Đột biến EGFR-T790M liên quan đến kháng thuốc ức chế tyrosine kinase ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 126 (2) - 2020 7
ĐỘT BIẾN EGFR-T790M LIÊN QUAN ĐẾN KHÁNG THUỐC 
ỨC CHẾ TYROSINE KINASE Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI 
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
Lê Hoàn , Ngô Quý Châu, Trần Khánh Chi, Trần Huy Thịnh
 Trường Đại học Y Hà Nội
Ung thư phổi là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư trên toàn thế giới. Điều trị đích bằng 
thuốc ức chế tyrosine kinase của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR-TKIs) đã được chứng minh là 
lựa chọn hiệu quả cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen EGFR. Tuy nhiên, 
tình trạng kháng thuốc đã xảy ra với hầu hết bệnh nhân sau khi được điều trị bằng EGFR-TKIs trong 
khoảng 12-24 tháng. Mặc dù cơ chế kháng thuốc ức chế tyrosine kinase vẫn còn phức tạp, nhưng 
đột biến EGFR-T790M đã được tìm thấy ở khoảng 50% bệnh nhân bị kháng EGFR-TKIs. Nghiên cứu 
này tập trung vào đánh giá tình trạng kháng thuốc EGFR-TKIs liên quan đến đột biến EGFR-T790M. 
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ khóa: Ung thư phổi không tế bào nhỏ, kháng EGFR-TKIs, đột biến EGFR-T790M 
Ung thư phổi (UTP) hiện vẫn là nguyên nhân 
gây tử vong hàng đầu do ung thư trên toàn thế 
giới.¹ Cho đến nay, nhiều đột biến gen đã được 
xác định có liên quan đến cơ chế bệnh sinh 
của UTP, trong đó phổ biến nhất phải kể đến 
các đột biến của gen EGFR (Epidermal growth 
factor receptor).² Điều trị đích bằng thuốc ức 
chế tyrosine kinase (Tyrosine kinase inhibitors- 
TKIs) của EGFR đã được chứng minh là lựa 
chọn hiệu quả cho bệnh nhân UTP không tế 
bào nhỏ có đột biến gen EGFR.³ Tuy nhiên, các 
nghiên cứu ghi nhận sau khoảng 12 - 24 tháng 
điều trị với các thuốc EGFR-TKIs, ở hầu hết 
các bệnh nhân (BN) xuất hiện tình trạng không 
đáp ứng với thuốc đang điều trị, tổn thương ung 
thư tái triển.⁴ Nhiều nguyên nhân gây kháng 
thuốc đã được xác định như xuất hiện đột biến 
mới tại chính phân tử EGFR; khuếch đại hoặc 
tăng cường biểu hiện của một gen khác; hay 
do sự chuyển dạng của tế bào ung thư.⁵ Đột 
biến EGFR-T790M được xác định là nguyên 
nhân phổ biến nhất, xuất hiện ở khoảng 50% 
bệnh nhân kháng lại EGFR-TKIs.⁵ Hiện nay, 
tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá 
tình trạng kháng thuốc EGFR-TKIs ở BN UTP 
không tế bào nhỏ. Chính vì vậy, chúng tôi thực 
hiện nghiên cứu này với mục tiêu: xác định tỷ 
lệ đột biến EGFR-T790M và mối liên quan đến 
tình trạng kháng thuốc EGFR-TKIs ở BN UTP 
không tế bào nhỏ.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
1. Đối tượng
66 BN UTP được lựa chọn tại 3 bệnh viện 
(Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện K Trung ương 
và Bệnh viện Trung ương quân đội 108) đảm 
bảo các tiêu chuẩn sau đây:
Tiêu chuẩn lựa chọn: 
- BN được xác định là UTP không tế bào 
Tác giả liên hệ: Lê Hoàn, Trường Đại học Y Hà Nội
Email: [email protected]
Ngày nhận: 12/02/2020
Ngày được chấp nhận: 22/02/2020
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 126 (2) - 20208
nhỏ bằng kết quả mô bệnh học
- Đáp ứng được các tiêu chuẩn của Hội ung 
thư học lâm sàng Hoa Kỳ đưa ra để đánh giá 
sự kháng EGFR-TKIs cho UTP không tế bào 
nhỏ⁶:
+ Được xác định có đột biến gen EGFR 
nhạy cảm TKIs (phương pháp Scorpion ARMS 
real-time PCR).
