Đối chiếu sự bộc lộ PD-L1 và đặc điểm giải phẫu bệnh của ung thư biểu mô tuyến phổi tại Bệnh viện phổi Trung Ương

GIẢI PHẪU BỆNH 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
244 
ĐỐI CHIẾU SỰ BỘC LỘ PD-L1 VÀ ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH 
CỦA UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN PHỔI 
TẠI BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG 
TRẦN THỊ TUẤN ANH1, LÊ TRUNG THỌ2, TRẦN THỊ THU HƯƠNG3 
TÓM TẮT 
Ung thư phổi (UTP) là một ung thư có tiên lượng kém, được điều trị đa mô thức gồm phẫu thuật, hóa trị, xạ 
trị, liệu pháp nhắm trúng đích với các thế hệ TKIs, và cập nhật hiện nay là liệu pháp miễn dịch kháng PD-1. 
Điều này mang lại lợi ích cho một lượng lớn người bệnh, đặc biệt là người bệnh ung thu biểu mô tuyến phổi 
(chiếm khoảng 50% trong số UTP). 
Điểm cốt lõi trong phương pháp điều trị này là trước hết phải xác định xem tế bào u có bộc lộ PD-L1 trên 
nhuộm hóa mô miễn dịch hay không. Vai trò của Bác sĩ Giải phẫu bệnh không chỉ là đưa ra chẩn đoán xác 
định ung thư biểu mô tuyến, xác định độ mô học, thứ típ mô bệnh học, kết hợp HMMD để định típ mà còn đánh 
giá các đặc điểm khác liên quan quan đến điều trị cho người bệnh. 
Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện trên 102 người bệnh ung thư biểu mô tuyến phổi được chẩn đoán trên 
mảnh sinh thiết nhỏ tại u nguyên phát, sử dụng KIT SP263 của Roche để đánh giá sự bộc lộ PD-L1 cho tỷ lệ 
bộc lộ PD-L1 là 52%, dương tính mạnh là 20,6%. Trong các thứ típ mô bệnh học thì PD-L1 bộc lộ ưu thế ở thứ 
típ đặc, độ mô học III (p<0,05). 
Từ khóa: Sự bộc lộ PD-L1, liệu pháp miễn dịch, ung thư biểu mô tuyến phổi. 
SUMMARY 
Collate the features of PD-L1 expression with histopathology characteristics of lung 
adenocarcinoma at National Lung Hospital 
Lung cancer (LC) is a malignant tumor with poor prognogis, that is treated by multi-mode therapy with 
surgical, chemotherapy, radiation therapy, target therapy with TKIs, and the most current updates is anti – PD-1 
immuno therapy. This is beneficial for a larger number of patients, especially lung adenocarcinoma (accounting 
for about 50% of the LC). 
The essence of this approach is determine whether tumor cells express PD-L1 on immunohistochemical 
staining at first. The role of the pathologist is not only to provide a definitive diagnosis of lung adenocarcinoma, 
grades and subtypes, immunohistochemistry combining if necessary, but also evaluation of other features 
associated with patient’s treatment. 
Our study have 102 lung ADC patients, diagnosed in a small biopsy of primary tumor, using KIT SP263 to 
evaluate PD-L1 expression. The rate of PD-L1 expresion is 52%, strong positive is 20.6%. PD-L1 expression 
dominance in solid subtype, grade III (p <0.05). 
Key words: PD-L1 expression, lung ADC, immunotherapy,... 
1
 BS. Khoa Giải Phẫu bệnh - Bệnh viện Phổi Trung Ương 
2
 PGS.TS. Giảng viên cao cấp Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội - Trưởng Khoa Giải Phẫu bệnh 
 - Bệnh viện Phổi Trung Ương 
3
 CN. Khoa Giải Phẫu bệnh - Bệnh viện Phổi Trung Ương 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Ung thư phổi là một trong những ung thư có tỷ 
lệ mắc cùng như tỷ lệ tử vong hàng đầu ở cả hai giới 
tại Việt Nam cũng như trên toàn thế giới. Ở Việt 
Nam tỷ lệ UTBMT chiếm khoảng 50% trong phân bố 
chung của UTP. Bệnh thường được phát hiện muộn, 
tiên lượng nặng, NB có thời gian sống thêm ngắn. 
