Điều trị chống đông bằng thuốc uống: có gì mới hiện nay ?

TIM MẠCH 
THỜI SỰ Y HỌC 08/2014 7 
ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG BẰNG THUỐC UỐNG: CÓ GÌ 
MỚI HIỆN NAY? 
Hồ Huỳnh Quang Trí* 
 Thuốc kháng vitamin K đã được tìm ra từ hơn 
60 năm và đã được dùng để điều trị chống đông từ 
hơn 40 năm nay.1 Các thuốc kháng vitamin K là 
những dẫn xuất coumarin, gồm warfarin, 
acenocoumarol, phenprocoumon và ethylbiscou-
macetat. Các thuốc kháng vitamin K ức chế enzym 
vitamin K-epoxide-reductase và vitamin K-
reductase, qua đó ức chế sự chuyển vitamin K dạng 
oxy-hóa thành vitamin K dạng khử. Hậu quả của sự 
thiếu hụt vitamin K dạng khử là suy giảm phản ứng 
carboxyl-hóa biến tiền yếu tố đông máu (chưa có 
hoạt tính) thành yếu tố đông máu có hoạt tính.2 Như 
vậy, cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K là 
ức chế sự tổng hợp dạng có hoạt tính của các yếu tố 
đông máu phụ thuộc vitamin K (gồm yếu tố II, VII, 
IX và X). 
 Chỉ định dùng thuốc kháng vitamin K gồm: 
ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống trong 
bệnh van hai lá hậu thấp, ở bệnh nhân rung nhĩ, 
ngừa huyết khối van tim nhân tạo và phòng ngừa 
cấp hai thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (huyết khối 
tĩnh mạch sâu và thuyên tắc động mạch phổi). Hiện 
nay INR được xem là xét nghiệm chuẩn để đánh giá 
mức độ chống đông bằng thuốc kháng vitamin K.2 
Vì không thể có được một giá trị INR cố định trong 
suốt quá trình điều trị dài hạn, các hướng dẫn thực 
hành thường đưa ra một khoảng INR cần đạt (2,5 – 
3,5 đối với người mang van tim nhân tạo cơ học và 
2 – 3 trong những trường hợp còn lại). Liều thuốc 
kháng vitamin K được điều chỉnh để đạt INR trong 
khoảng này. Duy trì INR trong một khoảng nào đó 
là một công việc rất khó khăn. INR có thể dao động 
(dù liều thuốc kháng vitamin K không đổi) do 
những thay đổi của lượng vitamin K trong khẩu 
phần ăn (các loại thức ăn chứa nhiều vitamin K 
gồm bắp cải, bông cải, cải xoăn, rau diếp, rau bina, 
gan bò, gan heo), do thay đổi của chức năng gan, do 
tương tác thuốc (thuốc kháng vitamin K tương tác 
với rất nhiều thuốc) hoặc do bệnh nhân không tuân 
trị.2 Trên thực tế, để duy trì INR trong một khoảng 
đích cần thực hiện xét nghiệm này một cách định 
kỳ, không thưa hơn một lần mỗi tháng và mỗi khi 
có phối hợp thêm một thuốc có thể tương tác với 
thuốc kháng vitamin K. Ngoài ra, cần coi trọng việc 
huấn luyện, giáo dục bệnh nhân. Gần đây hãng 
Roche Diagnostics giới thiệu một dụng cụ đo INR 
trên máu mao mạch trích từ đầu ngón tay (tương tự 
như dụng cụ đo đường huyết mao mạch). Dụng cụ 
này (mang tên CoaguChek) cho phép đơn giản hóa 
việc theo dõi INR, bệnh nhân có thể dùng nó để tự 
theo dõi và điều chỉnh liều thuốc kháng vitamin K 
tại nhà. Một nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên trên 
737 bệnh nhân cho thấy tự theo dõi INR và điều 
chỉnh liều thuốc tại nhà với dụng cụ CoaguChek 
giúp đạt hiệu quả chống đông và độ an toàn tương 
đương điều trị chống đông qui ước tại phòng 
khám.3 
 Nói chung, thuốc kháng vitamin K có nhiều 
nhược điểm như: khởi phát tác dụng chậm, cách 
theo dõi điều trị phức tạp, khoảng trị liệu hẹp, tương 
tác với nhiều loại thức ăn và thuốc. Từ đầu thế kỷ 
này, các nhà nghiên cứu đã tìm cách phát triển 
những thuốc chống đông uống mới không có các 
nhược điểm nêu trên. Hai nhóm thuốc đã được đưa 
vào dùng trong lâm sàng là nhóm ức chế trực tiếp 
thrombin và nhóm ức chế trực tiếp Xa. 
