Đánh giá tính an toàn và đáp ứng miễn dịch của vắc xin dại trên động vật thí nghiệm

Tập 60 - Số 7-2020
Website: yhoccongdong.vn106
JOURNAL OF COMMUNITY MEDICINE 2020
ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA 
VẮC XIN DẠI TRÊN ĐỘNG VẬT THÍ NGHIỆM
Đỗ Tuấn Đạt1, Nguyễn Văn Khải2, Nguyễn Văn Chuyên3
TÓM TẮT:
Vắc xin dại sống giảm độc lực tứ giá trên nuôi cấy tế 
bào Vero do nhóm nghiên cứu sản xuất ở quy mô phòng 
thí nghiệm đã được đánh giá về tính an toàn và tính sinh 
miễn dịch trên động vật thí nghiệm. Kết quả cho thấy, vắc 
xin này đều đạt được yêu cầu về tính an toàn, cho đáp ứng 
miễn dịch tốt và có hiệu quả bảo vệ khi thử nghiệm trên 
các mô hình động vật khác nhau. Các loạt vắc xin nghiên 
cứu đều đạt yêu cầu về tính an toàn chung và chất gây sốt 
khi kiểm tra trên chuột và thỏ. Vắcxin dại trên nuôi cấy 
tế bào Vero ở cả 2 dạng đông khô và hấp phụ với nhôm 
phosphate đều đạt yêu cầu về tính an toàn khi kiểm tra 
trên động vật thực nghiệm. Kháng thể này tăng cao nhất 
vào ngày thứ 21 sau đó giảm thấp vào ngày thứ 28. Kháng 
thể tiếp tục tăng cao cho đến ngày thứ 56 sau khi tiêm liều 
vắcxin thứ ba. Tỷ lệ có đáp ứng miễn dịch giữa các nhóm 
tiêm vắcxin là tương đương nhau, tuy nhiên, nhóm tiêm 
vắcxin Verorab có hiệu giá kháng thể cao hơn so với các 
nhóm tiêm vắcxin VERAPVAX và VERALVAX. Kết 
quả đánh giá tiền lâm sàng vắc xin dại trên các mô hình 
động vật khác nhau sẽ có tính tham khảo rất tốt trước khi 
đưa ra các quyết định để thử nghiệm lâm sàng vắc xin trên 
người sau này.
Từ khóa: Tính an toàn, đáp ứng miễn dịch, vắc 
xin dại
SUMMARY
ASSESSMENT OF SAFETY AND IMMUNE 
RESPONSE OF RABIES VACCINES TO 
ExPERIMENTAL ANIMALS
The live attenuated rabies vaccine on Vero cell 
cultures produced by the research team at a laboratory 
scale has been evaluated for safety and immunogenicity 
in laboratory animals. The results showed that this 
vaccine all met the requirements for safety, good immune 
response and protective effect when tested on different 
animal models. The studied series of vaccines have 
met the requirements for the general safety and fever-
causing substances when tested on rats and rabbits. The 
rabies vaccine on Vero cell culture in both lyophilized 
and adsorbed forms with aluminum phosphate met the 
safety requirements in testing on experimental animals. 
Antibodies are highest on day 21 and then low on day 28. 
Antibodies continue to rise until day 56 after a third dose 
of vaccine is given. The rate of immunological response 
between the vaccination groups was similar, however, 
the Verorab vaccination group had higher antibody titres 
compared with the vaccinated groups VERAPVAX and 
VERALVAX. The results of a pre-clinical assessment of 
dengue vaccine on different animal models will be very 
good for reference before making decisions for future 
human vaccine clinical trials.
Keywords: Safety, immune response, rabies vaccine.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh dại lưu hành và lây lan ở Việt Nam nhiều năm 
nay, số người đi tiêm VX phòng dại lên đến gần nửa triệu 
người với tỷ lệ tiêm phòng xấp xỉ 500/100.000 dân, cao 
nhất trên thế giới tốn phí hơn 300 tỷ đồng tiền VX hàng 
năm [1]. Các thử nghiệm an toàn đối với vắcxin dại được 
thiết kế nhằm phát hiện bất kỳ một chất hay đặc tính nào 
có hại cho các đối tượng tiêm như việc lây nhiễm các tác 
nhân ngoại lai, virút chưa bất hoạt hoặc độc tính. Yêu cầu 
đối với các thử nghiệm này được trình bày trong khuyến 
cáo của TCYTTG cho vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào [2]. 