Một số phương pháp điều trị hiện nay đặc biệt trên 
GIẢI PHẪU BỆNH 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
245 
UTBMT giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cho 
người bệnh. 
Liệu pháp miễn dịch giúp tĕng cường miễn dịch 
tự nhiên để chống ung thư. PD-L1 là một protein do 
tế bào u sản sinh ra, kết nối với protein PD-1 của tế 
bào T làm bất hoạt hóa chúng và nhờ đó, mô u phát 
triển tự do vì đã làm bất hoạt hệ thống miễn dịch của 
cơ thể. Liệu pháp kháng PD-1 thông qua điểm kiểm 
soát PD-L1, kích hoạt miễn dịch nhận biết TB u, 
chọn lọc và tiêu diệt chúng và được xác định có hiệu 
quả cả trên những người bệnh bộc lộ PD-L1 kể cả 
mức độ yếu. 
NC của chúng tôi với 02 mục tiêu: 1. Mô tả đặc 
điểm giải phẫu bệnh ung thư biểu mô tuyến phổi 
(thứ típ mô bệnh học và độ mô học). 2. Xác định tỷ 
lệ bộc lộ PD-L1 và đối chiếu với đặc điểm giải phẫu 
bệnh của ung thư biểu mô tuyến phổi. 
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
Nghiên cứu mô tả cắt ngang thực hiện trên 102 
người bệnh UTBMT phổi được chẩn đoán xác định 
trên mảnh sinh thiết nhỏ tại khoa Ung Bướu, Bệnh 
viện Phổi trung ương, từ tháng 10/2017 đến tháng 3/ 
2018, các trường hợp này được nhuộm PD- L1 với 
kháng thể SP263 của Ventana, nhuộm tự động trên 
hệ thống BenchMark được sử dụng cùng với bộ KIT 
phát hiện VENTANA OptiView DAB IHC Detection 
KIT, để tĕng tính khuếch đại bộc lộ PD-L1. Mẫu mô 
được xử lý thường quy, cố định trong focmol trung 
tính 10%. 
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 
Tất cả các trường hợp trong nghiên cứu đều 
được nhận định trên tiêu bản HE. 23 trường hợp thứ 
típ đặc được nhuộm HMMD xác chẩn với CK7, TTF-
1, P40. Tỷ lệ dương tính với TT-F1 là 87%; 100% 
dương tính với CK7 và âm tính với P40. 20 trường 
hợp cần xác định nguồn gốc từ phổi nhuộm theo chỉ 
định theo bác sĩ lâm sàng. 
Bảng thể hiện các phương pháp phân loại đã sử 
dụng trong nghiên cứu 
Phương pháp chẩn đoán Số lượng (n) Tỷ lệ (%) 
HE 79 
HMMD định nguồn gốc * 20 
HE và HMMD định thứ típ 23 
(*): Chỉ định bổ sung của bác sĩ lâm sàng 
Đặc điểm phân loại chẩn đoán mô bệnh học UTBMT phổi trên mảnh sinh thiết nhỏ 
GIẢI PHẪU BỆNH 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
246 
Như vậy, thứ típ chùm nang chiếm tỷ lệ cao nhất (39,2%) trong đó có 3 trường hợp thuộc típ chùm nang 
có cấu trúc mắt sàng (2,9 %). Thứ típ Lepidic ít gặp nhất, chiếm 2,9%. Các biến thể chiếm 11,8% trong đó chủ 
yếu là biến thể tuyến nhầy xâm nhập. Không chẩn đoán biến thể hỗn hợp chế nhầy và không chế nhầy trên 
mảnh sinh thiết nhỏ. Các biến thể tuyến thai, típ ruột hay dạng keo là những biến thể hiếm gặp (tỷ lệ 1 - 2% 
trong NC). 
Sự phân bố độ mô học 
Độ mô học II chiếm tỷ lệ cao nhất (50,0%) bao gồm thứ típ chùm nang và nhú. Cấu trúc dạng mắt sàng 
được xếp vào độ mô học III. Độ I chiếm 2,9%; độ III chiếm 47,1%. Sự khác biệt của độ II và độ III, không có ý 
nghĩa thống kê (p> 0,05). 