Thuốc ức chế trực tiếp thrombin 
 Nhóm thuốc ức chế trực tiếp thrombin gồm 
những thuốc dùng đường tiêm truyền (như hirudin, 
argatroban và bivalirudin) và thuốc dùng đường 
uống.4 Có hai thuốc ức chế trực tiếp thrombin dùng 
đường uống đã được nghiên cứu là ximelagatran và 
dabigatran, tuy nhiên chỉ có dabigatran là được đưa 
vào dùng trong lâm sàng. Trong hai nghiên cứu 
SPORTIF (Stroke Prevention Using an Oral 
Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation) III và 
SPORTIF V, ximelagatran có hiệu quả tương 
đương warfarin trong việc ngăn ngừa đột quỵ và 
thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ.5,6 
Tuy nhiên tổng hợp số liệu của hai nghiên cứu này 
cho thấy tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ alanin 
aminotransferase huyết thanh tăng ít nhất gấp 3 lần 
giới hạn trên ở nhóm ximelagatran cao hơn đáng kể 
so với ở nhóm warfarin (6,1% so với 0,8%). Trên 
cơ sở này, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Thuốc 
Hoa Kỳ (Food and Drug Administration – FDA) đã 
không cấp phép lưu hành cho ximelagatran. 
 Dabigatran được dùng dưới dạng tiền dược 
dabigatran etexilat. Sau khi hấp thu qua đường *TS BS Viện Tim TP.HCM 
TIM MẠCH 
8 THỜI SỰ Y HỌC 08/2014 
uống, dabigatran etexilat được chuyển thành 
dabigatran là dạng có hoạt tính dưới tác dụng của 
enzym esterase trong huyết thanh. Dabigatran được 
thải khoảng 80% ở thận và có thời gian bán thải là 
12-17 giờ4. Dabigatran có những ưu điểm sau so 
với thuốc kháng vitamin K: khởi phát tác dụng sớm 
(0,5-2 giờ) sau khi uống, không tương tác với thức 
ăn, không chuyển hóa bởi hệ CYP450 ở gan (do đó 
nguy cơ tương tác thuốc được giảm thiểu), dùng với 
liều cố định mà không cần phải theo dõi xét nghiệm 
đông máu.4,7 Khác với ximelagatran, dabigatran 
không ảnh hưởng đến nồng độ aminotransferase 
huyết thanh. 
 Dabigatran đã được nghiên cứu trong hai chỉ 
định. Chỉ định thứ nhất là phòng ngừa đột quỵ và 
thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ. 
Nghiên cứu giúp xác định vị trí của dabigatran 
trong chỉ định này là RE-LY (Randomized 
Evaluation of Long-term Anticoagulation 
Therapy).8 RE-LY là một thử nghiệm lâm sàng 
phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên 18.113 bệnh 
nhân rung nhĩ kèm ít nhất một tình trạng sau: tiền 
sử đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, 
phân suất tống máu thất trái dưới 40%, có triệu 
chứng suy tim từ độ II trở lên theo phân độ NYHA 
(New York Heart Association) trong vòng 6 tháng 
trước, và tuổi ít nhất là 75 hoặc tuổi 65-74 kèm đái 
tháo đường, tăng huyết áp hoặc bệnh mạch vành. 
Tiêu chuẩn loại trừ gồm: bệnh van tim nặng, đột 
quỵ trong vòng 14 ngày hoặc đột quỵ nặng trong 
vòng 6 tháng trước, độ thanh thải creatinin dưới 30 
ml/phút, bệnh gan tiến triển, và có thai. Bệnh nhân 
tham gia nghiên cứu có tuổi trung bình 71,5, nam 
giới chiếm tỉ lệ 64%, 20% đã từng bị đột quỵ hoặc 
cơn thiếu máu não thoáng qua và gần 17% đã từng 
bị nhồi máu cơ tim. Tỉ lệ rung nhĩ kịch phát 
(paroxysmal)/dai dẳng (persistent)/thường trực 
(permanent) là 32%/33%/35%. Bệnh nhân được 
phân ngẫu nhiên vào 1 trong 3 nhóm: nhóm dùng 
dabigatran 110 mg x 2/ngày, nhóm dùng dabigatran 
150 mg x 2/ngày và nhóm dùng warfarin (với liều 
được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng 2-3). 
Thời gian theo dõi trung vị là 2 năm. Tiêu chí đánh 
giá chính về hiệu quả là đột quỵ hoặc thuyên tắc 
mạch hệ thống. Tiêu chí đánh giá chính về tính an 
toàn là chảy máu nặng (chảy máu khiến hemoglobin 
giảm ít nhất 20 g/l, phải truyền ít nhất 2 đơn vị máu, 
hoặc chảy máu có triệu chứng ở một vùng hoặc cơ 
quan quan trọng). 