+ Được điều trị bằng TKIs (erlotinib hoặc 
gefitinib)
+ Được đánh giá có đáp ứng hoặc ổn định 
trong vòng ít nhất 6 tháng (tiêu chuẩn RECIST7)
+ Tổn thương tiến triển hoặc xuất hiện các 
tổn thương mới mặc dù vẫn đang điều trị với 
erlotinib hoặc gefitinib 
+ Không có điều trị toàn thân gì trong khoảng 
thời gian giữa kết thúc điều trị erlotinib hoặc 
gefitinib với bắt đầu một điều trị mới.
Tiêu chuẩn loại trừ:
- BN UTP đang điều trị thuốc ức chế tyrosine 
kinase nhưng không được xác định có đột biến 
gen EGFR nhạy cảm TKIs.
- BN không được đánh giá là ổn định bệnh 
hoặc đáp ứng điều trị sau 6 tháng điều trị 
EGFR-TKIs.
- BN không đồng ý tham gia nghiên cứu
2. Phương pháp
Thời gian nghiên cứu: Từ 06/2014 đến 
06/2019
- Thu thập các thông tin về lâm sàng, cận 
lâm sàng của BN tại thời điểm bắt đầu điều trị 
EGFR-TKIs và thời điểm bệnh tái triển.
- Đánh giá tình trạng đáp ứng điều trị sau 6 
tháng theo tiêu chuẩn RECIST. 
- Đánh giá thời gian bệnh không tiến triển 
(PFS) 
- Xác định tổn thương mô bệnh học ung thư 
tại thời điểm kháng thuốc: sinh thiết phổi, sinh 
thiết tổn thương di căn ung thư, khối tế bào các 
dịch di căn ung thư.
- Xác định đột biến EGFR-T790M bằng kỹ 
thuật Scorpions ARMS real-time PCR tại Trung 
tâm Nghiên cứu Gen & Protein, Trường Đại học 
Y Hà Nội.
3. Xử lý số liệu
Sử dụng phần mềm thống kê y học SPSS 
22.0 với các thuật toán mô tả tỷ lệ, trung bình, 
phân tích sống còn với mức ý nghĩa thống kê 
p < 0,05.
4. Đạo đức nghiên cứu
Nghiên cứu tuân thủ đầy đủ các nguyên tắc 
đạo đức của nghiên cứu y học. BN hoàn toàn 
tự nguyện tham gia nghiên cứu. Các thông tin 
liên quan đến BN được bảo mật. 
III. KẾT QUẢ
1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
Kết quả cho thấy: Tỷ lệ nam giới và nữ giới 
xấp xỉ 1/1, có đến 54,5% BN không hút thuốc, 
98,5% BN là ung thư biểu mô tuyến. Hai loại 
đột biến EGFR nhạy cảm TKI phổ biến là LREA 
và L858R.
2. Đánh giá đáp ứng điều trị EGFR-TKIs
Hai EGFR-TKIs thế hệ 1 là erlotinib (53%) 
và gefitinib (47%) là 2 thuốc được lựa chọn 
cho việc điều trị bước một với những BN mang 
đột biến EGFR nhạy cảm TKIs. Kết quả đánh 
giá đáp ứng với EGFR-TKIs được mô tả trong 
bảng 2. 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 126 (2) - 2020 9
Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm nghiên cứu (n = 66)
Đặc điểm n %
Tuổi trung bình: 60,6 ± 10,7 tuổi (dao động từ 26-80 tuổi)
Giới tính
Nam 34 51,5
Nữ 32 48,5
Hút thuốc lá
Không hút thuốc 36 54,5
Từng hút thuốc 10 15,2
Đang hút thuốc 20 30,3
Kết quả mô bệnh học
Ung thư biểu mô tuyến 65 98,5
Ung thư biểu mô tuyến-vảy 1 1,5
Loại đột biến EGFR
LREA (exon 19) 36 54,5
L858R (exon 21) 29 44
G719S (exon 18) 1 1,5
Bảng 2. Đánh giá đáp ứng điều trị EGFR-TKI sau 6 tháng (n = 66)
Đánh giá đáp ứng điều trị EGFR-TKI n %
Đáp ứng hoàn toàn 0 0
Đáp ứng một phần 58 87,9
Bệnh ổn định 8 12,1
Bệnh tiến triển 0 0
Tổng 66 100
Phần lớn BN được đánh giá là đáp ứng một phần sau điều trị EGFR-TKI 6 tháng (87,9%). Có 
12,1% BN bệnh ổn định sau 6 tháng điều trị. Đánh giá thời gian từ khi bắt đầu điều trị EGFR-TKIs 
cho đến khi bệnh tiến triển được mô tả trong biểu đồ 1.
