Gefitinib điều trị bước một ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính

48 TCNCYH 133 (9) - 2020
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Tác giả liên hệ: Phạm Văn Luận, Khoa Nội Hô hấp, 
Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 
Email: [email protected]
Ngày nhận: 17/07/2020
Ngày được chấp nhận: 03/09/2020
GEFITINIB ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI 
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA CÓ ĐỘT BIẾN 
GEN EGFR DƯƠNG TÍNH
Phạm Văn Luận , Nguyễn Đình Tiến, Nguyễn Minh Hải, Bùi Thị Thanh
Bệnh viện Trung ương Quân đội 108
Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá kết quả điều trị bước 1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ 
(UTPKTBN) giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính bằng Gefitinib. Đây là nghiên cứu tiến cứu, 
theo dõi dọc ở 120 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa, đột biến gen EGFR dương tính điều trị bước 1 
bằng thuốc Gefitinib, theo dõi và đánh giá đáp ứng mỗi 3 tháng hoặc khi có triệu chứng của bệnh tiến triển. 
Kết quả, tại 3 tháng, tỉ lệ đáp ứng toàn bộ 59,2%, tỉ lệ kiểm soát bệnh 95,8%. Trung vị thời gian sống thêm 
bệnh không tiến triển 14,5 tháng, trung vị thời gian sống thêm toàn bộ 33 tháng. Thời gian sống thêm toàn 
bộ dài hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân nữ, bệnh nhân không hút thuốc và bệnh nhân có toàn trạng 
tốt. Tỉ lệ sống thêm tại thời điểm 12 tháng là 63,3%, 24 tháng 25%, 36 tháng 5,8%, 48 tháng 2,5%, 60 tháng 
0,8%. Tác dụng không mong muốn gặp ở 59,2% bệnh nhân, Tóm lại, Gefitinib là lựa chọn hiệu quả để chỉ 
định điều trị bước 1 ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính, đặc biệt, 
nó mang lại lợi ích về sống thêm toàn bộ ở nhóm bệnh nhân nữ giới và nhóm bệnh nhân không hút thuốc.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Đột biến gen EGFR là loại đột biến gen 
thường gặp ở bệnh nhân người châu Á mắc 
ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) với 
tỉ lệ 40 – 50%, trong khi đó, bệnh nhân không 
phải nguồn gốc châu Á, tỉ lệ của đột biến gen 
này chỉ khoảng 10 – 15%.1 Các nghiên cứu thử 
nghiệm lâm sàng pha III, đa trung tâm trên Thế 
giới cho thấy, bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn 
tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính đáp 
ứng tốt với các thuốc ức chế Tyrosin Kinase 
(TKIs), trong đó TKI thế hệ 3 Osimetinib có hiệu 
quả vượt trội hơn so với TKIs thế hệ 1 (Gefitinib 
và Erlotinib) trong điều trị bước 1 ở nhóm bệnh 
nhân này.2,3,4
Các TKIs thế hệ 2 bao gồm Afatinib và 
Dacomitinib cũng có hiệu quả tốt hơn so với 
hóa trị khi có đột biến gen EGFR dương tính 
ở bệnh nhân UTPKTBN5. Ở Việt Nam, các 
TKIs đã được sử dụng trong điều trị cho bệnh 
nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến 
gen EGFR dương tính. Tuy nhiên, trong khi 
Osimetinib còn sử dụng hạn chế do giá thành 
đắt và chưa được chi trả bởi bảo hiểm y tế, thì 
các TKIs thế hệ 1 và 2 vẫn là lựa chọn được ưu 
tiên hơn cả. Khi đó, các nghiên cứu đánh giá 
hiệu quả của các TKIs trên bệnh nhân người 
Việt Nam là rất quan trọng. Hiện nay đã có 
một số nghiên cứu về hiệu quả của Erlotinib, 
Gefitinib và Afatinib trong điều trị bệnh nhân 
UTPKTBN giai đoạn tiến xa ở một số trung tâm 
y tế lớn trong nước, tuy nhiên số lượng nghiên 
cứu chưa nhiều và số lượng bệnh nhân còn 
ít.6,7,8,9
Từ khoá: ung thư phổi không tế bào nhỏ, đột biến gen EGFR, Gefitinib bước một.