 Kết quả RE-LY cho thấy tần suất đột 
quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống là 1,69%/năm ở 
nhóm warfarin, 1,53%/năm ở nhóm dabigatran 110 
mg (nguy cơ tương đối so với warfarin 0,91; 
khoảng tin cậy 95% 0,74 đến 1,11) và 1,11%/năm ở 
nhóm dabigatran 150 mg (nguy cơ tương đối so với 
warfarin 0,66; khoảng tin cậy 95%: 0,53 đến 0,82; p 
< 0,001). Trên hình 1 là các đường Kaplan-Meier 
biểu diễn tần suất dồn của biến cố đột quỵ/thuyên 
tắc mạch hệ thống của 3 nhóm. Tần suất chảy máu 
nặng là 3,36%/năm ở nhóm warfarin, 2,71%/năm ở 
nhóm dabigatran 110 mg (p = 0,003 so với 
warfarin) và 3,11%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg 
(p = 0,31 so với warfarin). Tần suất tử vong do mọi 
nguyên nhân là 4,13%/năm ở nhóm warfarin, 
3,75%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg (p = 0,13 so 
với warfarin) và 3,64%/năm ở nhóm dabigatran 150 
mg (p = 0,051 so với warfarin). Nói tóm lại, nghiên 
cứu RE-LY chứng tỏ ở bệnh nhân rung nhĩ (chủ yếu 
không do bệnh van tim): (1) Dabigatran 110 mg x 
2/ngày có hiệu quả tương đương warfarin trong việc 
ngăn ngừa đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống và ít 
gây chảy máu nặng hơn; (2) Dabigatran 150 mg x 
2/ngày có hiệu quả cao hơn warfarin trong việc 
ngăn ngừa đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống nhưng 
gây chảy máu nặng tương đương warfarin. 
 Dựa vào kết quả RE-LY, ngày 19/10/2010 
FDA đã chấp thuận cho dùng dabigatran với liều 
150 mg x 2/ngày (75 mg x 2/ngày nếu độ lọc cầu 
thận trong khoảng 15-30 ml/phút) để ngừa đột quỵ 
và thuyên tắc mạch hệ thống ở người rung nhĩ 
không do bệnh van tim.9 Đầu tháng 8/2011, Cơ 
quan Dược phẩm châu Âu (European Medicines 
Agency) cũng đã chấp thuận cho dùng dabigatran 
(cả hai liều 110 mg x 2/ngày và 150 mg x 2/ngày, 
liều 110 mg x 2/ngày ưu tiên cho người trên 80 tuổi 
hoặc có nguy cơ chảy máu cao) trong chỉ định 
trên.10 
Hình 1: Tần suất dồn theo thời gian (tháng) của biến cố 
đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống ở các nhóm warfarin, 
dabigatran 110 mg và dabigatran 150 mg trong nghiên 
cứu RE-LY. 
TIM MẠCH 
THỜI SỰ Y HỌC 08/2014 9 
Bảng 1: Hiệu quả và tính an toàn của dabigatran so với enoxaparin 
trong phòng ngừa tiên phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau các 
phẫu thuật chỉnh hình lớn11,12 
 RE-MODEL RE-NOVATE 
 E D 150 D 220 E D 150 D 220 
Thuyên tắc huyết khối 
tĩnh mạch / chết mọi 
nguyên nhân (%) 
37,7 40,5 36,4 6,7 8,6 6,0 
Chảy máu nặng (%) 1,3 1,3 1,5 1,6 1,3 2,0 
Ghi chú: E: enoxaparin; D 150: dabigatran 150 mg/ngày; D 220: dabigatran 220 mg/ngày. 
Khác biệt giữa các nhóm không có ý nghĩa thống kê. 
 Chỉ định thứ hai của 
dabigatran là phòng ngừa cấp 
một và cấp hai đối với thuyên 
tắc huyết khối tĩnh mạch. Vị 
trí của dabigatran trong phòng 
ngừa cấp một thuyên tắc huyết 
khối tĩnh mạch được xác định 
bởi hai nghiên cứu: nghiên 
cứu RE-MODEL thực hiện 
trên 2101 bệnh nhân được 
thay khớp gối toàn phần và 
nghiên cứu RE-NOVATE 
thực hiện trên 3494 bệnh nhân được thay khớp háng 
toàn phần.11,12 Trong hai thử nghiệm lâm sàng này, 
bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng 
enoxaparin tiêm dưới da 40 mg/ngày hoặc 
dabigatran uống 150 mg/ngày hoặc 220 mg/ngày 
(bắt đầu 1-4 giờ sau mổ). Kết quả RE-MODEL và 
RE-NOVATE được tóm tắt trong bảng 1. Kết quả 
này chứng tỏ dabigatran có hiệu quả và tính an toàn 
tương đương với enoxaparin trong phòng ngừa cấp 
một thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau các phẫu 
thuật chỉnh hình lớn. 
