Điều trị dự phòng sự tái hoạt động của virus viêm gan B xảy ra trên bệnh nhân ung thư trong quá trình hóa trị liệu

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
97
ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG SỰ TÁI HOẠT ĐỘNG CỦA VIRUS VIÊM 
GAN B XẢY RA TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ 
TRONG QUÁ TRÌNH HÓA TRỊ LIỆU 
Phạm Phú Sơn1 , Nguyễn Văn Tân1 
1. Đặt vấn đề
Nhiễm virus viêm gan B(HBV) 
cho đến nay vẫn còn là vấn đề sức 
khỏe toàn cầu ảnh hưởng đến khoảng 
400 triệu người trên toàn thế giới, 
trong đó 75% là người châu Á. Theo 
tổ chức y tế thế giới (WHO) Việt Nam 
là một trong những quốc gia có tỷ lệ 
nhiễm HBV cao nhất thế giới với 
khoảng 17%-20% tức khoảng 12-14 
triệu người. Quần thể bệnh nhân ung 
thư cũng không là ngoại lệ. Hơn nữa 
thách thức đặc ra cho các bác sỹ thực 
hành lâm sàng là sự tái hoạt động của 
virus viêm gan trong quá trình hóa trị 
liệu. Sự tái hoạt động của virus viêm 
gan có thể làm chậm trễ hoặc gián đoạn 
thậm chí phải chấm dứt hóa trị do bùng 
phát viêm gan có khi đưa đến tử vong 
và gia tăng gánh nặng chi phí. Điều trị 
dự phòng bằng lamivudine theo nhiều 
báo cáo cho thấy làm giảm một cách 
có ý nghĩa nguy cơ tái hoạt động của 
HBV. Tuy nhiên sự tái hoạt của virus 
viêm gan từ trước đến nay ở một chừng 
mực nào đó chưa được quan tâm một 
cách thỏa đáng. Vậy sự tái hoạt động 
của HBV là gì?
2. Khái niệm về tái hoạt động 
của HBV:
- HBV tái hoạt động còn gọi là 
viêm gan tái phát, được định nghĩa là 
(1) Bệnh viện Quân y 175
Người phản hồi (Corresponding): Phạm Phú Sơn ([email protected])
Ngày nhận bài: 19/12/2016. Ngày phản biện đánh giá bài báo: 23/12/2016. 
Ngày bài báo được đăng: 30/12/2016
TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 8 - 12/2016
98
HBsAg tái xuất hiện với mức ALT cao 
gấp 3 lần giới hạn trên của bình thường 
và đặc trưng bởi sự gia tăng nồng độ 
HBV- DNA > 105 copies/ml trong huyết 
thanh ở những người nhiễm HBV mạn 
tính hoặc đã khỏi và đang trong thời 
gian hóa trị liệu, với sự xuất hiện các 
bằng chứng mô học và sinh hóa của 
tổn thương gan. Trước đây bệnh nhân 
có HbeAg âm tính trở thành dương, 
HBsAg âm trở thành dương trong một 
quá trình được gọi là “chuyển đổi huyết 
thanh ngược” [3], [5].
- Sự tái hoạt có thể xảy ra đến 50% 
các trường hợp nhiễm HBV mạn tính 
đang trong thời gian hóa trị liệu gây 
độc tế bào mà không được dự phòng 
bằng thuốc kháng virus, trong khi 
nhóm có điều trị dự phòng tỷ lệ này 
rất thấp thậm chí bằng không [3]. Sự 
tái hoạt của virus còn tùy thuộc vào 
loại bệnh ác tính, tuổi, giới, thời gian 
kéo dài của hóa trị và tình trạng huyết 
thanh học của bệnh nhân.