Biểu đồ 1. Thời gian từ khi bắt đầu điều trị đến khi bệnh tiến triển (n = 66)
A
B
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 126 (2) - 202010
A. Phân nhóm thời gian theo tháng
B. Phân tích sống còn xác định thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS)
Thời gian trung bình từ thời điểm bắt đầu điều trị EGFR-TKI đến khi bệnh tiến triển là 14,48 ± 3,9 
tháng. Trung vị PFS là 14 tháng; thời gian xuất hiện bệnh tiến triển sớm nhất là 8 tháng, muộn nhất 
là 26 tháng. Phần lớn BN có thời gian đáp ứng hoặc ổn định bệnh trong khoảng thời gian 13 - 18 
tháng (42,4%) và 6 - 12 tháng (39,3%).
3. Xác định đột biến T790M liên quan đến tình trạng kháng EGFR-TKIs
66 BN kháng EGFR-TKI đã được sinh thiết phổi lại, sinh thiết các tổn thương di căn ung thư hoặc 
xét nghiệm khối tế bào để xác định tổn thương mô bệnh học, kết quả 64 BN xác định là ung thư biểu 
mô tuyến (96,9%) và 2 BN chuyển dạng tế bào sang ung thư biểu mô tế bào nhỏ (3,1%). Phân tích 
đột biến gen được thực hiện cho tất cả 66 BN bằng kỹ thuật Scorpions ARMS real-time PCR. Kết 
quả đột biến EGFR-T790M được tìm thấy ở 36/66 BN (54,5%). Tìm hiểu một số yếu tố như giới tính, 
tình trạng hút thuốc liên quan đến đột biến EGFR-T790M được mô tả trong bảng 3. 
Bảng 3. Liên quan giữa một số yếu tố với tình trạng đột biến EGFR-T790M 
(n = 66)
Yếu tố liên quan
Đột biến EGFR-T790M
p
Có Không
Giới tính
Nam 22 12
0,227
Nữ 16 16
Tình trạng hút thuốc Có 21 9 0,062
Kết quả cho thấy không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các yếu tố giới tính, tình 
trạng hút thuốc liên quan đến sự đột biến EGFR-T790M. 
Tìm hiểu thời gian sống bệnh không tiến triển giữa 2 nhóm có và không có đột biến T790M-EGFR 
được mô tả trong biểu đồ 2. 
Biểu đồ 2. Liên quan giữa đột biến T790M-EGFR với PFS (n = 66)
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 126 (2) - 2020 11
Kết quả cho thấy trung bình PFS có sự khác 
nhau giữa nhóm có mang đột biến T790M-
EGFR (14,5 tháng; 95%CI 13,3 - 15,8) với 
nhóm không mang đột biến T790M-EGFR 
(14,1 tháng; 95%CI 12,7-15,6) nhưng không có 
ý nghĩa thống kê (p = 0,216).
IV. BÀN LUẬN
Nghiên cứu trên 66 BN UTP mang đột biến 
EGFR, chúng tôi ghi nhận tuổi trung bình của 
nhóm nghiên cứu là 60,6 ± 10,7 tuổi, BN trẻ tuổi 
nhất là 26 tuổi, lớn tuổi nhất là 80 tuổi (Bảng 1). 