Vị trí của dabigatran trong phòng ngừa cấp hai 
thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch được xác định bởi 
nghiên cứu RE-COVER.13 RE-COVER là một thử 
nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, 
đa trung tâm. Đối tượng nghiên cứu là 2539 bệnh 
nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp. Tiêu 
chuẩn loại trừ gồm: triệu chứng kéo dài hơn 14 
ngày, thuyên tắc động mạch phổi gây rối loạn huyết 
động hoặc phải điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết, 
nguy cơ chảy máu cao, bệnh gan với nồng độ 
aminotransferase huyết thanh hơn 2 lần giới hạn 
trên, độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút, có 
thai, triển vọng sống dưới 6 tháng. Bệnh nhân được 
điều trị bằng thuốc chống đông dạng tiêm (heparin 
không phân đoạn truyền tĩnh mạch hoặc heparin 
trọng lượng phân tử thấp tiêm dưới da) trong thời 
gian trung vị 9 ngày, sau đó được phân ngẫu nhiên 
cho dùng dabigatran 150 mg x 2/ngày hoặc warfarin 
(liều được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng 2-3). 
Thời gian điều trị là 6 tháng. Tiêu chí đánh giá 
chính là thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có triệu 
chứng hoặc chết liên quan với thuyên tắc huyết khối 
tĩnh mạch sau 6 tháng. 
 Kết quả RE-COVER cho thấy tần suất các biến 
cố thuộc tiêu chí đánh giá chính ở hai nhóm không 
khác biệt (2,4% trong nhóm dabigatran và 2,1% 
trong nhóm warfarin) và tần suất chảy máu nặng ở 
hai nhóm cũng không khác biệt (1,6% trong nhóm 
dabigatran và 1,9% trong nhóm warfarin). Tần suất 
chảy máu nói chung (cả nặng lẫn nhẹ) trong nhóm 
dabigatran thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm 
warfarin (16,1% so với 21,9%, p < 0,001) nhưng bù 
lại tần suất rối loạn dạ dày trong nhóm dabigatran 
cao hơn so với nhóm warfarin (3,1% so với 0,7%, p 
< 0,001) (Rối loạn dạ dày có liên quan với sự hiện 
diện của lõi acid tartaric trong thành phần viên 
thuốc, nhằm làm tăng độ hòa tan và hấp thu của 
dabigatran etexilat trong ống tiêu hóa). 
 Dabigatran etexilat có biệt dược là Pradaxa do 
công ty Boehringer-Ingelheim bào chế. Pradaxa đã 
được cấp phép lưu hành tại Việt Nam từ tháng 
12/2010 cho chỉ định phòng ngừa thuyên tắc huyết 
khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp gối và 
khớp háng. 
Thuốc ức chế trực tiếp Xa 
 Các thuốc ức chế trực tiếp Xa gắn (có thể đảo 
ngược) vào vị trí hoạt động của yếu tố Xa, ức chế 
trực tiếp yếu tố Xa mà không cần sự tham gia của 
antithrombin trong huyết tương.14 Có nhiều thuốc 
ức chế trực tiếp Xa đã được nghiên cứu, tuy nhiên 
hiện nay chỉ có hai thuốc được đưa vào dùng trong 
lâm sàng là rivaroxaban (biệt dược Xarelto của 
công ty Bayer) và apixaban (biệt dược Eliquis, do 
hai công ty Pfizer và Bristol-Myers Squibb hợp tác 
bào chế). Các đặc điểm dược lý của hai thuốc này 
được nêu trong bảng 2. Cả hai thuốc này đều được 
dùng với liều cố định và không phải theo dõi điều 
trị bằng xét nghiệm đông máu. 
 Rivaroxaban đã được nghiên cứu trong hai chỉ 
định chính. Chỉ định thứ nhất là phòng ngừa và điều 
trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Vị trí của 
rivaroxaban trong phòng ngừa cấp một thuyên tắc 
huyết khối tĩnh mạch sau các phẫu thuật chỉnh hình 
lớn được xác định bởi chương trình nghiên cứu 
RECORD (Regulation of Coagulation in Major 
Orthopedic Surgery Reducing the Risk of DVT and 
TIM MẠCH 
10 THỜI SỰ Y HỌC 08/2014 
PE) gồm bốn nghiên cứu được đánh số từ 
RECORD 1 đến RECORD 4. Hai nghiên cứu được 
tiến hành trên bệnh nhân thay khớp háng toàn phần 
là RECORD 1 (n = 4541) và RECORD 2 (n = 
2509).15,16 Trong hai nghiên cứu này, rivaroxaban 
uống (10 mg/ngày, bắt đầu 6-8 giờ sau khi đóng da, 
thời gian dùng 31-39 ngày sau mổ) được so sánh 
với enoxaparin tiêm dưới da (liều 40 mg/ngày, thời 
gian dùng 31-39 ngày trong RECORD 1 và 10-14 
ngày trong RECORD 2). Kết quả của hai nghiên 
cứu này cho thấy rivaroxaban làm giảm thuyên tắc 
huyết khối tĩnh mạch có ý nghĩa so với enoxaparin 
và không tăng nguy cơ chảy máu nặng. Hai nghiên 
cứu được tiến hành trên bệnh nhân thay khớp gối 
toàn phần là RECORD 3 (n = 2531) và RECORD 4 
(n = 3148)17,18. Trong hai nghiên cứu này, 
rivaroxaban uống (10 mg/ngày, bắt đầu 6-8 giờ sau 
khi đóng da, thời gian dùng 10-14 ngày sau mổ) 
được so sánh với enoxaparin tiêm dưới da (liều 40 
mg/ngày trong RECORD 3 và 30 mg x 2/ngày 
trong RECORD 4, thời gian dùng 10-14 ngày). Kết 
quả của hai nghiên cứu này cho thấy rivaroxaban 
giảm thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có ý nghĩa so 
với enoxaparin và không tăng nguy cơ chảy máu 
nặng. Bảng 3 tóm tắt kết quả của chương trình 
nghiên cứu RECORD. 