Từng quốc gia hay khu vực cũng có những yêu cầu đặc 
trưng riêng tuy nhiên đều dựa trên căn cứ là các yêu cầu 
chung do TCYTTG đề ra. Các thử nghiệm kiểm tra chất 
Ngày nhận bài: 23/09/2020 Ngày phản biện: 30/09/2020 Ngày duyệt đăng: 08/10/2020
1. Công ty Vắc xin và Sinh phẩm số 1 (VABIOTECH)
2. Đại học Y dược Hải Phòng
3. Học viện Quân y
Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Văn Chuyên; Email: [email protected]
Tập 60 - Số 7-2020
Website: yhoccongdong.vn 107
VI
N
S
C K
H E
C NG
NG 
NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
lượng tế bào này được tiến hành đối với từng loạt sản 
xuất chủng giống cũng như loạt sản xuất vắcxin. Đối với 
các vắcxin dại được phát triển với mục đính sử dụng cho 
người thì việc đánh giá đáp ứng miễn dịch tiền lâm sàng 
là cần thiết. Khi tiến hành các thử nghiệm này, cần có sự 
so sánh về hiệu quả đáp ứng miễn dịch của vắcxin mới 
với các vắcxin đã biết rõ về công hiệu cũng như có hiệu 
quả phòng bệnh tốt trên người. Nghiên cứu này đề cập 
đến việc đánh giá tính an toàn và đáp ứng miễn dịch của 
các dạng thành phẩm vắcxin dại khác nhau. Các sản phẩm 
này đều được đánh giá so sánh về đáp ứng miễn dịch với 
các nhóm chứng tiêm nước muối sinh lý và tiêm với một 
vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero đã được thương mại 
hóa cho hiệu quả phòng bệnh tốt trên người (Verorab của 
Sanofi-Pasteur, Pháp).
Số liệu của bài báo là một phần kết quả nghiên cứu 
của đề tài cấp Nhà nước: Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học 
bệnh dại và dịch tễ học phân tử vi rút dại - đề xuất chủng 
vi rút dại để sản xuất vắc xin, Mã số: KC.10.41/16-20.
II. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Phương pháp kiểm tra tính an toàn đặc hiệu 
của vắc xin
a. Nguyên vật liệu và trang thiết bị
* Dụng cụ: Ống ly tâm 15 ml, bơm tiêm nhựa 1ml, 
hộp đựng đá.
* Động vật thí nghiệm: Chuột nhắt trắng: Giống 
chuột Swiss, Giới: chuột đực hoặc cái, trọng lượng: 12-14 
g, số lượng: 10 con / 1 loạt mẫu thử.
b. Các bước tiến hành
* Chuẩn bị chuột
- Chuột trước khi tiêm phải được theo dõi cách ly 
2 ngày. Trong thời gian cách ly hàng ngày theo dõi tình 
trạng sức khỏe và ghi vào sổ theo dõi. Chọn chuột trọng 
lượng 12-14g: 10 con/1 loạt mẫu thử. Đánh dấu chuột, 
dãn nhãn lên lồng chuột với các chi tiết: Loạt vắc-xin, dấu 
chuột và ngày tiêm.
* Tiêm chuột
- Sát trùng vị trí tiêm. Dùng bơm tiêm 1ml lấy 
vắcxin đã hộn ở trên. Với liều tiêm: 0,03ml/1 chuột. 
Đường tiêm: Não
* Theo dõi chuột
- Thời gian theo dõi động vật thí nghiệm là 14 ngày. 
Hàng ngày theo dõi tình trạng sức khỏe và cân trọng lượng 
cả nhóm chuột vào ngày cuối cùng.
c. Kết quả
Tính kết quả
- Tính % trọng lượng tăng của từng nhóm chuột: % 
tăng trọng = ( P14 / PO ) x 100%
Trong đó: P14: trọng lượng của 10 chuột ngày thứ 
14. PO: trọng lượng của 10 chuột ngày tiêm.
d. Tiêu chuẩn chấp thuận: Không có chuột nào chết 
trong suốt thời gian theo dõi và 100% chuột sống khỏe 
mạnh, không liệt, không có dấu hiệu bệnh lý và tăng cân.