Kết quả này tương tự với một số nghiên cứu 
gần đây tại Việt Nam và thế giới. Một nghiên 
cứu trên 100 BN UTP có đột biến EGFR tại BV 
K Trung ương năm 2019 ghi nhận tuổi trung 
bình mắc bệnh là 56,27 ± 7,9 tuổi, dao động 
từ 39 đến 80 tuổi.⁸ Nghiên cứu của Xu Q và 
cộng sự (2019) tại Trung Quốc trên 206 BN 
UTP mang đột biến EGFR ghi nhận tuổi trung 
bình mắc bệnh là 58 tuổi, dao động từ 28 đến 
83 tuổi.⁹
Về giới tính của nhóm nghiên cứu, chúng 
tôi ghi nhận có 34 BN nam (51,5%) và 32 BN 
nữ (48,5%), tỷ lệ UTP có đột biến EGFR ở nam 
giới cao hơn không đáng kể so với nữ giới. Một 
nghiên cứu gần đây tại Việt Nam cũng ghi nhận 
một tỷ lệ nam giới cao hơn nữ giới, Nguyễn 
Thanh Hoa và cộng sự nghiên cứu trên 100 
BN UTP tại Bệnh viện K Trung ương (2019) 
ghi nhận nam giới chiếm tỷ lệ 60%.⁸ Tuy nhiên, 
các nghiên cứu trên thế giới với cỡ mẫu lớn 
hơn lại ghi nhận nư giới phổ biến hơn ở nhóm 
UTP có đột biến EGFR. Nghiên cứu của Kim 
HR và cộng sự trên 417 BN UTP tại Hàn Quốc 
ghi nhận nữ giới chiếm đến 61,9%.10 Wang JF 
và cộng sự tiến hành một phân tích cộng gộp 
với 478 BN UTP có đột biến gen EGFR từ 10 
nghiên cứu trước đó, kết quả cũng cho thấy có 
đến 310 BN nữ giới, chiếm 64,9%.11
Về tình trạng hút thuốc ở những BN UTP 
mang đột biến EGFR, chúng tôi ghi nhận có 
đến 54,5% không hút thuốc, chỉ có 30,3% đang 
hút thuốc và 15,2% đã từng hút thuốc nhưng 
hiện đã bỏ (Bảng 1). So với những nghiên cứu 
về UTP nói chung, tỷ lệ BN không hút thuốc của 
chúng tôi là khá cao. Một nghiên cứu trên 5628 
BN UTP tại Bệnh viện Mayo Clinic, Mỹ ghi nhận 
tỷ lệ hút thuốc lá lên đến 86,6%.12 Trong khi đó, 
các nghiên cứu về UTP có đột biến EGFR đều 
ghi nhận bệnh phổ biến hơn ở nhóm không 
hút thuốc. Nghiên cứu của Xu Q và cộng sự 
(2019) tại Trung Quốc trên 206 BN UTP mang 
đột biến EGFR ghi nhận tỷ lệ không hút thuốc 
là 60,7%.⁹ Một nghiên cứu khác của Kim HR và 
cộng sự trên 417 BN UTP có đột biến EGFR tại 
Hàn Quốc ghi nhận tỷ lệ BN không hút thuốc là 
67,5% BN.10
Về kết quả mô bệnh học, nghiên cứu của 
chúng tôi ghi nhận có đến 65/66 BN (98,5%) 
được xác định là ung thư biểu mô tuyến, chỉ 
có 1 trường hợp xác định là ung thư biểu mô 
tuyến- vảy (Bảng 1). Kết quả này cũng phù hợp 
với y văn trên thế giới khi nghiên cứu về ung thư 
phổi mang đột biến gen EGFR, tổn thương mô 
bệnh học phổ biến nhất vẫn là ung thư biểu mô 
tuyến. Nghiên cứu của Kim HR và cộng sự trên 
110 BN UTP không hút thuốc mang đột biến 
EGFR tại Hàn Quốc ghi nhận ung thư biểu mô 
tuyến là 95,5%; ung thư biểu mô tế bào vảy là 
1,8% và ung thư biểu mô tế bào lớn là 0,9%.13
Đánh giá loại đột biến gen EGFR nhạy cảm 
TKIs, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận có 
54,5% BN mang đột biến LREA tại exon 19; 
44% BN có đột biến L858R tại exon 21; và có 1 
trường hợp mang đột biến G719S tại exon 18 
(Bảng 1). Kết quả này cũng phù hợp với những 
ghi nhận hiện nay về đột biến EGFR nhạy cảm 
TKIs, 2 đột biến phổ biến nhất được ghi nhận 
là LREA và L858R. Nghiên cứu của Nguyễn 
Thanh Hoa và cộng sự năm 2019 trên 100 BN 