- Năm 1981, Hoofnagel và cộng sự 
đã mô tả 2 trường hợp tái hoạt động 
của HBV trên bệnh nhân nhiễm HBV 
không triệu chứng trong vòng 3 tháng 
khi bắt đầu hóa trị [1]
- Năm 1991, những nghiên cứu đầu 
tiên về tái hoạt động của HBV đã được 
công bố, nó bao gồm các bệnh nhân 
người Trung Quốc với u lympho ác tính 
nhận hóa trị. Sau đó một số các nghiên 
cứu khác cũng đã xác nhận quan sát 
này [6], [8]. Người ta cũng nhận thấy 
rằng thời gian khởi phát giữa hóa trị 
và sự tái hoạt động của virus dao động 
từ 1 đến 10 tháng. Tỷ lệ tái hoạt của 
HBV trong khoảng 24%-88% ở những 
bệnh nhân nhiễm HBV mãn có HbsAg 
dương tính và 3%-22% ở những bệnh 
nhân có HBcAg dương tính. Ở nhóm 
bệnh nhân có HBsAg dương tính được 
điều trị bằng rituximab tỷ lệ tái hoạt 
HBV quan sát thấy khoảng 50%, trong 
khi tỷ lệ này vào khoảng 34% ở nhóm 
bệnh nhân ung thư gan nguyên phát 
được điều trị theo phương pháp TACE 
(Chemoembolization transarterial) 
[10]. Tỷ lệ tử vong do tái hoạt động 
của HBV dao động trong khoảng 23%-
71%. Những bệnh nhân nhận hóa trị 
liệu gây độc tế bào, HBV tái hoạt động 
thường xảy ra sau 2 hoặc 3 chu kỳ hóa 
trị [3].
3. Các yếu tố nguy cơ về sự tái 
hoạt động của HBV:
- Ngày nay, người ta đã phát hiện có 
một số yếu tố nguy cơ về tái hoạt động 
của HBV bao gồm các nhóm thuốc 
anthracycline, glucocorticoid, các tác 
nhân alkyl hóa, nhóm chống chuyển 
hóa tế bào và nhóm kháng sinh chống 
u. Nguy cơ tái hoạt cao nhất được ghi 
nhận khoảng 88% thuộc về nhóm bệnh 
lý huyết học ác tính trong phác đồ hóa 
trị có sử dụng glucocorticoid [9]. Việc 
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
99
sử dụng liệu pháp kháng thể đơn dòng 
kháng CD20 với rituximab cũng đã 
được nêu lên như là một yếu tố nguy 
cơ [7]. Dựa trên những báo cáo này, cơ 
quan FDA Hoa Kỳ đã đưa ra cảnh báo 
năm 2000 liên quan đến việc sử dụng 
rituximab và nguy cơ tái hoạt động 
của HBV với viêm gan tối cấp. Trong 
một nghiên cứu gần đây bệnh nhân bị 
u lympho được điều trị bằng rituximab 
đã có một tỷ lệ 5 lần cao hơn HBV 
tái hoạt động so với nhóm bệnh nhân 
không điều trị bằng rituximab.
Bảng: Các nhóm thuốc sử dụng 
trong hóa trị liệu liên quan đến tái hoạt 
của HBV
Nhóm thuốc Đại diện
1 Corticoid Prednisolon, Dexamethason, Methyl Pred-
nisolon
2 Platinum Cisplatin, carboplatin
3 Taxane Paclitaxel, docetaxel
4 Tác nhân alkyl hóa Chlorambucil, cyclophosphamide, ifos-
famide, mercaptopurine
5 Chống chuyển hóa tế bào 5-Fu, methotrexate, cytarabine, gem-
citabine
6 Nhóm kháng sinh chống u Actinomycin D, Bleomycin, mytomycin C
7 Nhóm anthracyclines Daunorubicine, cytarabine
8 Các thuốc nhắm trúng đích Rituximab, alemtuzumab, Tyrosine Ki-
nase Imatinib.