2.2. Phương pháp đánh giá đáp ứng miễn dịch 
của vắcxin trên chuột
Thử nghiệm để đánh giá hiệu quả đáp ứng miễn 
dịch của vắcxin dại trên chuột là thử nghiệm ức chế điểm 
huỳnh quang nhanh (RFFIT) phát hiện kháng thể trung 
hòa đối với virút dại trong các mẫu huyết thanh.
a. Nguyên vật liệu và trang thiết bị
Dụng cụ: Tuýp pha loãng mẫu 1,5 ml, phiến Teflon 
3 giếng, bản kính đậy phiến, hộp lồng 15 cm để ủ phiến, 
Phiến 96 giếng để pha loãng, đầu côn: 20-1000 ml, giấy 
thấm, Pipet các loại, cóng rửa phiến, hộp đựng đá.
Hóa chất: Chai nuôi cấy tế bào MNA, MEM 10% 
FBS, dung dịch Trysin, dung dịch PBS, dung dịch đệm phủ 
phiến, dung dịch cộng hợp thỏ kháng nucleocapsit của virút 
dại gắn huỳnh quang, aceton lạnh, nước pha tiêm.
Mẫu thử: Chủng virút dại thử thách CVS -11, 
huyết thanh kháng dại chuẩn (2 IU/ml), huyết thanh 
mẫu thử: 1 ml
Trang thiết bị: Tủ ấm 370C, máy trộn, nồi cách 
thủy, kính hiển vi soi tế bào, kính hiển vi huỳnh quang, 
hốt vô trùng.
b. Tiến hành
- Bất hoạt mẫu huyết thanh thử: Mẫu huyết thanh thử 
được bất hoạt ở nhiệt độ 560C trong 30 phút.
- Chuẩn bị phiến mẫu huyết thanh chứng: Chuẩn bị 
phiến 96 giếng, mỗi mẫu huyết thanh chứng sẽ được pha 
loãng trên một hàng dãy dọc của phiến.
- Các mẫu huyết thanh được pha loãng theo các độ 
pha từ 1/5 đến 1/625.
- Chuyển các mẫu huyết thanh đã được pha loãng 
vào từng giếng trên các phiến thử. Mỗi phiến nhỏ lần lượt 
3 độ pha loãng 1/25; 1/125; 1/625.
- Chuẩn bị phiến mẫu huyết thanh thử: Pha loãng và 
nhỏ mẫu vào phiến như đối với mẫu huyết thanh chứng.
* Pha loãng và chuẩn bị phiến virút chứng
- Chủng virút thử thách CVS-11 được pha loãng bằng 
MEM 10% FBS để đạt được nồng độ 50FFD50/0,1 ml.
- Tiếp tục pha loãng 10 lần mẫu virút chứng thêm 
2 độ pha loãng 1/10 và 1/100 để đạt được các nồng độ 
5FFD50/0,1 ml và 0,5FFD50/0,1 ml.
Tập 60 - Số 7-2020
Website: yhoccongdong.vn108
JOURNAL OF COMMUNITY MEDICINE 2020
- Chuyển các mẫu virút chứng đã được pha loãng 
này vào từng giếng trên phiến chứng virút.
* Trung hòa huyết thanh với virút thử thách
- Nhỏ mẫu virút có nồng độ 50FFD50 vào tất cả các 
giếng của phiến mẫu huyết thanh thử và huyết thanh chứng.
- Ủ tất cả các phiến ở nhiệt độ 370C trong 90 phút.
* Chuẩn bị và ủ tế bào MNA với mẫu thử
- Tách chai tế bào MNA đã nuôi cấy 3 ngày trong 
môi trường MEM 10% FBS bằng trypsin để tạo thành hỗn 
dịch tế bào.
- Đếm số lượng tế bào có trong hỗn dịch. Pha loãng 
hỗn dịch tế bào để đạt được nồng độ theo yêu cầu.
- Cho hỗn dịch tế bào vào từng giếng trên tất cả các 
phiến mẫu đã có virút thử thách và 1 phiến không có virút 
là chứng tế bào. 
- Ủ tất cả các phiến ở nhiệt độ 370C trong 20 giờ.
Thử nghiệm miễn dịch huỳnh quang phát hiện 
nucleocapsit của virút dại thử thách.
* Cố định virút
- Đổ hết nước nổi có ở các giếng trên các phiến.
- Nhúng phiến trong cóng đựng dung dịch PBS sau 
đó nhúng tiếp vào cóng đựng acetone lạnh.
- Vớt phiến ra và để khô tự nhiên.
* Nhuộm phiến
- Nhỏ dung dịch cộng hợp thỏ kháng nucleocapsit của 
virút dại gắn huỳnh quang vào từng giếng trên các phiến.
- Ủ tất cả các phiến trong hộp lồng có giấy thấm 
được làm ẩm ở nhiệt độ 370C trong 30 phút.
