Giám sát chủ động phản ứng có hại của thuốc ARV tại 5 cơ sở trọng điểm điều trị HIV/AIDS

GIÁM SÁT CHỦ ĐỘNG PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ARV TẠI 
5 CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM ĐIỀU TRỊ HIV/AIDS 
Trần Ngân Hà1, Nguyễn Phương Thúy1, Đào Xuân Thức1, Phạm Lan Hương2. 
Hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Hoàng Anh1, TS. Lê Thị Hường2. 
1Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc, 
Trường Đại học Dược Hà Nội. 
 2Cục Phòng, chống HIV/AIDS, Bộ Y tế. 
Từ khóa: giám sát chủ động (active surveillance), phản ứng có hại của thuốc 
(ADR), thuốc kháng retrovirus (ARV). 
Tóm tắt: Nghiên cứu được thực hiện tại 5 phòng khám ngoại trú điều trị 
HIV/AIDS (PKNT) để xác định tần suất xuất hiện ADR và các yếu tố nguy cơ 
thông qua giám sát chủ động các biến cố bất lợi trong quá trình sử dụng thuốc 
ARV. 317/645 (49,1%) bệnh nhân đã được ghi nhận gặp ít nhất 1 ADR trong quá 
trình điều trị, trong đó thường gặp nhất là rối loạn gan-mật (25,9%), rối loạn 
da-mô dưới da (16,0%), rối loạn TKTW và tâm thần (8,2%) và rối loạn hồng 
cầu-máu (8,1%). Trong số bệnh nhân phải chuyển phác đồ có 64,8% ca liên 
quan đến ADR. Phân tích hồi quy đa biến Cox cho thấy mối liên hệ giữa phác đồ 
có chứa d4T với rối loạn gan-mật, phác đồ có chứa AZT với thiếu máu, phác đồ 
có chứa NVP với rối loạn da và mô dưới da và phác đồ có chứa EFV với rối loạn 
TKTW và tâm thần. Kết quả này phản ánh tỷ lệ gặp ADR trong quá trình sử dụng 
thuốc ARV trên quần thể bệnh nhân Việt Nam khá cao, gây tác động bất lợi đến 
điều trị. 
Đặt vấn đề 
 Bên cạnh hiệu quả điều trị, thuốc ARV cũng gây nhiều phản ứng có hại 
nghiêm trọng ảnh hưởng lớn đến việc tuân thủ điều trị, hiệu quả điều trị và chất 
lượng cuộc sống của bệnh nhân [5]. Trong những năm gần đây, cùng với phương 
pháp báo cáo tự nguyện, phương pháp giám sát chủ động các biến cố bất lợi liên 
quan đến thuốc ARV đã được áp dụng trên thế giới. Trong cơ sở dữ liệu ADR 
Việt Nam, số lượng báo cáo tự nguyện liên quan tới thuốc ARV chỉ chiếm một tỷ 
lệ rất nhỏ (dưới 2%) [2], không phản ánh được thực tế điều trị, do đó không giúp 
phát hiện được các vấn đề về an toàn thuốc và cung cấp dữ liệu cho những 
khuyến cáo về điều chỉnh phác đồ. Vì vậy, chương trình giám sát chủ động này 
được thực hiện với mục tiêu xác định tỷ lệ và các yếu tố ảnh hưởng làm tăng 
nguy cơ xuất hiện ADR của thuốc ARV trên quần thể bệnh nhân mới được điều 
trị lần đầu bằng thuốc ARV tại 5 cơ sở điều trị trọng điểm. 
1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 
1.1. Đối tượng nghiên cứu 
Tất cả bệnh nhân người lớn được chẩn đoán xác định nhiễm HIV/AIDS, 
điều trị lần đầu bằng thuốc ARV tại 5 cơ sở điều trị trọng điểm được lựa chọn. 
 Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân dưới 18 tuổi, phụ nữ có thai, đang tham gia 
một nghiên cứu lâm sàng khác có liên quan đến thử nghiệm thuốc, suy giảm chức 
năng thận nghiêm trọng (độ thanh thải creatinin <10 ml/phút) tại thời điểm ban 
đầu trước khi sử dụng thuốc ARV. 
