Dự phòng đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

 Tổng quan
8
Hô hấp số 13/2017
DỰ PHÒNG ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
PgS.TS. Vũ Văn Giáp
Trung tâm Hô hấp - Bệnh viện Bạch Mai
E-mail: [email protected]
Tóm tắt:
Xác định bệnh nhân COPD có nguy cơ cao mắc đợt cấp và quản lý tốt bệnh nhân nhằm 
giảm nguy cơ mắc đợt cấp trong tương lai là thách thức đối với các bác sĩ lâm sàng. Nhiều 
phương pháp điều trị đã được nghiên cứu nhằm tìm ra biện pháp hữu hiệu giúp phòng ngừa 
bệnh nhân vào đợt cấp, đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân có kiểu hình đợt cấp 
thường xuyên. 
Thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài được gOLD nhấn mạnh là thuốc trung tâm trong điều trị 
COPD, do vậy tối ưu hóa các thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài được xem như là chiến lược 
ban đầu để giảm nguy cơ mắc đợt cấp cho tất cả các nhóm bệnh nhân. 
Những bệnh nhân có kiểu hình đợt cấp thường xuyên (> 1 đợt / năm), khuyến cáo điều trị ban 
đầu bằng thuốc kháng cholinergic tác dụng kéo dài (LAMA)/thuốc đồng vận β2 tác dụng kéo dài 
(LABA). Đối với những bệnh nhân tiếp tục mắc > 1 đợt cấp/năm mặc dù đã tối ưu hoá thuốc giãn 
phế quản LAMA/LABA, cần lựa chọn thuốc điều trị theo kiểu hình bệnh nhân. 
Dựa vào dữ liệu hiện nay về corticosteroid dạng phun hít (ICS) cho thấy, ICS cần bổ sung thêm 
vào LABA hoặc LAMA/LABA trong điều trị chồng lấp hen và COPD (ACO), tăng bạch cầu 
ái toan.
Những bệnh nhân có kiểu hình đợt cấp thường xuyên kèm theo viêm phế quản mạn tính, cần 
xem xét điều trị bằng chất ức chế phosphodiesterase (PDE) -4 (roflumilast) hoặc các thuốc nhóm 
mucolytic liều cao. 
Đối với những bệnh nhân đợt cấp thường xuyên do nhiễm trùng do căn nguyên vi khuẩn và/hoặc 
kèm theo giãn phế quản, cần phải xem xét thêm các thuốc nhóm mucolytic hoặc kháng sinh nhóm 
macrolide. 
Tất cả các bệnh nhân có nguy cơ mắc đợt cấp thì các biện pháp cai thuốc lá, phục hồi chức năng 
hô hấp, tiêm phòng vắc xin phòng ngừa cúm và phế cầu cần được đưa vào trong kế hoạch quản 
lý toàn diện.
Từ khoá: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, kiểu hình, dự phòng đợt cấp.
 Tổng quan
9
Hô hấp số 13/2017
ĐẠI CƯƠNg, ĐịNH NgHĩA 
Đợt cấp COPD được định nghĩa là một biến 
cố cấp tính đặc trưng bởi sự nặng lên của các 
triệu chứng hô hấp so với mức độ thường 
ngày và đòi hỏi thay đổi điều trị.
Đợt cấp của COPD là biến cố nguy hiểm 
xảy ra trong quá trình diễn biến của bệnh 
bởi vì đợt cấp gây ảnh hưởng xấu đến chất 
lượng cuộc sống, tăng tỉ lệ nhập viện, tăng 
tỉ lệ tái nhập viện và tăng tốc độ tiến triển 
nặng lên của bệnh(1,2). Đợt cấp của COPD là 
tập hợp các sự kiện thường liên quan tới hiện 
tượng tăng đáp ứng viêm đường thở, tăng 
bài tiết đờm và bẫy khí. Những thay đổi này 
góp phần làm tăng mức độ khó thở, là triệu 
chứng chủ yếu của đợt cấp COPD. Các triệu 
chứng khác bao gồm tăng số lượng đờm và 
khạc đờm mủ, tăng ho và khò khè(3). Các bệnh 
đồng mắc rất phổ biến ở bệnh nhân COPD 
do vậy cần chẩn đoán phân biệt đợt cấp với 
các bệnh bệnh đồng mắc với COPD như hội 
chứng vành cấp, suy tim sung huyết, tắc mạch 
phổi và viêm phổi.
PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ NẶNg ĐỢT CẤP
- Nhẹ: chỉ cần điều trị với thuốc giãn phế 
quản tác dụng ngắn (SABDs).
- Vừa: cần SABDs và kháng sinh và/hoặc 
corticosteroid đường uống.
- Nặng: bệnh nhân cần nhập viện hoặc 
phải khám cấp cứu. Đợt cấp nặng có thể liên 
quan tới suy hô hấp cấp.
Nhiều đợt cấp không được phát hiện và 
báo cáo cho bác sĩ điều trị, mặc dù các đợt 
cấp này thường ngắn nhưng ảnh hưởng nhiều 
tới tình trạng sức khỏe của bệnh nhân(4,5). Vì 
vậy bệnh nhân COPD cần được giáo dục về 
tầm quan trọng của phát hiện các triệu chứng 
của đợt cấp và khi nào thì liên lạc với bác sĩ 
điều trị. 
YẾU TỐ NgUY CƠ VÀ CĂN NgUYÊN 
ĐỢT CẤP 
Căn nguyên gây đợt cấp thường do nhiễm 
virus đường hô hấp, tuy nhiên nhiễm vi 
khuẩn, ô nhiễm môi trường và nhiệt độ xung 
quanh có thể khởi phát và/hoặc khuếch đại 
các đợt cấp này (6). Virus thường gặp nhất là 
rhinovirus (nguyên nhân gây cảm lạnh thông 
thường) và có thể tìm thấy trong vòng 1 tuần 
sau khởi phát đợt cấp(6,7). Nhiễm virus làm đợt 
cấp thường nặng hơn, kéo dài hơn, tăng tỉ lệ 
nhập viện, xảy ra trong mùa lạnh.
Các đợt cấp có thể tăng số lượng đờm, 
nếu đờm đục các nghiên cứu cho thấy số 
lượng vi khuẩn trong đờm tăng lên(3,7,8). Bạch 
cầu ái toan tăng trong đường thở, trong phổi, 
trong máu một cách đồng nhất ở bệnh nhân 
COPD. Hơn nữa, số lượng bạch cầu ái toan 
cũng tăng cùng với bạch cầu đa nhân trung 
tính và các tế bào viêm khác trong đợt cấp(9-
11). Sự có mặt của bạch cầu ái toan trong đờm 
liên quan tới việc dễ nhiễm virus(8).Đợt cấp có 
tăng bạch cầu ái toan trong đờm hoặc máu có 
thể đáp ứng với điều trị Corticosteroid đường 
toàn thân(12)mặc dù vẫn cần nhiều nghiên cứu 
tiến cứu để kiểm tra giả thiết này(12).
Đợt cấp COPD thường kéo dài 7-10 ngày 
hoặc lâu hơn. Sau đợt cấp 8 tuần, khoảng 20% 
bệnh nhân chưa phục hồi về mức nền ban đầu 
của bệnh nhân(13). Đợt cấp COPD ảnh hưởng 
rất xấu tới tiến triển của bệnh(14).
Các đợt cấp có thể chồng lên nhau, khi 
bệnh nhân COPD bị đợt cấp thì sẽ dễ bị tái 
phát đợt cấp trong tương lai(15,16). 