49TCNCYH 133 (9) - 2020
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá kết 
quả điều trị bước 1 ở bệnh nhân ung thư phổi 
không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến 
gen EGFR dương tính bằng Gefitinib.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
1.Đối tượng 
120 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào 
nhỏ giai đoạn tiến xa được điều trị đích bước 
1 bằng thuốc Gefitinib tại Khoa Nội Hô hấp – 
Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ tháng 1 
năm 2016 đến hết tháng 1 năm 2020.
- Tiêu chuẩn lựa chọn:
+ Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 
IIIB, IIIC và IV theo phân loại giai đoạn phiên 
bản 8 của AJCC.
+ Bệnh nhân trên 18 tuổi
+ Chưa được điều trị hóa chất trước đó
+ Thời gian điều trị ít nhất 3 tháng tính đến 
thời điểm chốt số liệu
+ Bệnh nhân đồng ý tham gia vào nghiên 
cứu
- Tiêu chuẩn loại trừ:
+ Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 
I – IIIA
+ Bệnh nhân có bất cứ bằng chứng nào về 
dị ứng nặng với thuốc Gefitinib
+ Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào 
nghiên cứu.
2. Phương pháp
Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu
Phương pháp lấy mẫu: lấy mẫu thuận tiện.
Các bước tiến hành:
- Bệnh nhân được khám lâm sàng, làm các 
xét nghiệm cận lâm sàng, sinh thiết khối u hoặc 
chọc dịch màng phổi để có chẩn đoán xác định.
- Các loại bệnh phẩm được sử dụng dể 
làm xét nghiệm đột biến gen EGFR: mảnh sinh 
thiết, khối u sau phẫu thuật, khối tế bào dịch 
màng phổi.
- Phối hợp với Khoa Giải phẫu bệnh khoanh 
vùng có tế bào ung thư.
- Gửi mẫu bệnh phẩm đã đọc giải phẫu bệnh 
làm xét nghiệm đột biến gen EGFR.
- Xét nghiệm đột biến gen EGFR được thực 
hiện bằng phương pháp Realtime PCR có kẹp 
peptide, phân tích trên hệ thống ABI 7500 Fast 
- tại Khoa Sinh học phân tử - Bệnh viện TWQĐ 
108. Đây là phương pháp xét nghiệm đã được 
ngoại kiểm.
- Điều trị Gefitinib bước 1 cho bệnh nhân 
UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen 
EGFR dương tính.
Theo dõi và đánh giá trong quá trình điều trị:
- Thuốc điều trị: IRESSA 250mg của Hãng 
Aztra Zeneca, mỗi ngày uống 1 viên, có thể 
uống nguyên viên hoặc để viên thuốc tự tan 
trong cốc nước rồi uống hoặc bơm qua Sond 
dạ dày.
- Bệnh nhân được theo dõi và đánh giá mỗi 
3 tháng điều trị hoặc khi có triệu chứng của 
bệnh tiến triển bằng khám lâm sàng, chụp cắt 
lớp vi tính ngực - bụng, MRI sọ não, xạ hình 
xương.
- Đánh giá đáp ứng với điều trị theo tiêu 
chuẩn RECIST 1.1 (Response Evaluation 
Criteria in Solid Tumors). Các bệnh nhân kháng 
thuốc Gefitinib được xét nghiệm giải trình tự 
gen thế hệ mới (NGS) để xác định các đột 
biến kháng thuốc. Sau đó, bệnh nhân sẽ được 
điều trị bằng thuốc TKI thế hệ 3 nếu có T790M 
dương tính, điều trị bằng các thuốc kháng ALK 
hoặc ROS 1 nếu xuất hiện 2 loại đột biến này. 
Các bệnh nhân không có đột biến kháng thuốc 
sẽ nhận được điều trị hóa chất nếu thể trạng 
cho phép.
- Đánh giá về tác dụng không mong muốn 
theo tiêu chuẩn của Viện ung thư quốc gia Mỹ 
National Cancer Institute Common Terminology 
Criteria for Adverse Events – CTCAE) phiên 
bản 4.03 – 2010.