1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 
 Địa điểm nghiên cứu: 5 PKNT thuộc các cơ sở điều trị: (1) Bệnh viện Đa 
khoa Đống Đa (Hà Nội), (2) Bệnh viện 09 (Hà Nội), (3) Trung tâm phòng, chống 
HIV/AIDS tỉnh Hải Dương, (4) Trung tâm y tế dự phòng quận Bình Thạnh (TP 
Hồ Chí Minh), (5) Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới (TP Hồ Chí Minh). 
Thời gian nghiên cứu: Thu nhận bệnh nhân mới được điều trị lần đầu tại 5 
PKNT trong thời gian từ 1/10/2011 đến 30/06/2012, sau đó tiếp tục được theo dõi 
đến hết 30/06/2013. 
1.3. Phương pháp nghiên cứu 
Giám sát chủ động biến cố bất lợi trong quá trình sử dụng thuốc ARV dựa 
trên theo dõi biến cố thuần tập. 
Thiết kế nghiên cứu: Theo dõi dọc bệnh nhân theo thời gian thông qua ghi 
nhận thông tin sau mỗi lần tái khám vào mẫu phiếu nghiên cứu. Sau đó, các 
thông tin này được nhập vào phần mềm SSASSA và được gửi về phân tích tại 
Trung tâm DI&ADR Quốc gia. Tính toán cỡ mẫu (Sổ tay hướng dẫn thực hành 
cảnh giác dược của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) [6]): số lượng bệnh nhân tối 
thiểu cần thiết là 600-700 bệnh nhân. 
Các biến cố bất lợi (ADE) và thời điểm ghi nhận ADE: Các biến cố bất lợi 
được ghi nhận dựa trên biểu hiện lâm sàng và kết quả xét nghiệm. Bệnh nhân 
được ghi nhận các thông tin lâm sàng và xét nghiệm trước khi sử dụng thuốc 
ARV và trong các lần tái khám định kỳ sau đó (tái khám 1 lần/tuần trong tháng 
điều trị đầu tiên, và 1 lần/tháng từ tháng thứ 2 trở đi). 
Thẩm định biến cố bất lợi: thông qua đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa 
việc sử dụng thuốc nghi ngờ và ADE theo hướng dẫn của WHO [7]. 
Đánh giá mức độ nghiêm trọng của ADR: theo Hướng dẫn chẩn đoán và 
điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế (2009). 
Xử lý dữ liệu: Dữ liệu được xuất từ phần mềm SSASSA, được xử lý bằng 
Microsoft Office Access, Excel 2007 và SPSS 16.0. Sử dụng phương pháp của 
Kaplan – Meier để ước tính xác suất xuất hiện ADR theo thời gian. Áp dụng hồi 
quy đa biến Cox để phân tích các biến số có thể ảnh hưởng tới tỷ số rủi ro (HR) 
liên quan đến khả năng xuất hiện ADR. 
2. Kết quả nghiên cứu 
2.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 
Tổng số 645 bệnh nhân đã được lựa chọn tham gia nghiên cứu với thời gian 
theo dõi trung bình 11,6±6,1 tháng. Đặc điểm lâm sàng và nhân khẩu học của 
bệnh nhân được trình bày trong bảng 1. 
Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc ARV 
Đặc điểm bệnh nhân 
Số lượng 
(n=645) 
Tỷ lệ 
% 
Đặc điểm bệnh nhân 
Số lượng 
(n=645) 
Tỷ lệ 
% 
Số lượng bệnh nhân tại các PKNT Giai đoạn miễn dịch 
Bệnh viện Đống Đa 106 16,4 
 Bình thường/Suy giảm không 
đáng kể (CD4 ≥ 500) 4 0,6 
Bệnh viện 09 85 13,2 Suy giảm nhẹ (CD4 từ 350-499) 16 2,5 
Trung tâm phòng, chống 
HIV/AIDS tỉnh Hải Dương 70 10,9 
 Suy giảm tiến triển (CD4 từ 
200-349) 232 36,0 
Trung tâm y tế quận Bình Thạnh 140 21,7 Suy giảm nặng (CD4 < 200) 350 54,2 
Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới 244 37,8 Thiếu thông tin 43 6,7 
Giới tính Phác đồ điều trị ban đầu 
Nam 388 60,2 1a (d4T/3TC/NVP) 45 7,0 
Nữ 257 39,8 1b (d4T/3TC/EFV) 30 4,6 
Tuổi (năm): (X ± SD): 34,2±7,9 (min: 19, max: 70) 1c (AZT/3TC/NVP) 142 22,0 
Đường lây nhiễm HIV 1d (AZT/3TC/EFV) 41 6,3 
Nghiện chích ma túy 195 30,2 1e (TDF/3TC/NVP) 54 8,4 
Quan hệ tình dục 390 60,5 1f (TDF/3TC/EFV) 332 51,5 
Đường khác 8 1,3 Khác (TDF/3TC/LPV/r) 1 0,2 
Không biết 46 7,1 Tình hình điều trị 
Không có thông tin 6 0,9 Duy trì phác đồ ban đầu 312 48,4 
Giai đoạn lâm sàng Chuyển phác đồ 145 22,5 
Giai đoạn 1 292 45,3 Tử vong 31 4,8 
Giai đoạn 2 65 10,1 Chuyển đi 97 15,0 
Giai đoạn 3 170 26,3 Bỏ trị 38 5,9 
Giai đoạn 4 118 18,3 Mất thông tin 22 3,4 
Thời gian theo dõi trên bệnh nhân (tháng): (X ± SD): 11,6±6,1 (min: 0,2, max: 21,0) 
Bệnh nhân nam giới chiếm tỷ lệ cao hơn (60,2%) so với nữ giới (39,8%). 
Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu là 34,2 (±7,9). Bệnh nhân bị 
lây nhiễm HIV chủ yếu là qua đường tình dục (60,5%) và nghiện chích ma túy 
(30,2%). Tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV, bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng 1 
chiếm tỷ lệ cao nhất (45,3%), đa số ở giai đoạn miễn dịch suy giảm nặng 
(54,2%). Tổng cộng 7 phác đồ đã được lựa chọn điều trị ban đầu cho bệnh nhân, 
trong đó nhiều nhất là phác đồ 1f (51,5%). Trong thời gian theo dõi, 48,4% số 
bệnh nhân tiếp tục duy trì phác đồ điều trị ban đầu, 22,5% bệnh nhân đã phải 
chuyển phác đồ và 4,8% bệnh nhân đã tử vong. 
2.2. Tỷ lệ xuất hiện ADR của thuốc ARV 
Đã nghi nhận được biến cố bất lợi trên 597 bệnh nhân. Sau khi đánh giá 
mối quan hệ nhân quả giữa thuốc nghi ngờ và biến cố bất lợi, ADR đã được xác 
định xuất hiện trên 317 bệnh nhân (49,1% tổng số bệnh nhân trong mẫu nghiên 
cứu). Theo phân loại tổ chức cơ thể, rối loạn gan-mật được ghi nhận nhiều nhất 
(25,9%), tiếp theo là rối loạn da và mô dưới da (16,0%), rối loạn TKTW và tâm 
thần (8,2%) và rối loạn hồng cầu-máu (8,1%). Tất cả 6 phác đồ điều trị khởi đầu 
trong mẫu nghiên cứu đều ghi nhận được số bệnh nhân gặp ADR cao (trên 40%), 
trong đó phác đồ 1c và 1a có tỷ lệ cao nhất (tương ứng 55,6% và 53,3%). 