UTP mang đột biến EGFR tại BV K Trung ương 
ghi nhận có 54% BN mang đột biến LREA và 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 126 (2) - 202012
36% BN mang đột biến L858R8. Kim HR và 
cộng sự nghiên cứu trên 110 BN UTP mang đột 
biến EGFR tại Hàn Quốc ghi nhận 62,7% có đột 
biến LREA; 33,6% có đột biến L858R và chỉ có 
3,7% gặp những đột biến nhạy cảm khác của 
gen EGFR.13
Nghiên cứu trên 66 BN UTP có đột biến 
EGFR được điều trị bằng EGFR-TKI, chúng tôi 
ghi nhận có 87,9% BN có đáp ứng một phần 
và 12,1% BN ổn định bệnh, không có trường 
hợp nào đáp ứng hoàn toàn sau 6 tháng (Bảng 
2). Các BN trong nghiên cứu của chúng tôi đều 
được đánh giá có đáp ứng hoặc ổn định bệnh 
sau 6 tháng điều trị với các EGFR-TKI, đây là 
tiêu chuẩn để đánh giá tình trạng kháng thuốc 
thứ phát sau điều trị TKIs.⁷ Khi đánh giá hiệu 
quả của các EGFR-TKI ở 100 BN UTP có đột 
biến EGFR, Nguyễn Thanh Hoa và cộng sự ghi 
nhận 75% BN được đánh giá có đáp ứng một 
phần, 19% BN được đánh giá là ổn định bệnh 
và 6% BN có tiến triển sau điều trị 6 tháng.⁸ 
Nghiên cứu của Hata A và cộng sự trên 78 BN 
UTP mang đột biến EGFR được điều trị bởi 
EGFR-TKIs tại Kobe, Nhật Bản năm 2013 ghi 
nhận có đến 70,5% BN đạt đáp ứng bệnh và 
29,5% BN đạt ổn định bệnh.14
Đánh giá về thời gian sống bệnh không tiến 
triển (PFS), chúng tôi ghi nhận thời gian trung 
bình từ thời điểm bắt đầu điều trị EGFR-TKI 
đến khi bệnh tiến triển là 14,48 ± 3,9 tháng; 
thời gian xuất hiện bệnh tiến triển sớm nhất là 
8 tháng, muộn nhất là 26 tháng. Phần lớn BN 
có thời gian đáp ứng hoặc ổn định bệnh trong 
khoảng thời gian 13-18 tháng (42,4%) và 6-12 
tháng (39,3%). Trung vị thời gian sống bệnh 
không tiến triển PFS trong nghiên cứu của 
chúng tôi là 14 tháng (Biểu đồ 3.1). Kết quả này 
cũng tương tự ghi nhận của một số tác giả trên 
thế giới. Oxnard GR và cộng sự nghiên cứu 
trên 93 BN UTP mang đột biến EGFR tại Mỹ 
được điều trị với EGFR-TKI ghi nhận trung vị 
PFS là 13 tháng.15 
Nghiên cứu trên 66 BN UTP đề kháng 
EGFR-TKI, chúng tôi ghi nhận 54,5% BN có đột 
biến EGFR-T790M. Kết quả này cũng phù hợp 
với ghi nhận của một số tác giả khác trên thế 
giới. Kuiper JL và cộng sự nghiên cứu trên 66 
BN UPT đề kháng EGFR-TKIs tại Hà Lan năm 
2013 ghi nhận có 52% trường hợp kháng thuốc 
do xuất hiện đột biến EGFR-T790M.16 Nghiên 
cứu của Joo WJ và cộng sự cũng ghi nhận có 
52,3 BN UTP đề kháng EGFR-TKI do xuất hiện 
đột biến EGFR-T790M.17
Chúng tôi tiến hành phân tích để xác định 
các yếu tố như giới tính, tình trạng hút thuốc của 
BN có liên quan gì đến khả năng xuất hiện đột 
biến EGFR-T790M gây đề kháng EGFR-TKIs 
hay không, tuy nhiên không có sự khác biệt có 
ý nghĩa thống kê nào được ghi nhận (Bảng 3). 
Tìm hiểu các y văn thế giới hiện nay, chúng tôi 
cũng chưa thấy có sự khác biệt nào giữa nhóm 
có đột biến EGFR-T790M và nhóm không có 
đột biến này về các yếu tố như độ tuổi, giới 
tính, tình trạng hút thuốc hay tổn thương mô 
bệnh học.
Ở một hướng khác, chúng tôi cũng phân tích 
xem liệu sự xuất hiện đột biến EGFR-T790M 
có ảnh hưởng gì đến PFS của BN hay không. 