- Dừng điều trị đích khi bệnh tiến triển hoặc 
tác dụng không mong muốn mức độ nặng, đã 
50 TCNCYH 133 (9) - 2020
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
điều chỉnh và điều trị kết hợp vẫn không giảm 
các triệu chứng hoặc bệnh nhân không muốn 
tiếp tục điều trị.
- Toàn trạng của bệnh nhân được đánh giá 
theo thang điểm ECOG: 0 đến 2 điểm được coi 
là toàn trạng tốt, 3 – 4 điểm được coi là toàn 
trạng kém.
- Thời gian phân tích kết quả: tháng 05 năm 
2020.
Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị:
- Tiêu chuẩn chính: thời gian sống thêm bệnh 
không tiến triển (Progressive Free Survival - 
PFS), tỉ lệ đáp ứng toàn bộ (Overall Response 
Rate - ORR).
- Tiêu chuẩn phụ: Thời gian sống thêm 
toàn bộ (Overall Survival), tỉ lệ kiểm soát bệnh 
(Control Disease Rate), tỉ lệ sống thêm tại các 
điểm 12 tháng, 24 tháng, 36 tháng, 48 tháng, 
60 tháng sau điều trị và tác dụng không mong 
muốn.
3. Xử lý số liệu
Sử dụng phần mềm SPSS 22.0. Thời gian 
sống thêm tính toán dựa vào phương pháp 
Kaplan-Meier. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê 
với p < 0,05.
4. Đạo đức nghiên cứu
- Các nội dung của bản thảo chưa được 
đăng tải ở các tạp chí khác.
- Bản thảo chưa được gửi xem xét phê duyệt 
ở một tạp chí khác.
- Tất cả các tác giả đều có đóng góp một 
cách đáng kể vào quá trình nghiên cứu hoặc 
chuẩn bị bản thảo và cùng chịu trách nhiệm về 
các nội dung của bản thảo.
III. KẾT QUẢ
1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Bảng 1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Các đặc điểm Số lượng (n = 120) Tỷ lệ (%)
Tuổi trung bình 66,11 ±11,72 (29 - 88 )
≥60 85 70,8
<60 35 29,2
Giới
Nam 58 48,3
Nữ 62 51,7
Hút thuốc
Có 54 45
Không 66 55
Tuổi trung bình của bệnh nhân là 66,11±11,72 tuổi, cao nhất là 88 tuổi, thấp nhất là 29 tuổi, đa số 
bệnh nhân trên 60 tuổi chiếm 70,8%. Bệnh nhân nữ và không hút thuốc lá chiếm tỉ lệ cao hơn, lần 
lượt là 51,7% và 55%.
Týp ung thư biểu mô tuyến chiếm đa số với 93,3%, còn tỉ lệ bệnh nhân UTPKTBN chưa phân týp 
là 6,7%. Không có bệnh nhân ung thư biểu mô vảy, ung thư biểu mô tế bào lớn và ung thư biểu mô 
tuyến – vảy trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Trong số 120 bệnh nhân điều trị đích có 81 bệnh 
nhân có đột biến gen EGFR ở exon 19, còn đột biến gen ở exon 21 có 39 bệnh nhân.
51TCNCYH 133 (9) - 2020
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Bảng 2. Đặc điểm về kết quả mô bệnh học và vị trí đột biến gen EGFR
Các đặc điểm Số lượng (n = 120) Tỷ lệ (%)
Mô bệnh học
Ung thư biểu mô tuyến 112 93,3
Ung thư biểu mô vảy 0 0
Ung thư biểu mô tế bào lớn 0 0
Ung thư biểu mô tuyến-vảy 0 0
UTPKTBN chưa phân typ 8 6,7
Vị trí đột biến gen
Exon 19 81 67,5
Exon 21(L858R) 39 32,5
2. Kết quả điều trị đích bằng thuốc Gefitinib
Bảng 3. Thời gian theo dõi và tỉ lệ đáp ứng sau 3 tháng
Thời gian theo dõi trung bình 16,44 ±10,7 (3 – 63 tháng)
Mức độ đáp ứng Số lượng (n=120) Tỉ lệ %
Đáp ứng hoàn toàn 3 2,5
Đáp ứng một phần 68 56,7
Bệnh ổn định 44 36,6
Bệnh tiến triển 5 4,2
Tỉ lệ kiểm soát bệnh 95,8
Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ 59,2
Thời gian theo dõi trung bình là 16,44 tháng, ngắn nhất 3 tháng, dài nhất 63 tháng. Tại thời điểm 
3 tháng, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn 2,5%, đáp ứng 1 phần 56,7%, bệnh ổn định 36,6%, bệnh tiến triển 
4,2%, tỉ lệ kiểm soát bệnh là 95,8%, tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 59,2%.