 Tổng quan
10
Hô hấp số 13/2017
Bảng 1. Yếu tố nguy cơ gây đợt cấp COPD
Tuổi cao
Chỉ số BMI thấp
Tiếp tục hút thuốc
Khả năng gắng sức kém
Tắc nghẽn đường thở nặng
Tiền sử mắc đợt cấp trước đó
Thời gian mắc bệnh càng lâu, nguy cơ càng cao
Bệnh đồng mắc kèm theo 
 + Bệnh tim mạch
 + giãn phế quản 
 + Tăng áp động mạch phổi
 + Trào ngược dạ dày thực quản
Nhiễm trùng hô hấp (do vi rút hoặc do vi khuẩn)
Kiểu hình viêm phế quản mạn tính ho khạc 
nhiều đờm
Ô nhiễm môi trường
Khí hậu thời tiết lạnh
KIỂU HÌNH ĐỢT CẤP THƯỜNg XUYÊN 
Một số bệnh nhân COPD thường xuyên 
bị đợt cấp (được định nghĩa là từ hai đợt 
cấp trở lên mỗi năm). Những bệnh nhân bị 
đợt cấp thường xuyên toàn trạng sức khỏe 
kém và mức độ bệnh nặng hơn so với bệnh 
nhân ít bị đợt cấp(2). Bệnh nhân có nguy cơ 
cao mắc đợt cấp thường xuyên gặp ở tất cả 
các nhóm mức độ nặng của bệnh, số đợt 
cấp trong năm vừa qua là yếu tố tiên lượng 
mạnh nhất dự đoán nguy cơ mắc đợt cấp 
trong tương lai(15). Những bệnh nhân này 
thuộc nhóm ổn định trung bình mặc dù có 
vài nghiên cứu cho thấy sự thay đổi đáng 
kể về mức độ nặng của bệnh đặc biệt bệnh 
nhân có FEV1 thấp(17).
Các yếu tố khác liên quan tới tăng nguy 
cơ đợt cấp và/hoặc mức độ nặng của đợt cấp 
bao gồm tăng tỉ lệ đường kính của động mạch 
phổi với động mạch chủ (ví dụ tỉ lệ> 1)(18), 
tăng tỷ lệ giãn phế nang hoặc dày thành phế 
quản (19) trên CT ngực và có dấu hiệu viêm 
phế quản mạn tính(20,21).
PHÒNg NgỪA ĐỢT CẤP 
Biện pháp không dùng thuốc
Một số biện pháp điều trị không dùng thuốc 
cho bệnh nhân từ nhóm A đến nhóm D được 
tóm tắt trong bảng 2.
Bảng 2. Biện pháp quản lý COPD không dùng thuốc (theo gOLD 2017)
Nhóm bệnh nhân Cần thiết Khuyến cáo Tuỳ theo quốc gia
A Cai nghiện thuốc lá Tập vận động Vaccin phòng cúm
Vaccin phòng phế cầu
B-D Cai nghiện thuốc lá 
Phục hồi chức năng hô hấp
Tập vận động Vaccin phòng cúm
Vaccin phòng phế cầu
- Tiêm vacxin phòng cúm được khuyến 
cáo cho tất cả các bệnh nhân COPD.
- Tiêm vacxin phòng phế cầu, PCV13 
và PPSV23 được khuyến cáo cho tất cả bệnh 
nhân COPD > 65 tuổi. Vacxin PPSV23 cũng 
được khuyến cáo cho bệnh nhân COPD trẻ 
tuổi khi có các bệnh đồng mắc như các bệnh 
lý tim mạch hoặc các bệnh hô hấp mạn tính(22).
 Tổng quan
11
Hô hấp số 13/2017
Bảng 3. Hiệu quả giảm nguy cơ đợt cấp của các thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài
Thuốc [ref]
Tần suất 
đợt cấp 
trong năm 
của thuốc
Placebo hoặc 
thuốc so sánh
Tần suất 
đợt cấp 
trong năm 
của nhóm 
so sánh
Giảm 
nguy cơ 
đợt cấp
Quần thể bệnh nhân COPD 
nghiên cứu
Số đợt 
cấp/
năm
FEV1 % predicted
LAMA
glycopyrronium [69] 0.54 Placebo 0.80 34 % NA ≥30–<80%(post-BD)
glycopyrronium [68] 0.43 Placebo 0.59 NS NA ≥30–<80%(post-BD)
Tiotropium [63] 0.61 Indacaterol 0.79 29 % ≥1 ≥30–<50%(post-BD)
Tiotropium [60] 0.64 Salmeterol 0.72 11 % ≥1 <70 % (post-BD)
Tiotropium [123] 0.69 Placebo 0.87 21 % NS ≤60 % (pre-BD)
Tiotropium [15] 0.73 Placebo 0.85 14 % NA <70 % (post-BD)
Tiotropium [124] 1.17 Placebo 2.46 52 % NA <80 %
Tiotropium [125] 1.57 Placebo 2.41 35 % ≥1 30–65 % (pre-BD)
Tiotropium [126] 0.85 Placebo 1.05 20 % NA ≤60 %
Tiotropium [127] 1.07 Placebo 1.49 28 % NA ≤65 %
Salmeterol 1.23 NS
Tiotropium [128] 0.73 Placebo 0.96 24 % NA ≤65 %
Tiotropium [129] 0.76 Placebo 0.95 20 % NA ≤65 %
LABA
Salmeterol [13] 0.97 Placebo 1.13 15 % NA <60 % (pre-BD)
Salmeterol [65] 1.04 Placebo 1.30 20 % ≥1 25–70 % (pre-BD)
LAMA/LABA
Acl/Form [72] 0.42 Placebo 0.29 29 % 
(pooled 
data)
NA ≥30–<80%(post-BD)
Biện pháp dùng thuốc
Dưới đây là tổng hợp các nghiên cứu về hiệu 
quả giảm nguy cơ đợt cấp của các thuốc giãn 
phế quản tác dụng kéo dài (bảng 3), hiệu quả 
giảm nguy cơ đợt cấp của các thuốc ICS và 
ICS/LABA (bảng 4) và hiệu quả giảm nguy 
cơ đợt cấp của các thuốc chống viêm và chống 
oxy hóa (bảng 5).
