoor M., Burgess D.J., Efficient and safe delivery of siRNA using anionic 
lipids: formulation optimization studies, Int. J. Pharm, 2012, 432:80-90. 
17. Kawaura C., Hasegawa S., Hirashima N., Nakanishi M., 
Monosialoganglioside containing cationic liposomes with a cationic 
cholesterol derivative promote the efficiency of gene trans fection in 
mammalian culture cells, Biol. Pharm. Bull, 2000, 23:778-780. 
18. Krieger M., Eckstein N., Schneider V., Koch M., Royer H.D., Jaehde U., Bendas 
G., Overcoming cisplatin resistance of ovarian cancer cells by targeted liposomes 
in vitro, Int. J. Pharm, 2010, 389:10-17. 
19. Mugabe C., Halwani M., Azghani A.O., Mechanism of enhanced activity of 
liposome-entrapped aminoglycosides against resistant strains of Pseudomonas 
aeruginosa, Antimicrob. Agents Chemother, 2006, 50:2016-2022. 
 Những vấn đề chung 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 13, 11 - 2017 27
20. Omri A., Ravaoarinoro M., Poisson M., Incorporation, release and in vitro 
antibacterial activity of liposomal aminoglycosides against Pseudomonas 
aeruginosa, J. Antimicrob. Chemother, 1995, 36:631-639. 
21. Omri A., Ravaoarinoro M., Comparison of the bactericidal action of amikacin, 
netilmicin and tobramycin in free and liposomal formulation against 
Pseudomonas aeruginosa, Chemotherapy, 1996, 42:170-176. 
22. Omri A., Suntres Z.E., Shek P.N., Enhanced activity of liposomal polymyxin B 
against Pseudomonas aeruginosa in a rat model of lung infection, Biochem. 
Pharmacol, 2002, 64:1407-1413. 
23. Ozpolat B., Sood A., Lopez-Berestein G., Nanomedicine based approaches for 
the delivery of siRNA in cancer, J. Intern. Med, 2010, 267:44-53. 
24. Puangpetch A., Anderson R., Huang Y.Y., Cationic liposomes extend the 
immunostimulatory effect of CpG oligodeoxynucleotide against Burkholderia 
pseudomallei infection in BALB/c mice, Clin Vaccine Immunol, 2012, 19:675-683. 
25. Rathore A., Jain A., Gulbake A., Mannosylated liposomes bearing 
Amphotericin B for effective management of visceral Leishmaniasis, J. 
Liposome Res, 2011, 21:3333-3340. 
26. Sharma A., Sharma U.S., Liposomes in drug delivery: progress and 
limitations, Int. J. Pharm, 1997, 154:123-140. 
27. Spagnou S., Miller A.D., Keller M., Lipidic carriers of siRNA: differences in 
the formulation, cellular uptake, and delivery with plasmid DNA, 
Biochemistry, 2004, 43:13348-13356. 
28. Tomlinson E., Rolland A.P., Controllable gene therapy: pharmaceutics of non 
viral gene delivery systems, J. Contr. Rel, 1996, 39:357-372. 
29. Tseng Y.C., Mozumdar S., Huang L., Lipid-based systemic delivery of siRNA, 
Advanced Drug Delivery Reviews, 2009, 61:721-731. 
30. Yang T., Cui F.D., Choi M.K., Cho J.W., Chung S.J., Shim C.K., Kim D.D., 
Enhanced solubility and stability of PEGylated liposomal paclitaxel: In vitro 
and in vivo evaluation, Int. J. Pharm, 2007, 338:317-326. 
31. Yoshinobu F., Hideki I., Nanoparticles for cancer therapy and diagnosis, 
Advanced Powder Technology, 2006, 17:1-28. 
32. Zhang J.A., Anyarambhatla G., Ma L., Ugwu S., Xuan T., Sardone T., Ahmad 
I., Development and characterisation of a novel Cremophor EL free liposome 
based paclitaxel (LEP-ETU) formulation, Eur. J. Pharm. Biopharm, 2005, 
59:177-187. 
33. Weissig V., Liposomes: Methods and Protocols. Vol. 1: Pharmaceutical 
Nanocarriers, New York: Humana Press, 2010, tr.1-27. 
34. Швец В.И., Каплун А.П., Краснопольский Ю.М., Степанов А.Е., Чехонин 
В.П., От липосом семидесятых к нанобиотехнологии XXI века, Рос. 
Нанотехнологии, 2008, Т.3, 11:52-67. 
 Những vấn đề chung 
Tạp chí Khoa học và Công nghệ nhiệt đới, Số 13, 11 - 2017 28
SUMMARY 
LIPOSOMAL DELIVERY SYSTEMS IN MEDICAL TREATMENT: 
RESEARCH AND APPLICATION 
Liposomes are spherical vesicles composed of one or more lipid bilayers, 
involving an aqueous compartment. The lipid molecules possess head groups which 
are attracted to water molecules and organize themselves in such a way as to point 
toward the aqueous cavity, whereas the hydrocarbon tails are repelled by the water 
molecules and point in the opposite direction. The pioneering work of countless 
liposome researchers over almost 6 decades led to the development of important 
technical advances such as remote drug loading. Since then, the technology has grown 
considerably, and pioneering recent work in liposome-based delivery systems has 
brought about remarkable developments with significant clinical implications. This 
includes long-circulating-, stimuli-responsive-, nebulized-, and elastic- liposomes for 
topical, triggered release liposomes, liposomes containing nucleic acid polymers, 
ligand-targeted liposomes and liposomes containing combinations of drugs. There are 
several clinical trials in such diverse areas as the delivery of anti-cancer, anti-fungal 
and antibiotic drugs, gene medicines, anesthetics, and anti-inflammatory drugs. Based 
on the aggregate results from several different studies, this article provides readers a 
survey view about the ability to drug delivery one of the most typical nano structures - 
liposome and the use of this structure for various therapeutic purposes, including 
anticancer therapy, antibacterial therapy and gene therapy. 
Từ khóa: Nanoparticle, liposome, anticancer therapy, antibacterial therapy, 
gene therapy. 
Nhận bài ngày 20 tháng 6 năm 2017 
Hoàn thiện ngày 18 tháng10 năm 2017 
Viện Y sinh nhiệt đới, Trung tâm Nhiệt đới Việt - Nga