Kết quả cho thấy, trung bình PFS có sự khác 
biệt giữa nhóm có mang đột biến EGFR-T790M 
(14,5 tháng; 95%CI 13,3-15,8) với nhóm không 
mang đột biến EGFR-T790M (14,1 tháng; 
95%CI 12,7-15,6) nhưng không có ý nghĩa 
thống kê (p = 0,216) (Biểu đồ 2). Nghiên cứu 
của Li W và cộng sự trên 54 BN UTP mang 
đột biến EGFR được điều trị với EGFR-TKI tại 
Trung Quốc năm 2014 ghi nhận có sự khác biệt 
về thời gian sống bệnh không tiến triển giữa 
nhóm có đột biến EGFR-T790M (13,0 tháng) 
và nhóm không có đột biến EGFR-T790M (10,5 
tháng) nhưng không có ý nghĩa thống kê p = 
0,89.18
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 126 (2) - 2020 13
V. KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu trên 66 BN UTP mang đột 
biến EGFR nhạy cảm TKIs, sau điều trị thuốc 
EGFR-TKIs một thời gian xuất hiện tình trạng 
kháng thuốc, chúng tôi có một số kết luận sau:
Về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: các 
BN UTP mang đột biến EGFR nhạy cảm TKIs 
khá phổ biến ở nữ (48,5%); thường không hút 
thuốc (54,5%); phần lớn là ung thư biểu mô 
tuyến (98,5%); và 2 loại đột biến EGFR phổ 
biến được ghi nhận là LREA ở exon 19 (54,5%) 
và L858R ở exon 21 (44%).
Trung vị PFS là 14 tháng (dao động từ 8-26 
tháng). Đột biến EGFR-T790M xuất hiện ở 
54,5% BN.
Chưa ghi nhận các yếu tố ảnh hưởng đến 
sự xuất hiện đột biến EGFR-T790M và cũng 
chưa ghi nhận đột biến EGFR-T790M ảnh 
hưởng đến PFS của BN. 
LỜI CẢM ƠN
Nghiên cứu được hỗ trợ kinh phí từ Đề tài 
cấp nhà nước “Nghiên cứu những biến đổi 
trong bộ gen tế bào ung thư phổi và lơ-xê-mi 
kinh dòng hạt kháng thuốc điều trị đích”. Nhóm 
nghiên cứu xin được trân trọng cảm ơn các cán 
bộ, đồng nghiệp tại Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh 
viện K Trung ương, Bệnh viện Trung ương 
quân đội 108 và Trung tâm nghiên cứu Gen & 
Protein- Trường Đại học Y Hà Nội.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. 
Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN 
estimates of incidence and mortality worldwide 
for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer 
J Clin. 2018; 68 (6): 394-424. doi: 10.3322/
caac.21492
2. Cheng L, Alexander RE, Maclennan 
GT, et al. Molecular pathology of lung cancer: 
key to personalized medicine. Mod Pathol. 
2012; 25 (3): 347-69. doi: 10.3760/cma.j.is
sn.0529-5807.2012.10.019
3. Lee CK, Brown C, Gralla RJ, et al. Impact 
of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer 
on progression-free and overall survival: a 
meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2013; 105: 
595-605. doi: 10.1093/jnci/djt072
4. Nguyen KS, Kobayashi S, and Costa 
DB. Acquired resistance to epidermal growth 
factor receptor tyrosine kinase inhibitors in 
non-small-cell lung cancers dependent on the 
epidermal growth factor receptor pathway, Clin 
Lung Cancer. 2009; 10 (4):281-9. doi: 10.3816/
CLC.2009.n.039
5. Westover D, Zugazagoitia J, Cho BC. 
Mechanisms of acquired resistance to first- 
and second-generation EGFR tyrosine kinase 
inhibitors. Annals of Oncology. 2018; 29 
(Supplement 1):i10-i19. doi: 10.1093/annonc/
mdx703
6. Jackman D, Pao W, Riely GJ, et al. 
Clinical definition of acquired resistance to 
epidermal growth factor receptor tyrosine 
kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. 
J Clin Oncol. 2010; 28 (2):357-60. doi: 10.1200/
JCO.2009.24.7049
7. Nishino M, Jackman DM, Hatabu H, et 
al. New Response Evaluation Criteria in Solid 
Tumors (RECIST) guidelines for advanced 
non-small cell lung cancer: comparison with 
original RECIST and impact on assessment 
of tumor response to targeted therapy. AJR 
Am J Roentgenol. 2010; 195 (3):W221-8. doi: 
10.2214/AJR.09.3928
8. Nguyễn Thanh Hoa, Đỗ Hùng Kiên. Đánh 
giá kết quả điều trị bước một của thuốc Erlotinib 
trên bệnh nhân ung thư phổi tại Bệnh viện K. Y 
học thực hành. 2019; 1106 (8):10-12.