 Tổng quan
12
Hô hấp số 13/2017
IND/gLY [62] 0.84 glycopyrronium 0.95 12 % ≥1 <50 % (post-BD)
Tiotropium+salmet-
erol[64]
1.75 Tiotropium 1.61
NS
≥1 <65 % (post-BD)
UMEC/VIL [130] NR Tiotropium NR NS NA ≤70 % (post-BD)
Bảng 4. Hiệu quả giảm nguy cơ đợt cấp của các thuốc ICS và ICS/LABA
Thuốc [ref]
Tần suất đợt 
cấp trong 
năm của 
thuốc
Placebo 
hoặc thuốc 
so sánh
Tần suất 
đợt cấp 
trong năm 
của nhóm 
so sánh
Giảm 
nguy cơ 
đợt cấp
Quần thể bệnh nhân COPD 
nghiên cứu
Số đợt 
cấp/năm
FEV1 % predicted
ICS
FP [131] 0.93 Placebo 0.73 NS NA <90 % (post-BD)
FP [13] 0.93 Placebo 1.13 18 % NA <60 % (pre-BD)
FP [65] 1.05 Placebo 1.30 19 % ≥1 25–70 % (pre-BD)
FP [132] 0.99 Placebo 1.32 25 % NA <85 % (post-BD)
LABA/ICS
SFC [133] 0.44 Salmeterol 0.48 NS ≥1 (last 
14 days)
<70 % (pre-BD)
SFC [134] 1.10 Salmeterol 1.59 30.4 % ≥1 <50 %
SFC [13] 0.85 Placebo 1.13 25 % NA <60 % (pre-BD)
Salmeterol 0.97 12 %
FP 0.93 9 %
SFC [65] 0.97 Placebo 1.30 25 % ≥1 25–70 % (pre-BD)
SFC [135] 1.06 Salmeterol 1.53 30.5 % ≥1 <50 %
SFC [61, 136] 1.28 Tiotropium 1.32 NS NA <50 % (post-BD)
SFC [137] 0.92 Salmeterol 1.4 35 % ≥2 <50 % (post-BD)
Bud/Form [80] 1.38 Placebo 1.80 23.6 % ≥1 <50 % (pre-BD)
Formeterol 1.85 NS
Budesonide 1.60 NS
Bud/Form [81] 1.42 Placebo 1.87 24 % ≥1 <50 %
Formoterol 1.84 23 %
Budesonide 1.59 NS
 Tổng quan
13
Hô hấp số 13/2017
Thuốc [ref]
Tần suất đợt 
cấp trong 
năm của 
thuốc
Placebo 
hoặc thuốc 
so sánh
Tần suất 
đợt cấp 
trong năm 
của nhóm 
so sánh
Giảm 
nguy cơ 
đợt cấp
Quần thể bệnh nhân COPD 
nghiên cứu
Bud/Form [138] 0.70 (320/9 
μg)
Formoterol 1.07 34.6 % ≥1 ≤50 % (pre-BD)
0.79 (160/9 μg) 25.9 %
Bud/Form [139] NR Formoterol NR 36 % ≥1 ≤50 % (pre-BD)
FF/VI [79] 0.81 Vilanterol 1.11 30 % 
(Pooled data)
≥1 <70 % (post-BD)
BDP/FOR [140] 0.80 Formoterol 1.12 28 % ≥1 <50 %
BDP/FOR [141] 0.41 Bud/Form 0.42 NS ≥1 30–50 % (post-BD)
Formoterol 0.43
Triple therapy
Tiotropium + sal-
meterol + FP [64]
1.37 Tiotropium 1.61 NS ≥1 <65 % (post-BD)
Bảng 5. Hiệu quả giảm nguy cơ đợt cấp của các thuốc chống viêm và chống oxy hóa
Thuốc [ref]
Tần suất 
đợt cấp 
trong năm 
của thuốc
Placebo 
hoặc 
thuốc so 
sánh
Tần suất 
đợt cấp 
trong năm 
của nhóm 