9 Các chất điều biến miễn 
dịch
Interferon, thalidomide
10
Các thuốc gây độc tế bào 
khác
Etoposide, procarbazine, lomustine, da-
carbazine
- Khi xem xét một chẩn đoán HBV 
tái hoạt, một số các nguyên nhân khác 
gây rối loạn chức năng gan nên được 
loại trừ chúng bao gồm viêm gan do 
thuốc, bệnh gan nhiễm mỡ, xơ gan, sự 
tăng sản tái sinh dạng nốt (hyperplasia).
4. Tầm soát và điều trị dự phòng 
tái hoạt động của HBV:
Vai trò tầm soát HBV tái hoạt trên 
TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 8 - 12/2016
100
bệnh nhân ung thư theo hiệp hội nghiên 
cứu về bệnh gan Mỹ (AASLD) hướng 
dẫn năm 2009, mỗi bệnh nhân trước 
khi bắt đầu hóa trị nên trải qua sàng lọc 
HBV. Hiện nay ngoài AASLD, hiệp hội 
châu Âu nghiên cứu về gan (EASL), 
hội nghiên cứu bệnh gan châu Á Thái 
Bình Dương(APASL) và trung tâm 
kiểm soát phòng ngừa bệnh Mỹ (CDC) 
đều hướng dẫn các bệnh nhân ung thư 
cần điều trị hóa chất nên có sàng lọc 
HBV với các xét nghiệm HBsAg, anti- 
HBc và ALT. Việc điều trị dự phòng 
kháng virus là cần thiết cho tất cả các 
bệnh nhân ung thư đang hóa trị. Hướng 
dẫn AASLD và CDC khuyên bệnh 
nhân không bị nhiễm (HBsAg âm tính, 
anti -HBsAg âm tính, anti-HBc âm 
tính) nên được chủng ngừa ngay lập 
tức với vắc-xin viêm gan B và hóa trị 
được bắt đầu mà không cần điều trị dự 
phòng kháng virus. Ở những bệnh nhân 
HBsAg dương tính xét nghiệm chức 
năng gan và HBV-DNA nên phải có, 
việc điều trị dự phòng bằng một thuốc 
kháng virus được bắt đầu khi tiến hành 
hóa trị. Có hai cách tiếp cận nhằm ngăn 
ngừa HBV tái hoạt động bao gồm:
- Điều trị dự phòng kháng virus 
một tuần trước hoặc cùng lúc với hóa 
trị.
- Điều trị trì hoãn là điều trị được 
bắt đầu khi huyết thanh tái hoạt được 
tìm thấy.
Người ta nhận thấy trên nhóm bệnh 
nhân ung thư vú có HBsAg dương tính 
điều trị dự phòng bằng lamivudine 
ngay từ đầu giảm đáng kể tỷ lệ HBV 
tái hoạt khi so với nhóm bệnh nhân 
dùng lamivudine sau khi HBV hoạt 
động (0% so với 28,6% tương ứng) 
[7]. Hầu hết các khuyến cáo khuyên 
nên tiến hành điều trị dự phòng trước 
khi hóa trị ờ người mang HBV bất kể 
nồng độ HBV-DNA huyết thanh. Về sự 
lựa chọn thuốc kháng virus các nghiên 
cứu khuyên dùng:
- Lamivudine nếu thời gian dự kiến 
sử dụng < 12 tháng.
- Entecavir, tenofovir hoặc adefovir 
nếu thời gian sử dụng kéo dài > 12 
tháng
- Thời gian điều trị dự phòng kháng 
virus: từ khi bắt đầu hóa trị cho đến 6 
tháng sau khi hoàn thành hóa trị ở những 
bệnh nhân có HBV-DNA <2.000IU/ml. 
Nếu HBV-DNA >2.000IU/ml thì tiếp 
tục điều trị cho đến khi đạt được cuối 
cùng là bệnh nhân có hệ miễn dịch.