Nghiên cứu cho tỷ lệ bộc lộ PD-L1 là 52%, tỷ lệ dương tính mạnh là 20,6%. Trung bình tuổi của nhóm có 
PD-L1 dương tính (61,6 ± 8,7) cao hơn nhóm âm tính (59,6 ± 11,5), (p>0,05). PD-L1 bộc lộ cao nhất ở nhóm 
tuổi 60 – 69. Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 cao hơn ở nhóm nam giới, hút thuốc lá và giai đoạn muộn. 
Đối chiếu với đặc điểm mô bệnh học 
Phân loại mô bệnh học 
PD-L1 Dương tính (53) PD-L1 Âm tính (49) P 
(n) (%) (n) (%) 
Lepidic(3) 1 1,9 2 4,1 <0,05 (*) 
Chùm nang(40) 16 24,6 24 48,9 
Nhú(13) 6 11,3 7 14,3 
Vi nhú(11) 6 11,3 5 10,2 
Đặc(23) 19 35,9 4 8,2 
Biến thể(12) 5 9,4 7 14,3 
79,2% trường hợp có thứ típ đặc dương tính với PD-L1; 54,5% thứ típ chùm nang có PD-L1 dương tính, 
các thứ típ khác ít gặp hơn với tỷ lệ bộc lộ dưới 50%. Sự khác biệt giữa tỷ lệ bộc lộ PD-L1 và không ở thứ típ 
đặc là có ý nghĩa thống kê (p<0,05 (*)). Trong nhóm có PD-L1 dương tính thì tỷ lệ NB thứ típ đặc (35,9%) và 
độ mô học III (56,6%) là cao nhất. Ở độ III; có 62,5% NB bộc lộ PD-L1 cao hơn nhóm âm tính, sự khác biệt này 
có ý nghĩa thống kê (p<0,05). 
Số lượng người bệnh 
GIẢI PHẪU BỆNH 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
247 
Bên cạnh đó, trong nghiên cứu của chúng tôi có 
44 NB được xét nghiệm EGFR thì tỷ lệ bộc lộ PD-L1 
cao hơn ở nhóm không có đột biến gen EGFR 
(55,2%) và 46,7%) (p> 0,05). Trong nhóm PD-L1 
dương tính tỷ lệ NB có đột biến mất đoạn tại exon 19 
là 85,7%. 83,3% NB có đột biến L858R ở exon 21 
âm tính với PD-L1. Không thấy bộc lộ PD-L1 ở NB 
có đột biến tại exon 20 và các đột biến kháng thuốc 
khác. (p> 0,05). 
BÀN LUẬN 
Đặc điểm mô bệnh học UTBMT phổi điển hình 
với sự biệt hóa tuyến, và/hoặc chế nhầy, và/hoặc 
bộc lộ các đặc điểm HMMD của phế bào[1], hiện nay 
UTBMT chiếm gần một nửa số trường hợp UTP với 
nhiều thứ típ, biến thể nhất, cấu trúc u cũng không 
đồng nhất. Nĕm 2011, với phân loại của 
IASLC/ATS/ERS đã phân típ UTBMT phổi theo cấu 
trúc nổi trội và chỉ ra mối liên quan đến tiên lượng, 
đây là tiền đề cho phân loại 2014 của WHO[1]. 
Những nét mới trong phân loại đã đáp ứng được cơ 
bản về các hướng dẫn chẩn đoán cho NB ở sinh 
thiết nhỏ và tế bào học, đồng thời nhấn mạnh vai trò 
của chẩn đoán sinh học phân tử trong điều trị nhắm 
trúng đích. Có thể nói, một trong những mục tiêu 
quan trọng của y học hiện đại là đưa ra được những 
chẩn đoán tối đa, toàn diện từ sự xâm lấn tối thiểu 
và phát triển liệu pháp điều trị y học cá thể. 