so sánh
Giảm 
nguy cơ 
đợt cấp
Quần thể bệnh nhân COPD
Nghiên cứu
Số đợt cấp/năm
FEV1 % 
predicted
Macrolide antibiotics
Azithromycin [107] 1.94 Placebo 3.22 42 % ≥3 NA
Azithromycin [108] 1.48 Placebo 1.83 27 % ≥1 severe <70 % (post-BD)
Azithromycin [142] 2.8 Baseline 6.8 59 % ≥4 <50 % (post-BD)
Erythromycin [143] 1 Placebo 2 35 % NA 30–70 %
Mucolytics
Carbocysteine [144] 1.01 Placebo 1.35 25 % ≥2 in 2 years 25–79 %
N-acetylcysteine (high 
dose) [113]
1.16 Placebo 1.49 22 % NA 30–70 %
N-acetylcysteine [114] 0.96 Placebo 1.71 43.9 % ≥1 Not stated
N-acetylcysteine [131] 1.00 Placebo 0.73 NS NA <90 % (post-BD)
N-acetylcysteine [145, 146] 1.25 Placebo 1.29 NS ≥2 (previous 2 
years)
40–70 % (post-
BD)
 Tổng quan
14
Hô hấp số 13/2017
Thuốc [ref]
Tần suất 
đợt cấp 
trong năm 
của thuốc
Placebo 
hoặc 
thuốc so 
sánh
Tần suất 
đợt cấp 
trong năm 
của nhóm 
so sánh
Giảm 
nguy cơ 
đợt cấp
Quần thể bệnh nhân COPD
Nghiên cứu
Số đợt cấp/năm
FEV1 % 
predicted
PDE-4 inhibitor
Roflumilast [99] 0.81 Placebo 0.93 NS ≥2 (and chronic 
cough/sputum)
<50 % (post-BD)
Roflumilast [147] 1.14 Placebo 1.37 16.9 % ≥1 ≤50 % (post-BD)
Roflumilast [97] 1.14 Placebo 1.37 17 % (2 
studies
≥1 (and chronic 
cough/sputum)
<50 % (post-BD)
Roflumilast [148] 0.86 Placebo 0.92 NS NA <50 % (post-BD)
Với tiêu chí làm giảm đợt cấp, trong 
thực hành lâm sàng, có thể đơn giản tiếp cận 
COPD từ kiểu hình nhiều hay ít đợt cấp. Dưới 
đây là sơ đồ giới thiệu một cách tiếp cận điều 
trị COPD không theo phân loại truyền thống 
(phân loại A,B,C,D) (hình 1).
Hình 1. Mô hình tiếp cận điều trị kiểu hình nhiều đợt cấp (theo Marc Miravitlles và cs 2016).
KẾT LUẬN 
Yếu tố nguy cơ và căn nguyên gây khởi phát 
đợt cấp COPD khác nhau tùy từng bệnh nhân. 
Những bệnh nhân COPD có kiểu hình đợt 
cấp thường xuyên có nguy cơ cao vào đợt 
cấp. Các phương pháp điều trị hiện nay được 
nghiên cứu nhằm giảm tần suất mắc đợt cấp 
trong tương lai. Tối ưu hóa các thuốc giãn phế 
quản tác dụng kéo dài (LAMA/LABA) kết 
hợp với tiếp cận bệnh nhân COPD theo kiểu 
hình, trị liệu bổ sung thêm (ICS, Rofluminast, 
Macrolide, mucolytic agent) tuỳ theo kiểu 
hình nhằm đạt được mục tiêu phòng ngừa đợt 
cấp COPD. 