Bảng 2. Thông tin về ADR phân loại theo phác đồ và theo tổ chức cơ thể 
Hệ cơ quan 
Tất cả các 
PĐ (n=645) 
1a 
(n=45) 
1b 
(n=30) 
1c 
(n=142) 
1d 
(n=41) 
1e 
 n=54) 
1f 
(n=332) 
Khác 
(n=1) 
Tất cả các hệ cơ quan 317 (49,1) 24 (53,3) 15 (50,0) 79 (55,6) 20 (48,8) 23 (42,6) 156 (47,0) - 
Gan-mật 167 (25,9) 12 (26,7) 9 (30,0) 42 (29,6) 7 (17,1) 12 (22,2) 85 (26,5) - 
Da và mô dưới da 103 (16,0) 9 (20,0) 3 (10,0) 28 (19,7) - 11 (20,4) 52 (15,7) - 
Hồng cầu-máu 52 (8,1) 2 (4,4) 2 (6,7) 33 (23,2) 9 (22,0) 2 (3,7) 4 (1,2) - 
TK TW và tâm thần 53 (8,2) 1 (2,2) 3 (10,0) 4 (2,8) 2 (4,9) 2 (3,7) 41 (12,3) - 
Thần kinh ngoại biên 13 (2,0) 3 (6,7) 5 (16,7) 2 (1,4) - - 3 (0,9) - 
Tiêu hóa 34 (5,3) - 2 (6,7) 9 (6,3) 1 (2,4) 2 (3,7) 20 (6,0) - 
Chuyển hóa và dinh dưỡng 24 (3,7) 1 (2,2) 3 (10,0) 6 (4,2) 4 (9,8) - 10 (3,0) - 
Toàn thân 20 (3,1) 1 (2,2) 2 (6,7) 6 (4,2) - 3 (5,6) 8 (2,4) - 
Thận tiết niệu 7 (1,1) - - 1 (0,7) - - 6 (1,8) - 
Khác 11 (1,8) 1 (2,2) - 2 (1,4) - - 7 (1,2) - 
Ước tính tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo thời gian : Sử dụng phân tích 
Kaplan-Meier để tính xác suất tích lũy gặp ADR trên tất cả các hệ cơ quan và 
trên 4 hệ cơ quan hay xảy ra ADR nhất (hình 1) cho thấy trong khoảng thời gian 
6 tháng đầu điều trị, độ dốc của đường biểu diễn xác suất tích lũy ADR trên tất cả 
các hệ cơ quan rất lớn phản ánh khả năng xuất hiện các biến cố bất lợi chủ yếu 
xảy ra trong khoảng thời gian này (38,4%±2,0%). Sau 12 tháng và 21 tháng điều 
trị, tỷ lệ này ước tính đạt tương ứng là 48,4%±2,0% và 62,0%±4,3%. 
Hình 1. Đồ thị xác suất tích lũy gặp ADR trên 
các hệ cơ quan theo thời gian 
Bảng 3. Mức độ nghiêm trọng và tác động của 
ADR đến điều trị ARV 
Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ (%) 
Mức độ nghiêm trọng (n=573 ADR) 
- Độ 1 170 29,7 
- Độ 2 71 12,4 
- Độ 3 31 5,4 
- Độ 4 9 1,5 
Không phân loại 292 51,0 
Tác động của ADR đến điều trị ARV (n=645 bệnh nhân) 
- Giữ nguyên phác đồ điều trị 223 34,6 
- Chuyển phác đồ điều trị 94 14,6 
ADR gây chuyển phác đồ 
- Phát ban/ mẩn ngứa 52 8,1 
- Thiếu máu 24 3,6 
- Tê bì tay chân 6 0,9 
- Khác 12 2,0 
Mức độ nghiêm trọng và tác động của ADR : Tỷ lệ các ADR mức độ 1 và 
2 lần lượt là 29,7% và 12,4%. Tuy vậy, số ADR không được phân loại mức độ 
nghiêm trọng cũng chiếm tỷ lệ lớn (51,0%). 94 bệnh nhân trong số 317 bệnh 
nhân gặp ADR ghi nhận được chuyển phác đồ (14,6%). Phát ban/mẩn ngứa và 
thiếu máu là nguyên nhân chính gây chuyển phác đồ trên bệnh nhân (bảng 3). 
2.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện ADR 
Các yếu tố ảnh hưởng tới xự xuất hiện ADR được thể hiện trong bảng 4. 