* Rửa phiến
- Đổ hết nước nổi có ở các giếng trên các phiến.
- Rửa phiến bằng dung dịch PBS. 
- Để khô phiến.
* Phủ phiến
- Nhỏ dung dịch đệm phủ phiến vào từng giếng. 
- Đậy phiến bằng bản kính.
* Đọc bản phiến
- Soi phiến dưới kính hiển vi huỳnh quang ở vật kính 
20x và ghi kết quả vào phiếu ghi sơ đồ phiến. Mỗi giếng 
trên phiến sẽ được soi lần lượt từng vi trường cho hết toàn 
bộ diện tích của giếng. Vi trường nhiễm là vi trường soi 
thấy hình ảnh virút dại bắt màu xanh huỳnh quang trên 
nền tế bào Vero có màu đỏ.
c. Kết quả
- Tính kết quả: Tính số vi trường nhiễm trên tổng 
số vi trường được soi trong mỗi giếng. Kết quả được tính 
theo phương pháp Reed – Muench.
- Công thức:
Lg(1/FFD50) = 
Trong đó: 
A: Độ pha loãng của mẫu có mức độ nhiễm ngay sát 
dưới 50%.
a: % vi trường nhiễm ngay sát dưới 50%
b: % vi trường nhiễm ngay sát trên 50%
k =1 (logarit của hệ số pha loãng bậc 10)
d. Giá trị của thử nghiệm và tiêu chuẩn chấp thuận
- Phiến mẫu chứng huyết thanh, chứng virút và 
chứng tế bào phải đạt được yêu cầu của thử nghiệm. Hiệu 
giá kháng thể trung hòa đối với virút dại trong huyết thanh 
từ 0,5 IU/ml trở lên được coi là dương tính.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
3.1. Tính an toàn của vắcxin dại trên nuôi cấy tế 
bào trên động vật thực nghiệm
Kết quả về tính an toàn chung và an toàn đặc hiệu của 
vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero được đánh giá trên 
cả vắcxin thành phẩm dạng đông khô (VERAPVAX) 
và vắcxin thành phẩm dạng lỏng hấp phụ nhôm 
(VERALVAX) trình bày trong Bảng 1 và Bảng 2. Kết 
quả kiểm tra chất gây sốt của các vắcxin dại trên nuôi 
cấy tế bào Vero dạng đông khô (VERAPVAX). Kết quả 
kiểm tra vắc xin thành phẩm tại cơ sở. Trong phần này 
chỉ trình bày kết quả kiểm tra chất gây sốt của các vắcxin 
dại trên nuôi cấy tế bào Vero dạng lỏng hấp phụ nhôm 
(VERALVAX) (Bảng 3).
Bảng 1. Kết quả kiểm tra tính an toàn chung của vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero
Kết quả theo dõi sau
7 ngày
Chuột nhắt trắng Chuột lang
VERAPVAX VERALVAX VERAPVAX VERALVAX
Loạt 0209 Loạt 0309 Loạt 0210 Loạt 0209 Loạt 0309 Loạt 0210
Số chuột chết 0/5 0/5 0/5 0/2 0/2 0/2
Trung bình tăng trọng 125,23% 127,77% 116,03% 105,36% 108,14% 110,47%
Kết luận Đạt yêu cầu Đạt yêu cầu Đạt yêu cầu Đạt yêu cầu Đạt yêu cầu Đạt yêu cầu
Tập 60 - Số 7-2020
Website: yhoccongdong.vn 109
VI
N
S
C K
H E
C NG
NG 
NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
Tất cả các loạt thử nghiệm đánh giá đều có kết quả đạt yêu cầu về tính an toàn chung.
Kết quả nghiên cứu cho thấy các loạt thử nghiệm đánh giá tính an toàn đặc hiệu đều đạt yêu cầu.
Về kiểm tra tính chất gây sốt trên thỏ, đạt yêu cầu ở 
tất cả các lần thử.
Theo kết quả trong Bảng 1, Bảng 2 và Bảng 3, vắcxin 
dại trên nuôi cấy tế bào Vero ở cả 2 dạng đông khô và hấp 
phụ với nhôm phosphate đều đạt yêu cầu về tính an toàn 
khi kiểm tra trên động vật thực nghiệm.