 Tổng quan
15
Hô hấp số 13/2017
1. Wedzicha JA, Seemungal TA. COPD exacerbations: 
defining their cause and prevention. Lancet 2007; 
370(9589): 786-96.
2. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, 
Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation 
on quality of life in patients with chronic obstructive 
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 
1998; 157(5 Pt 1): 1418-22.
3. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield 
ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapy in 
exacerbations of chronic obstructive pulmonary 
disease. Ann Intern Med 1987; 106(2): 196-204.
4. Wilkinson TM, Donaldson GC, Hurst JR, Seemungal 
TA, Wedzicha JA. Early therapy improves 
outcomes of exacerbations of chronic obstructive 
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 
2004; 169(12): 1298- 303.
5. Vijayasaratha K, Stockley RA. Reported and 
unreported exacerbations of COPD: analysis by 
diary cards. Chest 2008; 133(1): 34-41.
6. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Guidelines for 
the management of adult lower respiratory tract 
infections. Eur Respir J 2005; 26(6): 1138-80.
7. White AJ, Gompertz S, Stockley RA. Chronic 
obstructive pulmonary disease 6: The aetiology 
of exacerbations of chronic obstructive pulmonary 
disease. Thorax 2003; 58(1): 73-80.
8. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, et al. Infections 
and airway inflammation in chronic obstructive 
pulmonary disease severe exacerbations. Am J 
Respir Crit Care Med 2006; 173(10): 1114-21.
9. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Acute 
exacerbations of chronic obstructive pulmonary 
disease: identification of biologic clusters and 
their biomarkers. Am J Respir Crit Care Med 
2011; 184(6): 662-71.
10. Baines KJ, Pavord ID, Gibson PG. The role of 
biomarkers in the management of airways disease. 
Int J Tuberc Lung Dis 2014; 18(11): 1264-8.
11. Groenke L, Disse B. Blood eosinophil counts as 
markers of response to inhaled corticosteroids in 
COPD? The Lancet Respiratory medicine 2015; 
3(8): e26.
12. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Blood 
eosinophils to direct corticosteroid treatment of 
exacerbations of chronic obstructive pulmonary 
disease: a randomized placebo-controlled trial. 
Am J Respir Crit Care Med 2012; 186(1): 48-55.
13. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries 
DJ, Wedzicha JA. Time course and recovery of 
exacerbations in patients with chronic obstructive 
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 
2000; 161(5): 1608-13.
14. Donaldson GC, Law M, Kowlessar B, et al. Impact 
of Prolonged Exacerbation Recovery in Chronic 
Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit 
Care Med 2015; 192(8): 943-50.
15. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility 
to exacerbation in chronic obstructive pulmonary 
disease. N Engl J Med 2010; 363(12): 1128-38.
16. Hurst JR, Donaldson GC, Quint JK, Goldring 
JJ, Baghai-Ravary R, Wedzicha JA. Temporal 
clustering of exacerbations in chronic obstructive 
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 
2009; 179(5): 369-74.
17. Donaldson GC, Mullerova H, Locantore N, et al. 
Factors associated with change in exacerbation 
frequency in COPD. Respir Res 2013; 14: 79.
18. Wells JM, Washko GR, Han MK, et al. Pulmonary 
arterial enlargement and acute exacerbations of 
COPD. N Engl J Med 2012; 367(10): 913-21.
19. Han MK, Kazerooni EA, Lynch DA, et al. Chronic 
obstructive pulmonary disease exacerbations 
in the COPDGene study: associated radiologic 
phenotypes. Radiology 2011; 261(1): 274-82.
20. Kim V, Han MK, Vance GB, et al. The chronic 
bronchitic phenotype of COPD: an analysis of the 
COPDGene Study. Chest 2011; 140(3): 626-33.
21. Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, et al. 
Cough and sputum production are associated 
with frequent exacerbations and hospitalizations 
in COPD subjects. Chest 2009; 135(4): 975-82
22. Stockley RA, O’Brien C, Pye A, Hill SL. Relationship 
of sputum color to nature and outpatient 
management of acute exacerbations of COPD. 
Chest 2000; 117(6): 1638-45.
Tài liệu tham khảo