Với sinh thiết nhỏ, trước khi ra đời phân loại 
mới, tỷ lệ chẩn đoán UTBMKTBN không xác định 
khác (NOS) khá cao từ 30 – 50% và có biểu hiện 
càng ngày càng tĕng. Với sự phát triển của các liệu 
pháp điều trị, chẩn đoán mô bệnh học chính xác, xét 
nghiệm sinh học phân tử. Do vậy sẽ giảm bớt thuật 
ngữ UTBMKTBN NOS và phân loại UTP với các típ, 
thứ típ cụ thể[2]. Kết quả NC của chúng tôi về phân loại 
MBH so sánh với các NC khác trong nước và ngoài 
nước; thể hiện ở bảng dưới đây: 
Các thứ típ và 
biến thể 
Tỷ lệ (%) 
NC 
(2017) 
Đ.ĐThịnh 
(2016) 
B.N.Đức 
(2015) 
Tianxiang Chen 
(2017) 
Jung-Jyh Hung 
(2014) 
Mäkinen JM 
(2017) 
Lepidic 2,9 7,9 8,7 9,6 6,1 0,9 
Chùm nang * 39,3 35,9 55,4 48,4 33,7 50 
Nhú 12,7 4,4 18,5 37,5 21,1 7,1 
Vi nhú 10,8 2,6 2,2 0,5 19,5 6,3 
Đặc 22,5 45,6 4,3 4,0 13,6 22,3 
Biến thể 11,8 3,6 10,8 0 6,0 13,4 
((*): Tỷ lệ thứ típ chùm nang bao gồm cả biến thể dạng mắt sàng.) 
NC của chúng tôi cho thấy típ chùm nang chiếm 
tỷ lệ cao nhất và theo các bảng so sánh với các NC 
khác, thì tỷ lệ thành phần phân loại thứ típ và biến 
thể cũng có phù hợp tương đối. Riêng dạng mắt 
sàng có 2,9%; thấp hơn một số NC khác, cấu trúc 
này thường hiếm gặp và được xếp trong thứ típ 
chùm nang[3]. Một số NC cho rằng nên để dạng mắt 
sàng là một thứ típ độc lập[1] và cấu trúc chùm nang 
nổi trội để phân típ cũng là một hạn chế của phân 
loại, khiến cho người thực hiện khó ứng dụng, cần 
được cải tiến hơn nữa trong tương lai. NB được 
chẩn đoán thứ típ đặc có chỉ định nhuộm HMMD để 
xác chẩn. Thứ típ đặc và vi nhú xuất hiện tỷ lệ vừa, 
là nhóm có tiên lượng kém. 
GIẢI PHẪU BỆNH 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
248 
Về độ mô học, nghiên cứu Mäkinen JM (2017) 
cho thấy 18,4% ở độ I; độ II chiếm 41,8%; độ III là 
39,8%[3], như vậy cũng khá tương quan với phân độ 
chúng tôi áp dụng. Trên bệnh phẩm phẫu thuật, 
phân độ mô học một phần theo cấu trúc MBH chiếm 
ưu thế, ngoài ra còn các yếu tố khác về hoại tử, 
nhân chia,... Về MBH, hầu hết các NC cho thấy thứ 
típ lepidic là độ thấp, nang và nhú là độ trung bình, vi 
nhú, đặc và biến thể là độ cao. Tuy nhiên trên tế bào 
học và sinh thiết nhỏ thì khó đánh giá, các nhà NC 
còn đưa cả chỉ số nhân chia, hạt nhân ,... để định độ 
mô học nhưng vẫn chưa thống nhất. Về điều trị, 
nhiều NC cũng gợi ý thứ típ đặc và vi nhú đáp ứng 
với hóa trị tốt hơn so với thứ típ nang và nhú thể 
hiện qua thời gian sống không bệnh sau phẫu thuật 
và thời gian bệnh không tiến triển. Tuy nhiên áp 
dụng cho sinh thiết nhỏ có nhược điểm là có thể sẽ 
bỏ qua những trường hợp độ mô học cao hơn trong 
típ hỗn hợp. Trên sinh thiết nhỏ, cũng khó xác định 
những trường hợp xâm nhập bạch mạch hay mạch 
máu[3]. 