Biểu đồ 1. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
Trung vị PFS là 14,5 ± 0,86 tháng (CI 95%: 12,8 –16,1)
52 TCNCYH 133 (9) - 2020
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Bảng 4. Tỉ lệ sống thêm toàn bộ tại các thời điểm khác nhau
Thời gian 12 tháng 24 tháng 36 tháng 48 tháng 60 tháng
Tỉ lệ sống 
thêm
Số lượng 76 30 7 3 2
Tỉ lệ% 63,3 25 5,8 2,5 1,7
Tỉ lệ sống thêm ở thời điểm 12 tháng là 63,3%, thời điểm 24 tháng 25%, 36 tháng 5,8%, 48 tháng 
2,5% và 60 tháng 1,7%
Biểu đồ 3. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và giới tính
Trung vị OS ở nữ giới dài hơn nam giới, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,049.
Trung vị PFS toàn trạng tốt: 15 ± 1,35
Trung vị PFS toàn trạng kém: 14 ± 1,06
p = 0,48
Biểu đồ 2. Thời gian sống thêm toàn bộ
Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ: 33 tháng (CI 95%: NR – NR)
53TCNCYH 133 (9) - 2020
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Biểu đồ 4. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ với tiền sử hút thuốc
Trung vị OS ở bệnh nhân không hút thuốc lá dài hơn bệnh nhân hút thuốc, sự khác biệt có ý 
nghĩa thống kê với p=0,025.
Trung vị OS toàn trạng tốt: NR
Trung vị OS toàn trạng kém: NR
p = 0,02
 A 
 B
Biểu đồ 5. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm và toàn trạng của bệnh nhân
54 TCNCYH 133 (9) - 2020
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển không có sự khác biệt giữa nhóm bệnh nhân có toàn 
trạng tốt (ECOG 0 – 2 điểm) với bệnh nhân có toàn trạng kém (ECOG 3 – 4 điểm) (p > 0,05). Thời 
gian sống thêm toàn bộ ở bệnh nhân có toàn trạng tốt kéo dài hơn nhóm có thang điểm toàn trạng 
kém, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
 A
 B
 Biểu đồ 6. Tác dụng không mong muốn
 Tỉ lệ tác dụng không mong muốn gặp ở 59,2% số bệnh nhân, trong đó nhiều nhất là nổi ban chiếm 
41,7%, chủ yếu là độ 1 và độ 2. Tiếp theo là viêm kẽ móng, chán ăn, tiêu chảy, tăng men gan. Đặc 
biệt có 2 bệnh nhân có tăng men gan độ 3, chiếm 1,7%. Không gặp trường hợp nào có ảnh hưởng 
đến tủy xương làm giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu. Không có số liệu về tổn thương phổi kẽ do 
thuốc Gefitinib.
IV. BÀN LUẬN
Các nghiên cứu trong nước và trên Thế giới 
cho thấy, tuổi cao là một trong những yếu tố 
nguy cơ mắc ung thư phổi, tuổi càng cao, nguy 
cơ này càng cao. Trong nghiên cứu của chúng 
tôi, tuổi trung bình của bệnh nhân là 66,11 tuổi, 
cao nhất là 88 tuổi, thấp nhất là 29 tuổi, đa số 
bệnh nhân trên 60 tuổi chiếm 70,8%. Tuy nhiên, 
kết quả này cũng phản ánh tình trạng trẻ hóa 
về độ tuổi của bệnh nhân ung thư phổi khi có 
bệnh nhân dưới 30 tuổi. Sự trẻ hóa này được 
giải thích do tình trạng hút thuốc lá ở người trẻ 
tuổi ngày càng cao. Theo thống kê, có đến 85 – 
90% bệnh nhân mắc ung thư phổi có liên quan 
đến tiền sử hút thuốc. Ngoài ra, ô nhiễm môi 
trường bởi khói bụi, hóa chất cũng là một trong 
các yếu tố làm tăng nguy cơ ung thư phổi5. 