- HBV tái hoạt động cũng có thể 
xảy ra trên nhóm bệnh nhân u lympho 
được điều trị dự phòng nhưng tỷ lệ 
mắc và mức độ nghiêm trọng của nó đã 
giảm đáng kể. Một phân tích gần đây 
của 14 nghiên cứu cho thấy dự phòng 
ban đầu với lamivudine làm giảm nguy 
cơ tái hoạt động của HBV và viêm 
gan HBV có liên quan đến hơn 79% 
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
101
khi so sánh với những bệnh nhân chậm 
hoặc không được điều trị. Trong một 
nghiên cứu phân tích về HBsAg dương 
tính trên bệnh nhân u lympho trải qua 
hóa trị, phác đồ có rituximab cho thấy 
chỉ có 1 bệnh nhân tử vong trong số 
1000 bệnh nhân điều trị vì tái hoạt 
động của HBV so với 25 trường hợp tử 
vong cũng do tái hoạt động của HBV 
khi không có dự phòng thuốc kháng 
virus được thực hiện [8].
5. Sự kháng thuốc: 
Việc sử dụng lamivudine kéo dài 
có thể có xuất hiện các biến thể HBV 
kháng thuốc với tỷ lệ 14%-32% trong 
một năm tới 60% sau 5 năm.
- Sự xuất hiện của kháng được 
đánh dấu với mức tăng cao đột ngột 
của ALT huyết thanh và nồng độ HBV-
DNA. Các yếu tố liên quan tới tăng 
tỷ lệ kháng bao gồm việc sử dụng 
lamivudine kéo dài, một huyết thanh 
ban đầu cao HBV-DNA và mức độ 
cao của virus còn lại sau khi điều trị 
khởi đầu. Trong một số trường hợp các 
chủng kháng thuốc xuất hiện sớm hơn 
sau 6 đến 8 tháng sử dụng lamivudine 
[8]. Vì vậy việc theo dõi cẩn thận HBV 
tái hoạt động với ALT huyết thanh 
và nồng độ HBV-DNA là hết sức 
cần thiết khi bệnh nhân đang điều trị 
dự phòng. Trên những bệnh nhân xơ 
gan mất bù điều trị bằng lamivudine 
có thể gây bùng phát suy gan và tử 
vong. Các thuốc khác như adefovir 
(hepsera), entecavir (baraclude, 
telbivudine (tyzeka), tenofovir (viread) 
hiện được sử dụng để điều trị và được 
cho là mạnh hơn lamivudine. Trong 
một nghiên cứu tiền cứu adefovir đã 
được sử dụng thành công trên những 
bệnh nhân kháng lamivudine. Mặc dù 
adefovir có những bất lợi do có khả 
năng gây độc cho thận nhưng có tỷ lệ 
thấp của kháng làm cho nó có ưu thế là 
một loại thuốc ưu tiên khi cần điều trị 
kéo dài. Trong một nghiên cứu khác, 
bệnh nhân lymphoma- non Hodgkin 
phát triển hoạt động HBV sau hóa trị 
có chứa rituximab đã thành công hoàn 
toàn với entecavir. Trong các báo cáo 
gần đây cũng cho thấy entecavir là một 
loại kháng virus mạnh với tỷ lệ kháng 
rất thấp, làm giảm đáng kể tỷ lệ viêm 
gan 5,9% so với 27% tương ứng, HBV 
tái hoạt 0% so với 12,4% và gián đoạn 
hóa trị 5,9% so với 22,25 tương ứng. 
Do đó entecavir cũng sẽ là thuốc thay 
thế cho những bệnh nhân bị kháng với 
lamivudine.
6. Kết luận: 
- Việc thực hiện tầm soát nhiễm 
HBV nên được áp dụng với tất cả bệnh 
nhân trước khi hóa trị liệu bao gồm 
HBsAg, anti HBc và ALT.
- Hầu hết các khuyến cáo hiện nay 
đều tập trung khuyến nghị các bác sỹ 
thực hành lâm sàng nên điều trị dự 
TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 8 - 12/2016
102
phòng bằng lamivudine hoặc một loại 
thuốc kháng virus khác trước khi hóa 
trị với mục đích ngăn ngừa nguy cơ 
tái hoạt động của virus trên người bị 
nhiễm HBV. Trong trường hợp HBsAg 
âm tính cần phải đánh giá yếu tố nguy 
cơ trên những người này.