3.2. Đáp ứng miễn dịch của vắcxin dại trên nuôi 
cấy tế bào Vero trên động vật thí nghiệm
Vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero được sử 
dụng trong nghiên cứu là vắcxin được sản xuất ở quy 
mô phòng thí nghiệm dưới hai dạng thành phẩm khác 
nhau là vắcxin đông khô (VERAPVAX) và vắcxin hấp 
phụ với nhôm phosphate (VERALVAX). Các vắcxin 
này được đánh giá so sánh về đáp ứng miễn dịch với 
các nhóm chứng tiêm nước muối sinh lý và nhóm tiêm 
một vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero đã được 
thương mại hóa có hiệu quả phòng bệnh cao trên người 
(Verorab của Sanofi-Pasteur, Pháp). Giống chuột được 
lựa chọn trong nghiên cứu này là chuột NMRI. Đây là 
giống chuột được nhiều nhà sản xuất sử dụng để đánh 
giá đáp ứng miễn dịch đối với vắcxin dại trên nuôi cấy 
tế bào [3].
Bảng 2. Kết quả kiểm tra an toàn đặc hiệu của vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero
Kết quả theo dõi sau 14 ngày
VERAPVAX VERALVAX
Loạt 0209 Loạt 0309 Bán thành phẩm Loạt 0210
Số chuột chết, liệt hoặc có bệnh lý 0/10 0/10 0/10
Trung bình tăng trọng 212,09% 224,53% 206,26%
Kết luận Đạt yêu cầu Đạt yêu cầu Đạt yêu cầu
Bảng 3. Kết quả kiểm tra chất gây sốt của vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero dạng lỏng (VERALVAX)
Sản phẩm
Nhiệt độ tăng của từng thỏ Tổng nhiệt độ 
tăng
Kết luận
Thỏ 1 Thỏ 2 Thỏ 3
Tiêu chuẩn <0,60C <1,40C Đạt yêu cầu
Loạt 0110 0,40C 0,10C 0,30C 0,80C Đạt yêu cầu
Loạt 0210 0,20C 0,40C 0,10C 0,70C Đạt yêu cầu
Loạt 0310 0,30C 0,30C 0,10C 0,70C Đạt yêu cầu
Tập 60 - Số 7-2020
Website: yhoccongdong.vn110
JOURNAL OF COMMUNITY MEDICINE 2020
* Tỷ lệ có đáp ứng miễn dịch là tỷ lệ giữa số chuột có 
kết quả xét nghiệm kháng thể kháng virút dại dương tính 
trên tổng số chuột được gây miễn dịch.
Mức độ đáp ứng miễn dịch được xác định bằng giá 
trị trung bình nhân (GMT) của các hiệu giá kháng thể 
kháng virút dại tính theo IU/ml.
Kết quả trong Bảng 4 cho thấy chuột nhắt trắng 
NMRI là mô hình thực nghiệm thích hợp để đánh giá đáp 
ứng miễn dịch của vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero. 
Sau 2 liều tiêm đầu tiên vào ngày 0 và 7, hầu hết chuột 
(90%) ở tất cả ba nhóm tiêm vắcxin đã có được đáp ứng 
miễn dịch bảo vệ.
Kháng thể này tăng cao nhất vào ngày thứ 21 sau đó 
giảm thấp vào ngày thứ 28. Kháng thể tiếp tục tăng cao 
cho đến ngày thứ 56 sau khi tiêm liều vắcxin thứ ba. Kết 
quả này tương tự với nhiều nghiên cứu khác đã được tiến 
hành trên động vật sau khi tiêm các vắcxin dại trên nuôi 
cấy tế bào Vero [4], [5] hoặc tế bào phôi gà [6]. Tỷ lệ có 
đáp ứng miễn dịch giữa các nhóm tiêm vắcxin là tương 
đương nhau, tuy nhiên, nhóm tiêm vắcxin Verorab có hiệu 
giá kháng thể cao hơn so với các nhóm tiêm vắcxin 
VERAPVAX và VERALVAX. Tuy nhiên, có được đáp 
ứng miễn dịch bảo vệ sớm với hiệu giá kháng thể ≥0,5 IU/
ml mới là yếu tố chính để đánh giá về hiệu lực của vắcxin 
dại. Kháng thể sớm sẽ giúp trung hòa virút ngay sau khi 
xâm nhập vào cơ thể, giúp ngăn chặn sự lây lan và phát 
tán của virút theo hệ thống thần kinh từ đó gây ra các bệnh 
lý nghiêm trọng [7].