Về sự bộc lộ PD-L1, nghiên cứu KEYNOTE 001 
trên 824 người bệnh UTPKTBN có tỷ lệ dương tính 
> 1% là 61%, với 23% dương tính mạnh[4]; nghiên 
cứu KEYNOTE 010 ở 2222 người bệnh UTPKTBN, 
bộc lộ PD-L1 chiếm 66%, 28% dương tính mạnh[5][6]. 
Trong một NC phân tích tổng hợp 47 NC với 
11.444 đối tượng để đánh giá bộc lộ PD-L1 ở UTP, 
có 13 nghiên cứu ở UTBMT phổi cho tỷ lệ bộc lộ là 
13,5% - 53,6%[7]. Như vậy kết quả của chúng tôi 
cũng phù hợp với nhiều NC, tuy nhiên cũng có sự 
khác biệt không đáng kể liên quan đến cách lựa 
chọn NB. 
NC của Driver BR (2017), cho thấy 65% NB ở 
độ mô học III và 69% NB có thứ típ đặc dương tính 
với PD-L1[6]. Trong NC phân tích gộp gồm 47 NC ở 
trên cho thấy tỷ lệ bộc lộ PD-L1 ở giai đoạn I chỉ ở 
mức từ 16 – 39,9%[4],[9],[10]. Về liên quan giữa biểu 
hiện PD-L1 và tiên lượng UTP chỉ ra rằng biểu 
hiện PD-L1 tĕng có liên quan đến tiên lượng xấu ở 
UTP[9]. Cụ thể là biểu hiện PD-L1 tĕng ở nam, 
người hút thuốc, UTBMV, độ mô học cao, kích 
thước u lớn, di cĕn hạch và giai đoạn TNM (Phân 
tích dựa trên mô hình ngẫu nhiên và đều có ý 
nghĩa thống kê với p < 0,05)[7]. 
Biểu hiện đột biến EGFR là tiên lượng tốt của 
NB còn PD-L1 thì ngược lại. Trong một NC trên 71 
NB có đột biến EGFR xác nhận 42,3% BN dương 
tính với PD-L1 (TPS > 1%) trong đó 9,9% biểu hiện 
> 50% đồng thời cũng chỉ ra rằng thời gian sống 
thêm không bệnh sau điều trị TKIs của nhóm 
dương tính với PD-L1 thấp hơn so với nhóm âm 
tính (p= 0,016)[9]. NC KEYNOTE 001 cho thấy tỉ lệ 
đáp ứng khách quan với liệu pháp miễn dịch PD-L1 
tương tự nhau bất kể liều, thời gian, và phân typ mô 
học[4]. 
Một số NC đã chỉ ra rằng sự bộc lộ PD-L1 
thường xảy ra ở NB không có đột biến EGFR[12],[13], 
còn một số NC khác thì không xác định mối liên 
quan nào[14],[15]. NC phân tích tổng hợp trên cũng 
cho thấy sự bộc lộ PD-L1 được liên kết với đột 
biến EGFR hoang dại, phù hợp với nhận xét trong. 
Một số sự khác biệt giữa các NC có thể do đối 
tượng NC và cách xác định PD-L1 dương tính. 
Hình ảnh minh họa 
Hình 1. UTBMT biến thể nhầy xâm nhập, bộc lộ PD-
L1 95%, 3+, Số BP: 9975 – 17, 
(A: HE x400, B: HMMD x400). 
Hình 2. UTBMT típ đặc, dương tính yếu với PD-L1 
(5%), Số BP: 8025. (Hình A: HE x 400, Hình B: 
HMMD x 400) 
A 
A 
B 
B 
GIẢI PHẪU BỆNH 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
249 
Hình 3. UTBMT típ đặc chế nhầy có TB nhẫn, PD-L1 
(+) 85%, Số BP: 9976 - B1. Hình A: HE x 400, Hình 
B (HMMD x400): 2+ (Mũi tên đỏ), 1+ (Mũi tên xanh), 
Âm tính (Mũi tên đen).) 
KẾT LUẬN 
Về đặc điểm mô bệnh học của ung thư biểu mô 
tuyến phổi thì thứ típ chùm nang chiếm cao nhất, 
tiếp đến là thứ típ đặc. Lepidic là thứ típ ít gặp nhất, 
ngoài ra cũng hiếm gặp các biến thể. 