Rivaroxaban cũng được nghiên cứu trong phòng 
ngừa cấp một thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở 
bệnh nhân nội khoa qua thử nghiệm lâm sàng 
MAGELLAN (Multicenter, rAndomized, parallel 
Group Efficacy and safety study for the prevention 
of VTE in hospitalized medically iLL patient ... ó 20 mg x 1 
lần/ngày trong 3, 6 hoặc 12 tháng) hoặc nhóm điều 
trị chứng (enoxaparin tiêm dưới da 1 mg/kg x 
2/ngày trong ít nhất 5 ngày, kèm warfarin hoặc 
acenocoumarol uống bắt đầu 48 giờ sau phân nhóm 
ngẫu nhiên, liều được điều chỉnh để đạt INR 2-3). 
Trong EINSTEIN-EXTENSION những bệnh nhân 
đã được điều trị bằng rivaroxaban hoặc thuốc kháng 
vitamin K trong 6-12 tháng được phân ngẫu nhiên 
cho dùng rivaroxaban (20 mg 1 lần/ngày) hoặc giả 
Bảng 2: Các đặc điểm dược lý của 
rivaroxaban và apixaban14 
 Rivaroxaban Apixaban 
Độ khả dụng 
sinh học (%) 
80 60 
Thời gian 
bán thải 
(giờ) 
7 – 11 12 
Thải trừ ở 
thận (%) 
66* 25 
Cách dùng Liều cố định, uống 
1 lần/ngày 
Liều cố định, 
uống 2 
lần/ngày 
Tương tác 
thuốc 
Các thuốc ức chế 
mạnh CYP3A4 và 
P-glycoprotein† 
Các thuốc ức 
chế mạnh 
CYP3A4† 
Ghi chú: *Một nửa lượng rivaroxaban đào thải ở thận là ở 
dạng không đổi và một nửa là ở dạng các chất chuyển hóa 
không có hoạt tính; † Các thuốc ức chế mạnh CYP3A và P-
glycoprotein gồm các thuốc kháng nấm có gốc azole 
(ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole) 
và các thuốc ức chế protease như ritonavir. Các thuốc ức 
chế mạnh CYP3A4 gồm các thuốc kháng nấm có gốc 
azole, các kháng sinh macrolide (như clarithromycin) và 
các thuốc ức chế protease như atanazavir. 
Bảng 3: Kết quả chương trình nghiên cứu 
RECORD15-18. 
 Thuyên tắc huyết 
khối tĩnh mạch 
hoặc chết do mọi 
nguyên nhân (%) 
Chảy máu nặng 
(%) 
 Enoxap
arin 
Rivarox
aban 
Enoxap
arin 
Rivaro
xaban 
RECORD 1 3,7 1,1* 0,1 0,3 
RECORD 2 9,3 2,0* < 0,1 < 0,1 
RECORD 3 18,9 9,6* 0,5 0,6 
RECORD 4 10,1 6,9† 0,3 0,7 
Ghi chú: *p < 0,001 so với nhóm enoxaparin; †p = 0,012 so 
với nhóm enoxaparin. 
TIM MẠCH 
THỜI SỰ Y HỌC 08/2014 11 
dược thêm 6-12 tháng nữa. Tiêu chí đánh giá chính 
là thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát có triệu 
chứng (là phối hợp các biến cố huyết khối tĩnh 
mạch sâu và thuyên tắc động mạch phổi gây chết 
hoặc không). Kết quả của EINSTEIN-DVT và 
EINSTEIN-EXTENSION được công bố năm 2010. 