9. Xu Q, Liu H, Meng S, et al. First-line 
continual EGFR-TKI plus local ablative therapy 
demonstrated survival benefit in EGFR-mutant 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 126 (2) - 202014
NSCLC patients with oligoprogressive disease. 
J Cancer. 2019; 10 (2):522-529. doi: 10.7150/
jca.26494
10. Kim HR, Lee JC, Kim YC, et al. Clinical 
characteristics of non-small cell lung cancer 
patients who experienced acquired resistance 
during gefitinib treatment. Lung Cancer. 2014; 83 
(2): 252-8. doi: 10.1016/j.lungcan.2013.11.008
11. Wang ZF, Ren SX, Li W, et al. Frequency 
of the acquired resistant mutation T790 M in 
non-small cell lung cancer patients with active 
exon 19Del and exon 21 L858R: a systematic 
review and meta-analysis. BMC Cancer. 2018; 
18(1): 148. doi: 10.1186/s12885-018-4075-5
12. Yang P, Allen MS, Aubry MC, et al. 
Clinical Features of 5,628 Primary Lung Cancer 
Patients: Experience at Mayo Clinic From 1997 
to 2003. Chest. 2005; 128 (1):452-62. doi: 
10.1378/chest.128.1.452
13. Kim HR, Shim HS, Chung JH, et al. 
Distinct clinical features and outcomes in 
never-smokers with non-small cell lung cancer 
who harbor EGFR or KRAS mutations or ALK 
rearrangement. Cancer. 2012; 118 (3):729-39. 
doi: 10.1002/cncr.26311
14. Hata A, Katakami N, Yoshioka H, et 
al. Rebiopsy of non-small cell lung cancer 
patients with acquired resistance to epidermal 
growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor: 
Comparison between T790M mutation-
positive and mutation-negative populations. 
Cancer. 2013, 119 (24): 4325-32. doi: 10.1002/
cncr.28364
15. Oxnard GR, Arcila ME, Sima CS, et al. 
Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase 
inhibitors in EGFR-mutant lung cancer: distinct 
natural history of patients with tumors harboring 
the T790M mutation. Clin Cancer Res. 2011; 17 
(6): 1616-22. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-
2692
16. Kuiper JL, Heideman DA, Thunnissen 
E, et al. Incidence of T790M mutation in 
(sequential) rebiopsies in EGFR-mutated 
NSCLC-patients. Lung Cancer. 2014, 85 (1): 
19-24. doi: 10.1016/j.lungcan.2014.03.016
17. Joo JW, Hong MH, Shim HS. Clinical 
characteristics of T790M-positive lung 
adenocarcinoma after resistance to epidermal 
growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors 
with an emphasis on brain metastasis and 
survival. Lung Cancer. 2018; 121:12-17. doi: 
10.1016/j.lungcan.2018.04.013
18. Li W, Ren S, Li J, et al. T790M 
mutation is associated with better efficacy of 
treatment beyond progression with EGFR-
TKI in advanced NSCLC patients. Lung 
Cancer. 2014; 84 (3): 295-300. doi: 10.1016/j.
lungcan.2014.03.011
Summary
EGFR-T790M MUTATION IS ASSOCIATED WITH ACQUIRED 
RESISTANCE TO TYROSINE KINASE INHIBITORS 
IN NON-SMALL CELL LUNG CANCER PATIENTS
Lung cancer is the leading cause of cancer death worldwide. Target-therapy with epidermal growth 
factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs), were proven as an effective treatment for non-
small cell lung cancer (NSCLC) patients with EGFR mutations. However, drug resistance eventually 
occurred to almost every EGFR-TKIs treated NSCLC patient within the 12-24 months period after initial 
drug use. This study focused on assessing acquired resistance to EGFR-TKIs related to EGFR-T790M 
mutation. Although the mechanism of EGFR-TKIs resistance remains intricate in many cases, EGFR-
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
TCNCYH 126 (2) - 2020 15
T790M mutation has been found in about 50% of NSCLC patients who developed TKIs resistance.
Key words: NSCLC, acquired resistance to EGFR-TKIs, EGFR-T790M mutation