Tỷ lệ bộc PD-L1 là 52%, dương tính mạnh là 
20,6%. Khi đối chiếu với đặc điểm Giải phẫu bệnh, 
PD-L1 bộc lộ ưu thế ở thứ típ đặc, độ mô học III 
(p<0,05). 
Nhìn chung, vấn đề về sự bộc lộ PD-L1 còn 
khá mới, đặc biệt ở Việt Nam, do vậy cần có nhiều 
nghiên cứu để chỉ ra mối liên quan giữa PD-L1 và 
các đặc điểm của UTP đặc biệt là đánh giá trên 
sinh thiết nhỏ để hoàn thiện mô hình tiếp cận chẩn 
đoán xác định và điều trị toàn diện cho người 
bệnh. 
TÀI LIỆU THAM KHÁO 
1. Travis WD, WHO Panel, et al. (2015). The 2015 
World Health Organization Classification of Lung 
Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic 
Advances Since the 2004 Classification. J Thorac 
Oncol. 10(9): 1243-1260. 
2. Travis WD, Brambilla E, et al. (2011). The new 
IASLC/ATS/ERS international multidisciplinary lung 
adenocarcinoma classification. J Thoracic Oncol, 
6:244-285. 
3. Mäkinen JM, Laitakari K, et al. (2017). Histological 
features of malignancy correlate with growth 
patterns and patient outcome in lung 
adenocarcinoma. Histopathology. In press. doi: 
10.1111/his.13236. 
4. Garon EB et al. (2015). Pembrolizumad for the 
treatment of non small cell lung cancer. N Engl J 
Med. 372(21):2018-2028 . 
5. N.A. Rizvi, et al. (2015). Activity and safety of 
nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint 
inhibitor, for patients with advanced, refractory 
squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 
063): a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol, 16, 
pp. 257-265 
6. Herbst RS, Baas P, et al. (2016). Pembrolizumab 
versus docetaxel for previously treated, PD-L1-
positive, advanced non-small-cell lung cancer 
(KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. 
Lancet, 2016 Apr 9;387(10027):1540-50 
7. Minghui Zhang et al. (2017). PD-L1 expression in 
lung cancer and its correlation with driver mutations: 
a meta-analysis. Scientific Reports, volume 7, 
Article number: 10255 
8. Yoneshima Y, et al. (2018). PD-L1 expression in 
lung adenocarcinoma harboring EGFR mutations or 
ALK rearrangements. Lung Cancer, 118:36-40 
9. Song, Z., Yu, X., Cheng, G. & Zhang, Y, et al. 
(2016). Programmed death-ligand 1 expression 
associated with molecular characteristics in 
surgically resected lung adenocarcinoma. J Transl 
Med, 14, 188. 
10. Hirai, A. et al. (2017). Prognostic impact of 
programmed death-ligand 1 expression in 
correlation with human leukocyte antigen class I 
expression status in stage I adenocarcinoma of the 
lung. J Torac Cardiovasc Surg. 
11. Driver BR, el at. (2017). Programmed Death Ligand-
1 (PD-L1) Expression in either tumor cells or Tumor-
Infiltrating Immune cells correlates with solid and 
high-grade lung adenocarcinomas. Arch Pathol Lab 
Med, 141(11):1529-1532. 
12. Y. Zhang, L. Wang, et al. (2014). Protein expression 
of programmed death 1 ligand 1 and ligand 2 
independently predict poor prognosis in surgically 
resected lung adenocarcinoma. Onco Targets 
Ther, 7, pp. 567-573. 
13. Inamura, K. et al. (2016). Relationship of tumor PD-
L1 expression with EGFR wild-type status and poor 
prognosis in lung adenocarcinoma. Jpn J Clin 
Oncol, 46, 935-41. 
14. Cooper, W. A. et al. (2015). PD-L1 expression is a 
favorable prognostic factor in early stage non-small 
cell carcinoma. Lung Cancer, 89,181-188. 
Schmidt, L. H, et al. (2015). PD-1 and PD-L1 
expression in NSCLC indicate a favorable prognosis 
in defned subgroups. PLoS One, 10, e0136025. 
B A