ENSTEIN-DVT cho thấy rivaroxaban có hiệu quả 
tương đương điều trị chứng trong phòng ngừa 
thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát (tần suất 
các biến cố là 2,1% ở nhóm rivaroxaban và 3,0% ở 
nhóm điều trị chứng) và nguy cơ chảy máu cũng 
tương đương (tần suất chảy máu là 8,1% ở cả hai 
nhóm).20 Còn theo kết quả của EINSTEIN-
EXTENSION, rivaroxaban có hiệu quả cao hơn giả 
dược trong phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh 
mạch tái phát (tần suất các biến cố là 1,3% ở nhóm 
rivaroxaban và 7,1% ở nhóm giả dược, p < 0,001) 
và nguy cơ chảy máu nặng tương đương (0,7% so 
với 0%, p = 0,11).20 
 Chỉ định thứ hai được nghiên cứu của 
rivaroxaban là phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc 
mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh 
van tim. Nghiên cứu xác định vị trí của rivaroxaban 
trong chỉ định này là ROCKET AF (Rivaroxaban 
Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition 
Compared with Vitamin K Antagonism for 
Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial 
Fibrillation).21 ROCKET AF là một thử nghiệm lâm 
sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi thực hiện trên 
14.264 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim 
có tiền sử đột quỵ, cơn thiếu máu não thoáng qua, 
thuyên tắc mạch hệ thống hoặc ít nhất 2 trong số 
các yếu tố sau: suy tim hoặc phân suất tống máu 
thất trái ≤ 35%, tăng huyết áp, tuổi ≥ 75, đái tháo 
đường. Bệnh nhân tham gia nghiên cứu có tuổi 
trung vị 73, nữ giới chiếm tỉ lệ gần 40%, 55% đã 
từng bị đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua 
hoặc thuyên tắc mạch hệ thống và 17% đã từng bị 
nhồi máu cơ tim. Tỉ lệ rung nhĩ kịch phát 
(paroxysmal) /dai dẳng (persistent) là 18%/82%. 
Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong hai 
nhóm: nhóm rivaroxaban (liều 20 mg/ngày, hoặc 15 
mg/ngày nếu độ thanh thải creatinin trong khoảng 
30-49 ml/phút) hoặc nhóm warfarin (liều được điều 
chỉnh để đạt INR trong khoảng 2-3). Thời gian theo 
dõi trung vị là 707 ngày. Tiêu chí đánh giá chính về 
hiệu quả là phối hợp các biến cố đột quỵ (dạng 
thiếu máu cục bộ hoặc xuất huyết) và thuyên tắc 
mạch hệ thống. Tiêu chí đánh giá chính về tính an 
toàn là chảy máu. 
 Kết quả ROCKET AF cho thấy tần suất các 
biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính trên hai nhóm 
rivaroxaban và warfarin không khác biệt (2,1%/năm 
so với 2,4%/năm, p = 0,12). Trên hình 2 là tần suất 
dồn của đột quỵ hoặc thuyên tắc mạch hệ thống trên 
hai nhóm rivaroxaban và warfarin trong ROCKET 
AF. Tần suất chảy máu ở hai nhóm cũng không 
khác biệt (14,9%/năm ở nhóm rivaroxaban và 
14,5%/năm ở nhóm warfarin, p = 0,44). Tuy nhiên 
tần suất chảy máu trong hộp sọ ở nhóm rivaroxaban 
thấp hơn có ý nghĩa (0,5% so với 0,7%, p = 0,02) và 
tần suất chảy máu gây chết ở nhóm rivaroxaban 
cũng thấp hơn có ý nghĩa (0,2% so với 0,5%, p = 
0,003). 
 Rivaroxaban hiện đã được cấp phép lưu hành 
tại Việt Nam cho chỉ định phòng ngừa thuyên tắc 
huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp gối 
và khớp háng (viên 10 mg). 
Hình 2: Tần suất dồn theo thời gian (ngày) của biến cố 
đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống ở nhóm warfarin và nhóm 
rivaroxaban trong nghiên cứu ROCKET AF. 
 Apixaban cũng là một thuốc chống đông uống 
mới có nhiều triển vọng. Kết quả chương trình 
nghiên cứu ADVANCE (Apixaban for the 
Prevention of Thrombosis-related Events) cho thấy 
apixaban uống (2,5 mg x 2/ngày) có hiệu quả phòng 
ngừa cấp một đối với thuyên tắc huyết khối tĩnh 
mạch tương đương enoxaparin liều 30 mg x 2/ngày 
và cao hơn enoxaparin liều 40 mg/ngày trong phẫu 
thuật thay khớp gối.22,23 Apixaban cũng được 
nghiên cứu trong chỉ định phòng ngừa đột quỵ và 
thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ qua 
hai thử nghiệm lâm sàng lớn là AVERROES 
(Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent 
Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have 
Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist 
Treatment) và ARISTOTLE (Apixaban for 
Reduction in Stroke and Other Thromboembolic 
Events in Atrial Fibrillation). Trong AVERROES, 
TIM MẠCH 
12 THỜI SỰ Y HỌC 08/2014 
5599 bệnh nhân rung nhĩ không thích hợp với điều 
trị bằng thuốc kháng vitamin K được phân ngẫu 
nhiên cho dùng apixaban (5 mg x 2/ngày) hoặc 
aspirin (81-324 mg/ngày). Kết quả AVERROES 
cho thấy apixaban giảm có ý nghĩa đột quỵ và 
thuyên tắc mạch hệ thống so với aspirin (mức giảm 
55%, p < 0,001) và không tăng nguy cơ chảy máu 
nặng.24 Trong nghiên cứu ARISTOTLE được công 
bố cuối tháng 8/2011, 18.201 bệnh nhân rung nhĩ 
không do bệnh van tim có kèm ít nhất một yếu tố 
nguy cơ khác của đột quỵ được phân ngẫu nhiên 
cho dùng apixaban (5 mg x 2/ngày) hoặc warfarin 
(liều được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng 2-3). 