55TCNCYH 133 (9) - 2020
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Bệnh nhân nữ trong nghiên cứu này chiếm tỉ lệ 
cao nam giới với 51,7%, bên cạnh đó tỉ lệ bệnh 
nhân không hút thuốc lá cũng chiếm tỉ lệ cao 
hơn với 55%. Các nghiên cứu về ung thư phổi 
nhìn chung đều cho thấy nam giới và người hút 
thuốc lá hay mắc ung thư phổi hơn nữ giới và 
bệnh nhân không hút thuốc lá. Nghiên cứu này, 
chúng tôi đánh giá kết quả điều trị UTPKTBN 
giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương 
tính bằng thuốc điều trị đích. Do đó, kết quả của 
chúng tôi là phù hợp với các nghiên cứu trên 
thế giới khi đột biến gen EGFR thường gặp hơn 
ở bệnh nhân nữ giới và không hút thuốc1.
Về kết quả mô bệnh học, trong nghiên cứu 
này chúng tôi gặp chủ yếu bệnh nhân týp ung 
thư biểu mô tuyến với 93,3%, còn tỉ lệ bệnh 
nhân UTPKTBN chưa phân týp là 6,7%. Không 
có bệnh nhân ung thư biểu mô vảy, ung thư 
biểu mô tế bào lớn và ung thư biểu mô tuyến – 
vảy trong nhóm bệnh nhân được điều trị bước 
1 ở nghiên cứu này. Kết quả của chúng tôi phù 
hợp với các nghiên cứu trong nước và trên thế 
giới, khi đột biến gen EGFR thường gặp ở bệnh 
nhân ung thư biểu mô tuyến hơn các týp biểu 
mô khác.1,5 Chúng tôi cũng đánh giá về vị trí đột 
biến gen EGFR ở 120 bệnh nhân được điều 
trị đích thì thấy 81 bệnh nhân có đột biến gen 
EGFR ở exon 19, còn đột biến gen ở exon 21 
(L858R) có 39 bệnh nhân. Kết quả này tương 
tự với các nghiên cứu trên thế giới khi đột biến 
gen EGFR ở vị trí exon 19 chiếm tỉ lệ cao hơn 
exon 212,3,4.
 Vấn đề hiệu quả của các thuốc điều trị ức chế 
Tyrosine Kinase đã được khẳng định bởi các 
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên thế giới 
và được đưa vào các Hướng dẫn thực hành 
điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ.2,3,4,5 Tại 
Việt Nam, các thuốc điều trị đích bao gồm cả 
thế hệ 1, 2 và 3 đã được áp dụng điều trị cho 
bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa, trong 
đó TKI thế hệ 1 (Gefitinib và Erlotinib) được sử 
dụng nhiều hơn cả6,7,9. Trong nghiên cứu này, 
chúng tôi đánh giá hiệu quả điều trị bước 1 của 
Gefitinib ở 120 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn 
tiến xa với thời gian theo dõi trung bình là 16,44 
tháng, ngắn nhất 3 tháng, dài nhất 63 tháng. Về 
đáp ứng điều trị tại thời điểm 3 tháng, tỉ lệ đáp 
ứng hoàn toàn 2,5%, đáp ứng 1 phần 56,7%, 
bệnh ổn định 36,6%, bệnh tiến triển 4,2%, tỉ 
lệ kiểm soát bệnh là 95,8%, tỉ lệ đáp ứng toàn 
bộ là 59,2%. Trong nghiên cứu IPASS, ở bệnh 
nhân có đột biến gen EGFR dương tính, tỉ lệ 
đáp ứng toàn bộ là 71,2% đối với nhóm điều trị 
đích cao hơn hẳn so với nhóm điều trị hóa chất 
với 47,3%2, còn trong nghiên cứu NEJ002 tỉ lệ 
đáp ứng toàn bộ là 73,7%3. Các kết quả này 
cao hơn nghiên cứu của chúng tôi.