Với rối loạn da và mô dưới 
da, nguy cơ gặp biến cố bất lợi khi 
sử dụng phác đồ chứa EFV thấp 
hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân 
sử dụng phác đồ có chứa NVP, 
HR= 0,668 (95% CI: 0,449-
0,995). Với bệnh nhân sử dụng 
phác đồ chứa NVP, khi tăng 1 đơn 
vị của giá trị CD4, nguy cơ gặp 
ADR tăng lên khoảng 0,2% 
(p=0,046). 
Với rối loạn hồng cầu-máu, 
phác đồ có chứa AZT gây rối loạn 
hồng cầu-máu cao hơn rõ rệt so 
với phác đồ có chứa d4T và TDF 
(HR=0,20; 95% CI: 0,06-0,65 và 
HR=0,05; 95% CI: 0,02-0,12). 
Bảng 4. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện ADR 
Yếu tố ảnh hưởng Tỷ số rủi ro HR p 
Rối loạn da và mô dưới da 
Phác đồ có NVP 1 - 
Phác đồ có EFV 0,668 (0,449 - 0,955) 0,047 
Chỉ số CD4 khi bắt đầu điều trị 1,002 (1,000 - 1,003) 0,046 
Rối loạn hồng cầu-máu 
Phác đồ có AZT 1 - 
Phác đồ có d4T 0,201 (0,062 - 0,651) 0,007 
Phác đồ có TDF 0,048 (0,019 - 0,122) 0,000 
Rối loạn TKTW và tâm thần 
Phác đồ có NVP 1 - 
Phác đồ có EFV 4,724 (2,112 - 10,565) 0,000 
Giai đoạn lâm sàng 1 1 - 
Giai đoạn lâm sàng 2 0,946 (0,396 - 2,258) 0,900 
Giai đoạn lâm sàng 3 0,357 (0,146 - 0,873) 0,024 
Giai đoạn lâm sàng 4 0,206 (0,064 - 0,663) 0,008 
CD4 1,001 (0,999 - 1,004) 0,244 
Tuổi 0,947 (0,908 - 0,988) 0,013 
Rối loạn gan-mật 
Phác đồ có d4T 1 - 
Phác đồ có AZT 0,658 (0,383 - 1,131) 0,130 
Phác đồ có TDF 0,572 (0,349 - 0,938) 0,027 
Nữ 1 - 
Nam 1,370 (0,98 - 1,913) 0,064 
Với rối loạn TKTW và tâm thần, nguy cơ gặp biến cố ở bệnh nhân sử 
dụng phác đồ chứa EFV cao hơn rõ rệt so với bệnh nhân sử dụng phác đồ có 
chứa NVP, HR= 4,724 (95% CI: 2,112-10,565). Nguy cơ này giảm dần trên các 
bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng 3 và 4 tại thời điểm mới bắt đầu điều trị, HR 
tương ứng là 0,357 (95%CI: 0,146-0,873) và 0,206 (95%CI: 0,064-0,663). Tuổi 
cũng là yếu tố ảnh hưởng tới khả năng xảy ra rối loạn TKTW và tâm thần, khi 
tăng thêm 1 tuổi, nguy cơ gặp ADR trên hệ này giảm khoảng 5%. 
Với bệnh nhân sử dụng phác đồ khởi đầu có chứa TDF, nguy cơ gặp biến 
cố bất lợi trên gan-mật thấp hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân sử dụng phác đồ 
khởi đầu có chứa d4T (HR =0,572; 95% CI: 0,349-0,938). 