Sau thời gian theo dõi trung vị 1,8 năm, các nhà 
nghiên cứu nhận thấy tần suất đột quỵ hoặc thuyên 
tắc mạch hệ thống ở nhóm apixaban thấp hơn có ý 
nghĩa so với nhóm warfarin (1,27%/năm so với 
1,60%/năm, p = 0,01). Ngoài ra, apixaban còn giảm 
nguy cơ chảy máu nặng và tử vong do mọi nguyên 
nhân so với warfarin (tần suất chảy máu nặng ở hai 
nhóm lần lượt là 2,13%/năm và 3,09%/năm, p < 
0,001; tử vong do mọi nguyên nhân ở hai nhóm lần 
lượt là 3,52% và 3,94%, p = 0,047).25 
 Phòng ngừa cấp hai đối với các biến cố thiếu 
máu cục bộ sau hội chứng mạch vành cấp là một 
hướng nghiên cứu mới về vai trò của các thuốc ức 
chế trực tiếp Xa. Tuy nhiên kết quả của nghiên cứu 
APPRAISE-2 về vấn đề này đã gây thất vọng cho y 
giới26. Trong thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu 
nhiên mù đôi này, bệnh nhân mới bị hội chứng 
mạch vành cấp (trong vòng 7 ngày) được cho dùng 
thêm apixaban (5 mg x 2/ngày) hoặc giả dược ngoài 
liệu pháp kháng tiểu cầu chuẩn. APPRAISE-2 đã 
phải kết thúc sớm sau khi tuyển được 7392 bệnh 
nhân, với lý do là apixaban không giảm các biến cố 
thiếu máu cục bộ (nhồi máu cơ tim, đột quỵ dạng 
thiếu máu cục bộ hoặc chết do nguyên nhân tim 
mạch) và còn làm tăng đáng kể nguy cơ chảy máu, 
đặc biệt là chảy máu trong hộp sọ và chảy máu gây 
chết.26 
Tương lai của điều trị chống đông bằng 
thuốc uống 
Với những tính năng vượt trội về mặt dược lý và 
những chứng cứ tích lũy từ các thử nghiệm lâm 
sàng đã thực hiện và đang tiến hành, các thuốc 
chống đông uống mới nhiều khả năng sẽ thay thế 
dần liệu pháp chống đông cổ điển trong một số chỉ 
định. Đầu tiên là phòng ngừa cấp một đối với 
thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay 
khớp háng và khớp gối: Dabigatran, rivaroxaban và 
apixaban đều là liệu pháp thay thế ưu việt hơn so 
với enoxaparin tiêm dưới da. Chỉ định thứ hai là 
phòng ngừa cấp hai đối với thuyên tắc huyết khối 
tĩnh mạch: Cả dabigatran lẫn rivaroxaban đều có thể 
thay thế thuốc kháng vitamin K. Cuối cùng là 
phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở 
bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim: Cả 
dabigatran, rivaroxaban lẫn apixaban đều có thể 
thay thế thuốc kháng vitamin K, riêng dabigatran đã 
được các cơ quan quản lý dược chấp thuận cho 
dùng trong chỉ định này. Ưu điểm của các thuốc 
chống đông uống mới so với thuốc kháng vitamin K 
đã quá rõ ràng, trở ngại duy nhất để các thuốc này 
thay thế hoàn toàn thuốc kháng vitamin K trong các 
chỉ định nêu trên chính là giá thành. 