 Về vấn đề theo dõi và đánh giá đáp ứng của 
các bệnh nhân điều trị đích, các nghiên cứu thử 
nghiệm lâm sàng đối với thuốc Gefitinib đã thực 
hiện trong khoảng thời gian mỗi 6 – 8 tuần và đưa 
ra kết quả về thời gian sống thêm bệnh không 
tiến triển (PFS) ở nhóm điều trị đích lần lượt là 
9,8 tháng và 10,8 tháng ở nghiên cứu IPASS 
và NEJ0022,3. Trong nghiên cứu FLAURA, so 
sánh hiệu quả giữa thuốc Osimetinib với TKIs 
thế hệ 1 ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến 
xa có đột biến gen EGFR dương tính, các tác 
giả Nhật Bản đã có một phân tích riêng trên 120 
bệnh nhân người Nhật Bản về hiệu quả của 
Gefitinib so với Osimetinib10. Kết quả trung vị 
PFS ở nhóm điều trị Gefitinib là 13,8 tháng, cao 
hơn so với trong các nghiên cứu thử nghiệm 
lâm sàng trước đó. Trong nghiên cứu của 
mình, chúng tôi đánh giá thời gian sống thêm 
của bệnh nhân, kết quả là trung vị PFS là 14,5 
tháng, còn trung vị OS là 33 tháng. Tỉ lệ sống 
thêm ở thời điểm 12 tháng là 63,3%, thời điểm 
24 tháng 25%, 36 tháng 5,8%, 48 tháng 2,5% 
và 60 tháng 0,8%. Sự khác biệt về trung vị 
PFS có thể giải thích do khoảng cách thời gian 
đánh giá điều trị trong nghiên cứu này thường 
56 TCNCYH 133 (9) - 2020
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
là cách nhau 3 tháng hoặc sớm hơn nếu bệnh 
nhân có triệu chứng của bệnh tiến triển, do đó 
có thể có sự chênh lệch về thời gian PFS thực 
tế so với bằng chứng tiến triển trên các biện 
pháp chẩn đoán hình ảnh. Tuy nhiên, nhìn vào 
đồ thị Kaplan-Meier cũng thấy rằng, có đến trên 
40% bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng 
tôi có PFS là 15 tháng, đây cũng là một yếu 
tố dẫn đến trung vị PFS của chúng tôi dài hơn 
các nghiên cứu khác. Trong khi phân tích thời 
gian sống thêm của 30 bệnh nhân UTPKTBN 
giai đoạn IV được điều trị bước 1 Gefitinib với 
thời gian đánh giá đáp ứng là mỗi 2 – 3 tháng, 
Nguyễn Văn Cao và cs cho kết quả trung vị 
PFS trong nghiên cứu của tác giả là 10,8 tháng 
và chỉ có 33,3% bệnh nhân có trung vị PFS ở 
thời điểm 12 tháng6. Kết quả này có thể do cỡ 
mẫu của tác giả còn nhỏ, thời gian ngắn do 
đó kết quả chưa phản ánh đúng về thời điểm 
bệnh tiến triển. Trong nghiên cứu này, chúng 
tôi cũng đi phân tích mối liên quan giữa PFS 
và OS với một số yếu tố lâm sàng và cận lâm 
sàng như giới tính và tiền sử hút thuốc thì thấy, 
ở nhóm bệnh nhân nữ và bệnh nhân không hút 
thuốc lá, thời gian sống thêm toàn bộ kéo dài 
hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm nam giới, 
bệnh nhân hút thuốc với p< 0,05. Kết quả này 
cho thấy, bệnh nhân nữ và không hút thuốc lá 
không chỉ có lợi thế về tỉ lệ đột biến gen EGFR 
cao hơn, mà đây còn là 2 yếu tố tiên lượng tốt 
về thời gian sống thêm toàn bộ nếu được điều 
trị đích. So sánh về thời gian sống thêm bệnh 
không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ 
giữa bệnh nhân có thang điểm toàn trạng tốt 
(ECOG 0 – 2 điểm) và thang điểm toàn trạng 
kém (ECOG 3 – 4 điểm) chúng tôi thấy rằng, 
khi điều trị đích bằng Gefitinib cho bệnh nhân 
UTPKTBN giai đoạn tiến xa ở bệnh nhân có 
toàn trạng kém không có khác biệt so với bệnh 
nhân có toàn trạng tốt về trung vị thời gian sống 
thêm bệnh không tiến tiến triển. Trong khi đó, ở 
nhóm thể trạng tốt trung vị thời gian sống thêm 
toàn bộ kéo dài hơn có ý nghĩa thống kê so với 
nhóm bệnh nhân có toàn trạng kém (p<0,05). 