- Về thời gian điều trị thường được 
tiến hành trước hoặc cùng lúc với hóa 
trị và kéo dài ít nhất 6 tháng sau khi 
kết thúc hóa trị. Trong một số trường 
hợp nên kéo dài 12 tháng hoặc lâu hơn 
đối với những bệnh nhân được điều trị 
kháng thể đơn dòng kháng CD20 như 
rituximab hay bệnh nhân có nồng độ 
HBV-DNA ban đầu cao.
- Việc theo dõi bệnh nhân thường 
thực hiện mỗi 3 tháng bằng các xét 
nghiệm HBV-DNA và ALT. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Hoofnagle JH. Reactivation 
of hepatitis B. Hepatology. 2009;49; 
S156-S165
2. Lok as, Liang RH, Chiu Ek, 
Wong KL, Reactivation of hepatitits 
B virus replication in patients 
receiving cytotoxic therapy. Reprt of a 
prospective study. Gastroemterology. 
1991;100;182-188
3. Yeo W, Chan PK, Zhong 
S, et al. Frequency of hepatitis B 
virus reactivation in cancer patients 
undergoing cytotoxic chemotherapy; a 
prospective study of 626 patients with 
indentification of risk factors. J Med 
Virol 2000;62:299-307
4. Keam B, Lee JH, Im SA, Why 
when anh how to prevent hepatitis B 
virus reactivation in cancer patients 
undergoing in cancer patients 
undergoing chemotherapy; J Natl 
compr canc Netw. 2011;9;465-477
5. Lau JY, Lai CL, et al. Fatal 
reactivation of chronic hepatitis B 
virus infection following withdrawal of 
chemotherapy in lymphoma patients. 
Q J Med. 1989;73;911-917
6. Liang R, Lau GK, Kwong 
YL, chemotherapy anh bone marrow 
transplanta-tion for cancer patients who 
are also chronic hepatitis B carriers; 
a review of the problem.J clin oncol, 
1999;17;394-394 
7. Hsu C, Hsiung CA, Su IJ, et al. 
A revisit of prophylactic lamivudine 
for chemotherapy-associated hepatitis 
B reactivation in non-Hodgkin’s 
lymphoma: a randomized trial. 
Hepatology. 2008;47:844-853
8. Loomba R, Rowley A, Wesley 
R, et al. Systematic review: the effect 
of preven-tive lamivudine on hepatitis 
B reactivation during chemotherapy. 
Ann Intern Med. 2008;148:519-528
9. Hui CK, Cheung WW, Au WY, 
et al. Hepatitis B reactivation after 
withdrawal of pre-emptive lamivudine 
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
103
in patients with haematological 
malignancy on comple-tion of cytotoxic 
chemotherapy. Gut. 2005;54:1597-
1603
10. Jang JW, Choi JY, Bae 
SH, et al. Transarterial chemo-
lipiodolization can reactivate hepatitis 
B virus replication in patients with 
hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 
2004;41:427-435
11. Ozoya OO, Sokol L, Dalia 
SJ, Clin Transl Hepatol. 2016 Jun 
28;4(2):143-50. doi: 10.14218/
JCTH.2016.00005. Epub 2016 Jun 15. 
Hepatitis B Reactivation with Novel 
Agents in Non-Hodgkin’s Lymphoma 
and Prevention Strategies.
12. Onsei Med J. 2007 Feb 28; 48 
(1):78-89. Long-term outcome after 
prophylactic lamivudine treatment on 
hepatitis B virus reactivation in non-
Hodgkin›s lymphoma.
13. Kim JS, Hahn JS. Preemptive 
use of lamivudine reduces hepatitis 
B exacerbation after allogeneic 
hematopoietic stem cell transplantation.