 Ngoài dabigatran, rivaroxaban và apixaban hiện 
có một số thuốc chống đông uống mới khác đang 
được nghiên cứu ở pha II hoặc pha III. Trong nhóm 
ức chế trực tiếp thrombin có AZD0837(của 
AstraZeneca) đang được nghiên cứu ở pha III, còn 
trong nhóm ức chế trực tiếp Xa có edoxaban (của 
Daiichi Sankyo) đang được nghiên cứu ở pha III và 
betrixaban (của Merck), YM150 (của Astellas 
Pharma) và TAK442 (của Takeda) đang được 
nghiên cứu ở pha II.14 
 Có một câu hỏi thú vị được nhiều nhà nghiên 
cứu nêu ra: Thuốc ức chế trực tiếp thrombin và 
thuốc ức chế trực tiếp Xa, thuốc nào tốt hơn? Lời 
giải đáp cho câu hỏi này sẽ không có trong tương 
lai gần vì các hãng dược phẩm sẽ không chấp nhận 
rủi ro (về mặt thương mại) để tài trợ cho những 
nghiên cứu so sánh đối đầu thuốc thuộc hai nhóm 
này. 
 Thuốc kháng vitamin K hiện vẫn còn chỉ định 
không thể thay thế trong phòng ngừa đột quỵ và 
thuyên tắc mạch hệ thống ở người bệnh van hai lá 
và trong phòng ngừa huyết khối van tim nhân tạo. 
Chúng ta hy vọng trong tương lai sẽ có những 
nghiên cứu giúp xác lập vị trí của các thuốc chống 
đông uống mới trong những “thành trì cuối cùng” 
này của thuốc kháng vitamin K. 
Tài liệu tham khảo 
1) Hirsh J. Oral anticoagulant drugs. N Engl J Med 1991;324:1865-1875. 
2) Ansell J, Hirsh J, Hylek E, và cs. Pharmacology and management of the 
vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians evidence-
based clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008;133:160S-198S. 
3) Menendez-Jandula B, Souto JC, Oliver A, và cs. Comparing self-
management of oral anticoagulant therapy with clinic management. A 
randomized trial. Ann Intern Med 2005;142:1-10. 
4) Di Nisio M, Middeldorp S, Buller HR. Direct thrombin inhibitors. N Engl J 
Med 2005;353:1028-1040. 
5) Olsson SB. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor 
ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial 
TIM MẠCH 
THỜI SỰ Y HỌC 08/2014 13 
fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 
2003;362:1691-1698. 
6) Albers GW, Diener HC, Frison L, và cs. Ximelagatran vs warfarin for stroke 
prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. 
JAMA 2005;293:690-698. 
7) Hirsh J, O’Donnell M, Eikelboom JW. Beyond unfractionated heparin and 
warfarin. Current and future advances. Circulation 2007;116:552-560. 
8) Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, và cs, and the RE-LY Steering 
Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with 
atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. 
9) Beasley BN, Unger EF, Temple R. Anticoagulant options – Why the FDA 
approved a higher but not a lower dose of dabigatran. N Engl J Med 
2011;364:1788-1790. 
10)  
Boehringer_s_Pradaxa_to_prevent_AF_related_stroke_aspx 
11) Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, và cs, for the RE-MODEL Study 
Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for the prevention of venous 
thromboembolism after total knee replacement: The RE-MODEL 
randomized trial. J Thromb Haemost 2007;5:2178-2185. 
12) Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, và cs. Dabigatran etexilate versus 
enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip 
replacement: A randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 
2007;370:949-956. 
13) Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, và cs, for the RE-COVER Study 
Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous 
thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342-2352. 
14) Eikelboom JW, Weitz JI. New anticoagulants. Circulation 2010;121:1523-
1532. 
15) Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, và cs. Rivaroxaban versus 
enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 
2008;358:2765-2775. 
16) Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, và cs. Extended duration rivaroxaban 
versus short-term enoxaparin for the prevention of venous 
thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised 
controlled trial. Lancet 2008;372:31-39. 
17) Lassen MR, Ageno W, Borris LC, và cs. Rivaroxaban versus enoxaparin 
for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 
2008;358:2776-2786. 
18) Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, và cs. Rivaroxaban versus 
enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD 
4): a randomised trial. Lancet 2009;373:1673-1680. 
19) MAGELLAN: Rivaroxaban prevents VTE in medical patients, but bleeding 
an issue. www.theheart.org/article/1207331.do 
20) The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous 
thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499-2510. 
21) Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, và cs, and the ROCKET AF Steering 
Committee, for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin 
in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011 
(10.1056/NEJMoa1009638) 
22) Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, và cs. Apixaban or enoxaparin for 
thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med 2009;361:594-
604. 
23) Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, và cs. Apixaban versus enoxaparin for 
thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised 
double blind trial. Lancet 2010;375:807-815. 
24) Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, và cs, for the AVERROES Steering 
Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N 
Engl J Med 2011 (10.1056/NEJMoa1007432) 
25) Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, và cs, for the ARISTOTLE 
Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with 
atrial fibrillation. N Engl J Med 2011 (10.1056/NEJMoa1107039) 
26) Alexander JH, Lopes RD, James S, và cs, for the APPRAISE-2 
Investigators. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary 
syndrome. N Engl J Med 2011 (10.1056/NEJMoa1105819)