Do đó, điều trị đích bằng Gefitinib là lựa chọn 
hợp lý cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến 
xa có đột biến gen EGFR dương tính ngay cả 
khi có toàn trạng kém. Chúng tôi chưa thấy 
những vấn đề này được đề cập đến trong các 
nghiên cứu trước đây.
Một vấn đề đáng quan tâm khác khi điều 
trị đích cho bệnh nhân đó là tác dụng không 
mong muốn. Các tác dụng không mong muốn 
hay gặp ở bệnh nhân UTPKTBN được điều trị 
bằng các thuốc TKIs là nổi ban và mụn, viêm kẽ 
móng, chán ăn, tăng men gan, tiêu chảy, viêm 
phổi kẽ do thuốc, giảm bạch cầutùy thế hệ 
các TKIs khác nhau mà các nghiên cứu đã đưa 
ra tỉ lệ của mỗi loại tác dụng không mong muốn 
khác nhau. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ 
lệ tác dụng không mong muốn gặp ở 59,2% 
số bệnh nhân, trong đó nhiều nhất là nổi ban 
chiếm 41,7%, chủ yếu là độ 1 và độ 2. Tiếp theo 
là viêm kẽ móng 21,7%, chán ăn 15,0%, tiêu 
chảy 9,2% và tăng men gan 3,3%. Trong đó có 
2 bệnh nhân có tăng men gan độ 3, phải dừng 
điều trị bằng Gefitinib và chuyển điều trị bằng 
thuốc đích khác. Tất cả các trường hợp còn lại 
đều là độ 1 và độ 2, các trường hợp này đều 
tự hết hoặc sau điều trị nội khoa. Không gặp 
trường hợp nào có giảm hồng cầu, bạch cầu, 
tiểu cầu. Chúng tôi cũng không có số liệu về 
tổn thương phổi kẽ do thuốc Gefitinib. Kết quả 
này tương tự kết quả của các nghiên cứu ở Việt 
Nam cũng như trên Thế giới về tỉ lệ tác dụng 
không mong muốn và mức độ của chúng khi 
điều trị đích bằng thuốc Gefitinib2,3,4,6.
V. KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 120 bệnh nhân ung thư 
phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa được 
điều trị bước 1 bằng thuốc Gefitinib (IRESSA), 
57TCNCYH 133 (9) - 2020
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
chúng tôi thấy: Tỉ lệ kiểm soát bệnh là 95,8%, tỉ 
lệ đáp ứng toàn bộ là 59,2%. Trung vị thời gian 
sống thêm bệnh không tiến triển là 14,5 tháng, 
trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 33 
tháng. Thời gian sống thêm toàn bộ dài hơn có 
ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân nữ, nhóm 
không hút thuốc và nhóm toàn trạng tốt. Không 
có sự khác biệt về thời gian sống thêm bệnh 
không tiến triển giữa nhóm có toàn trạng kém 
và toàn trạng tốt. Tỉ lệ sống thêm ở thời điểm 
12 tháng là 63,3%, thời điểm 24 tháng 25%, 36 
tháng 5,8%, 48 tháng 2,5% và 60 tháng 0,8%. 
Tác dụng không mong muốn gặp ở 59,2% 
bệnh nhân, trong đó tỉ lệ bệnh nhân có nổi mẩn 
chiếm 41,7%, nhưng hầu hết là độ 1 và độ 2. 