3. Bàn luận 
Nghiên cứu đã xác định được tần suất xuất hiện ADR của thuốc ARV, tác 
động của ADR đến tình trạng tuân thủ điều trị của bệnh nhân và đánh giá được 
các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR trên bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS 
điều trị bằng thuốc ARV. Về tần suất xuất hiện ADR của thuốc ARV, số bệnh 
nhân gặp phải ADR trong nghiên cứu này (49,1%) tương đối thấp khi so sánh với 
nghiên cứu tương tự được tiến hành ở Ấn Độ (90,6%) [4]. Sự khác biệt này có 
thể do phác đồ điều trị trong các nghiên cứu khác nhau, trong khi cả hai nghiên 
cứu này phác đồ có chứa d4T chiếm tỷ lệ cao hơn hẳn phác đồ có chứa AZT và 
không sử dụng phác đồ có chứa TDF thì nghiên cứu của chúng tôi, phác đồ có 
chứa TDF lại là phác đồ chiếm ưu thế. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo các phác 
đồ trong nghiên cứu này như sau: 1a (53,3%), 1b (50,0%), 1c (55,6%), 1d 
(48,8%). Tỷ lệ này tương tự như những kết quả trong nghiên cứu của Nguyễn 
Văn Kính (2010): tỷ lệ bệnh nhân điều trị phác đồ 1a-1b và 1c-1d gặp phải ADR 
lần lượt là 50,0% và 58,5% [1]. 
Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ do ADR trong nghiên cứu của chúng tôi 
(14,6%) thấp hơn nghiên cứu của Khalili tại Iran (44%) [3]. Sự khác biệt này có 
thể do phác đồ sử dụng trong các nghiên cứu là khác nhau. 
Về các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR, kết quả của nghiên cứu 
này tương tự như kết quả trong nghiên cứu của Khalili và cộng sự [3]: phác đồ có 
chứa d4T và giới tính nam làm tăng tỷ lệ xuất hiện rối loạn gan-mật; rối loạn về 
da và mô dưới da (phát ban, ngứa) thường gặp hơn ở bệnh nhân điều trị phác đồ 
có chứa NVP, bệnh nhân điều trị phác đồ chứa AZT có nguy cơ cao gặp rối loạn 
hồng cầu máu (thiếu máu), bệnh nhân điều trị phác đồ chứa EFV có nguy cơ cao 
gặp ADR trên hệ thần kinh trung ương (đau đầu, chóng mặt, mất ngủ). 
Đây là lần đầu một nghiên cứu giám sát chủ động ADR của thuốc ARV 
được triển khai ở Việt Nam. Những kết quả của nghiên cứu có thể được áp dụng 
trong việc lựa chọn phác đồ và theo dõi bệnh nhân trong quá trình điều trị cũng 
như tạo tiền đề cho những nghiên cứu dịch tễ sâu hơn để đánh giá tác dụng không 
mong muốn của các thuốc ARV. 
4. Kết luận 
Kết quả thu được từ nghiên cứu bổ sung dữ liệu về tần suất và các yếu tố 
nguy cơ ảnh hưởng tới sự xuất hiện ADR trên quần thể bệnh nhân nhiễm 
HIV/AIDS tại Việt Nam cũng như cung cấp thông tin phục vụ công tác phát hiện, 
xử trí và phòng ngừa ADR, góp phần tăng cường tuân thủ điều trị, hiệu quả điều 
trị và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân HIV/AIDS đang điều trị bằng thuốc 
ARV. 
Tài liệu tham khảo 
1. Nguyễn Văn Kính (2010), “Nghiên cứu tác dụng phụ hay gặp của phác đồ 
ARV bậc 1”, Tạp chí Y học thực hành, số 3 (708). 
2. Trung tâm DI và ADR quốc gia (2012), Tổng kết công tác báo cáo ADR tự 
nguyện năm 2012, Hà Nội. 
3. Khalili H., Dashti-Khavidaki S., Mohraz M., Etghani A., Almasi F. (2009). 
Antiretroviral induced adverse drug reactions in Iranian human 
immunodeficiency virus positive patients. Pharmacoepidemiology and Drug 
Safety, 18(9), pp. 848-57. 
4. Modayil R.R., et. al. (2010), “Adverse drug reactions to antiretroviral therapy 
(ART): an experience of spontaneous reporting and intensive monitoring from 
ART center in India”, Pharmacoepidemiology and drug safety 2010, 19, pp. 247-
255. 
5. WHO (2010), Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and 
adolescents: Recommendations for a public health approach, 2010 revision. 
6. WHO (2009), A practical handbook on the pharmacovigilance of 
antiretroviral Medicines, pp 6-30. 
7. WHO (2012), Pharmacovigilance Toolkit truy cập ngày 24 tháng 09 năm 
2013 
d=435.