IV. KẾT LUẬN
Kết quả đánh giá tính an toàn và hiệu lực của vắcxin 
trên động vật thí nghiệm cho thấy vắcxin dại trên nuôi cấy 
tế bào sản xuất theo qui trình đã được xây dựng đều đạt 
yêu cầu về an toàn và công hiệu. Vắcxin dại trên nuôi cấy 
tế bào Vero dạng lỏng hấp phụ với nhôm đạt yêu cầu về 
tính an toàn chung, an toàn đặc hiệu và chất gây sốt khi 
kiểm tra trên động vật thực nghiệm.
Các dạng vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero thành 
phẩm được nghiên cứu sản xuất cho đáp ứng miễn dịch 
qua các liều tiêm đều tương đương so với vắcxin đã được 
thương mại (Verorab). Kết quả đánh giá tiền lâm sàng vắc 
xin dại trên các mô hình động vật khác nhau sẽ có tính 
tham khảo rất tốt trước khi đưa ra các quyết định để thử 
nghiệm lâm sàng vắc xin trên người sau này.
Bảng 4. So sánh đáp ứng miễn dịch của vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero do VABIOTECH
sản xuất với vắcxin Verorab
Ngày đánh giá Chỉ số VERAPVAXLoạt 0309
VERALVAX 
Loạt 0210 Verorab Chứng âm
Ngày 7
Tỷ lệ* 7/10 (70%) 9/10 (90%) 9/10 (90%) 0/10 (-)
Mức độ# 1,15 1,66 4,30 0,22
Ngày 14
Tỷ lệ* 9/10 (90%) 9/10 (90%) 9/10 (90%) 0/10 (-)
Mức độ# 10,64 11,53 21,50 0,30
Ngày 21
Tỷ lệ* 10/10 (100%) 10/10 (100%) 10/10 (100%) 0/10 (-)
Mức độ# 17,81 17,96 24,20 0,22
Ngày 28
Tỷ lệ* 10/10 (100%) 10/10 (100%) 10/10 (100%) 0/10 (-)
Mức độ# 4,41 4,06 14,02 0,32
Ngày 42
Tỷ lệ* 10/10 (80%) 10/10 (100%) 10/10 (100%) 0/10 (-)
Mức độ# 3,99 8,80 18,25 0,12
Ngày 56
Tỷ lệ* 10/10 (100%) 10/10 (100%) 10/10 (100%) 0/10 (-)
Mức độ# 2,69 10,23 27,85 0,33
Tập 60 - Số 7-2020
Website: yhoccongdong.vn 111
VI
N
S
C K
H E
C NG
NG 
NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Chính phủ (2017), Quyết định số 193/QĐ-TTg phê duyệt “Chương trình Quốc gia khống chế và tiến tới loại 
trừ bệnh dại giai đoạn 2017-2021”.
2. WHO, “WHO Expert Consultation on Rabies,” Third report, 2018.
3. E. Fuenzalida, R. Palacios, J. M. Borgoño (1964), “Antirabies antibody response in man to vaccine made from 
infected suckling-mouse brains,” Bull World Health Organ, 30(3), pp. 431-436.
4. Ashwathnarayana DH, Madhusudana SN, Sampath G, Sathpathy DM, Mankeshwar R, Ravish. HH (2009), 
“A comparative study on the safety and immunogenicity of purified duck embryo cell vaccine (PDEV, Vaxirab) with 
purified chick embryo cell vaccine (PCEC, Rabipur) and purifed vero cell rabies vaccine (PVRV, Verorab),” Vaccine, 
28(1), pp. 148-151.
5. Anuradha Bose, Renuka Munshi, Radha Madhab Tripathy, Shampur N. Madhusudana, B.R. Harish et al 
(2016), “A randomized non-inferiority clinical study to assess post-exposure prophylaxis by a new purified vero cell 
rabies vaccine (Rabivax-S) administered by intramuscular and intradermal routes,” Vaccine, 34(40), pp. 4820-4826.
6. Sehgal S, Bhattacharya D, Bhardwaj M (1995), “Ten years longitudinal study of efficacy and safety of purified 
chick embryo cell vaccine for pre- and post-exposure prophylaxis of rabies in Indian population,” The Journal of 
Communicable Diseases, 27(1), pp. 36-43.
7. Prasad S. Lulkarni, Amita Sapru, Pradeep M.D’costa, Anand Pandit, Shampur N. Madhusdana et al (2013), 
“Safety and immunogenicity of a new purified vero cell rabies vaccine (PVRV) administered by intramuscular and 
intradermal routes in healthy volunteers,” Vaccine, 31 (24), pp. 2719 - 2722.