Có 2 bệnh nhân viêm gan độ 3 phải dừng điều 
trị bằng Gefitinib.
 TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Yue-Lun Zhang, Jin-Qiu Yuan, Kai-
Fen Wang et al. The prevalence of EGFR 
mutation in patients with non-small cell lung 
cancer: a systematic review and meta-analysis, 
Oncotarrget. 2016; 7(48): 78985 – 78993.
2. Mok T.S., Wu Y.L., Thongprasert S. et al. 
Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary 
Adenocarcinoma, N Eng J Med. 2009; 361(10): 
947-958.
3. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et 
al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell 
lung cancer with mutated EGF, N Engl J Med. 
2010;362: 2380 -2388.
4. J.C.Soria, Y.Ohe, T. Reungwetwattana 
et al. Osimetinib in Untreated EGFR-Mutated 
Advanced non-small cell lung cancer, N Engl J 
Med. 2018; 378(2): 113 – 125.
5. NCCN Guideline Insights. Non – Small 
Cell Lung Cancer, version 3.2020, feature 
updates to the NCCN Guidelines.
6. Nguyễn Văn Cao, Nguyễn Thị Thái Hòa. 
Đánh giá kết quả điều trị Gefitinib bước 1 ung 
thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV có đột 
biến EGFR tại Bệnh viện K. Tạp chí ung thư 
học Việt Nam. 2019; 5: 224 – 229.
7. Đặng Văn Khiêm, Phương Ngọc Anh. 
Đánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi 
giai đoạn IV bằng Erlotinib tại Bệnh viện Phổi 
Trung ương. Tạp chí ung thư học Việt Nam. 
2019; 5: 237 – 244.
8. Nguyễn Thị Thái Hòa, Khổng Văn Quang, 
Nguyễn Văn Việt và cs. Đánh giá kết quả bước 
đầu điều trị TKI thế hệ 2 (Afatinib) ung thư phổi 
không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến 
gen EGFR. Tạp chí ung thư học Việt Nam. 
2019; 5: 203 – 207.
9. Nguyễn Minh Hà, Trần Huy Thịnh, Trần 
Vân Khánh. Erlotinid bước một trên bệnh nhân 
ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn 
có đột biến gen EGFR. Tạp chí nghiên cứu y 
học.2014; phụ chương 91(5), trang 6 – 12.
10. Yuichiro Ohe, Fumio Imamura, Kazuhiko 
Nakagawa et al. Osimetinib versus standard-
of- care EGFR-TKI as first-line treatment for 
EGFRm advanced NSCLC: FLAURA Japanese 
subset, Japanese journal of clinical oncology. 
2019; 49(1): 29 – 36.
58 TCNCYH 133 (9) - 2020
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Summary
GEFITINIB FIRST LINE IN ADVANCED STAGE NON-SMALL 
CELL LUNG CANCER PATIENTS EGFR MUTATIONS POSITIVE
The purpose was to evaluate the result of first line therapy in advanced stage non-small cell lung 
cancer patients who have EGFR mutations positive. This is a prospective study 120 advanced stage 
non-small cell lung cancer patients with EGFR mutations positive were treated by Gefitinib as the 
first line treatment, they were followed and evaluated every 3 months or when they have symptoms 
of progressive disease. The results show ed, at 3 months after treatment, the overall response rate 
was 59.2% and the disease control rate was 95.8%. The median progressive free disease was 
14.5 months and the median overall survival (OS) was 33 months. The longer OS was statistically 
significant in female group, non smoker group and patients have good performance status. The 
ratio of OS after 12 months was 63.3%, 24 months 25%, 36 months 5.8%, 48 months 2.5%, as for 
60 months was 0.8%. The adverse events met in 59.2% of patients. Conclusion:, Gefitinib was a 
effective option to treatment first line in advanced stage non-small cell lung cancer patients with 
EGFR mutations positive. Especially, targeted therapy provides the effect of OS for female patients 
and non smoker patients.
Key word: non-small cell lung cancer, EGFR mutations, Gefitinib first line