Đánh giá kết quả bước đầu điều trị TKI thế hệ 2 (Afatinib) ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR

PHỔI - LỒNG NGỰC 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
203 
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU ĐIỀU TRỊ TKI THẾ HỆ 2 
(AFATINIB) UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 
GIAI ĐOẠN TIẾN XA CÓ ĐỘT BIẾN EGFR 
NGUYỄN THỊ THÁI HÒA1, KHỔNG VĔN QUANG2, NGUYỄN VĔN VIỆT3, 
NGUYỄN THỊ HƯƠNG GIANG4, NGUYỄN VĔN CAO5, ĐOÀN THỊ TUYẾT6, 
LÊ VĨNH GIANG1, ĐINH KHẮC DŨNG5, DƯƠNG KHÁNH CHI5 
TÓM TẮT 
Đột biến EGFR là đột biến thường gặp nhất trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN). Bệnh nhân 
mang đột biến thường gặp (đột biến thay thế L858R ở exon 21, đột biến mất điểm ở exon 19) có tỷ lệ đáp ứng 
tốt với EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs); với sống thêm không tiến triển và tỷ lệ đáp ứng khác biệt có ý 
nghĩa thống kê so với hóa trị bộ đôi. 
Mục tiêu: Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn của TKIs thế hệ II (Afatinib) bệnh nhân 
ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR. 
Phương pháp: Can thiệp lâm sàng không đối chứng. 30 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIC - IV. Điều trị 
bước 1: Afatinib (Giotrif) liều 30 - 40mg/ngày. 
Kết quả: Đáp ứng hoàn toàn 3,3%; đáp ứng một phần 60%, bệnh ổn định 30%; bệnh tiến triển 6,7%. 
Nhóm đột biến thường gặp: Đáp ứng hoàn toàn 4,3%; đáp ứng một phần 52,2%, bệnh ổn định 39,1%; bệnh 
tiến triển 4,3%. Đột biến hiếm: đáp ứng một phần 6/7 bệnh nhân. Phần lớn là các tác dụng phụ trên da và niêm 
mạc. Thường gặp nhất là tiêu chảy (36,6%); ban da dạng mụn (33,3%). Không gặp độ 3, 4. 
Kết luận: Afatinib cho tỷ lệ đáp ứng cao ở cả đột biến thường gặp và đột biến hiếm. Tác dụng không mong 
muốn kiểm soát tốt. 
SUMMARY 
Background: Epidermal growth factor receptor (EGFR) is the most common driver gene involved in non 
small cell lung cancer (NSCLC) growth.The presence of the most common among them (e.g. exon 21 L851R 
and exon 19 deletions) is associated to response to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs), which have 
demonstrated clear superiority over chemotherapy in terms of both progression free survival (PFS) and overall 
response rate (ORR). 
The aims of this prospective study were to assess the respond rates and safety data of afatinib in 30 
patients with locally advanced or metastatic EGFRm + NSCLC. 
Method: In this single arm study, we collected data from tyrosine kinase inhibitor-naive patients with EGFR 
mutation-positive advanced (stage IIIC–IV) NSCLC who were given 30 - 40mg/day afatinib in 1st line treatment 
at K Hospital, Vietnam from September 2018 to September 2019. Dose adjustment followed product 
information. Patients with brain metastases were permitted. 
Results: Of 30 patients given afatinib, 7 (23.3%) patients had uncommon EGFR mutations. For common 
mutations (Del19 and L858R), the complete response rate was 3.3%; the partial response rate was 60%, the 
stable disease rate was 30% and the progressive disease rate was 6.7%. For uncommon mutations, 6/7 
1
 TS. Khoa Nội 2 - Bệnh viện K 
2
 Bác sỹ nội trú - Đại học Y Hà Nội 
3
 BS. Bệnh viện Ung Bướu Nghệ An 
4
 BSCKII. Khoa Nội 2 - Bệnh viện K 
5
 BS. Khoa Nội 2 - Bệnh viện K 
6
 ThS. Khoa Nội 2 - Bệnh viện K 
PHỔI - LỒNG NGỰC 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
204 
patients had partial response (85.7%). Afatinib had a predictable and manageable safety profile with grade 1, 2 
diarrhea and rash rates were 36.6% and 33.3%, respectively, no adverse event of grade ≥ 3. 
Keywords: Afatinib, EGFRm + NSCLC, Vietnamese patients, Real - world data. 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Ung thư phổi là ung thư có tỷ lệ mắc và tử vong 
cao nhất trên thế giới. Theo Globocan 2018, tại 
Việt Nam ung thư phổi là một trong những có tỷ lệ 
mắc và tử vong cao nhất[1]. Việc điều trị ung thư phổi 
không tế bào nhỏ (UTPKTBN) phụ thuộc nhiều vào 
giai đoạn bệnh. Đối với giai đoạn sớm, điều trị bệnh 
với mục tiêu triệt cĕn, các phương pháp cơ bản 
thường là phẫu thuật, xạ trị. Trái lại, khi bệnh đã ở 
giai đoạn muộn, các phương pháp điều trị toàn thân 
được áp dụng với mong muốn kéo dài thời gian 
sống, giảm nhẹ triệu chứng, việc duy trì và nâng cao 
chất lượng sống cho người bệnh là ưu tiên hàng 
đầu. Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn, việc điều 
trị các tác nhân ức chế tyrosine kinase (TKIs) 
tác động vào thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) 
ở những trường hợp có đột biến gen EGFR cho kết 
quả về sống không tiến triển bệnh cao hơn một cách 
có ý nghĩa thống kê so với hóa trị liệu, với tác dụng 
không mong muốn giảm đáng kể[2,3,4]. Vì lý do đó, 
xét nghiệm đột biến gen EGFR ngày càng trở nên 
thường quy nhằm giúp thày thuốc có thể sớm đưa ra 
một phương pháp điều trị thích hợp. Từ 10 nĕm trở 
lại đây, ngày càng nhiều bệnh nhân UTPKTBN giai 
đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR được tiếp cận 
các TKIs trong điều trị bước 1 và đã cho kết quả khả 
quan[5]. Afatinib là một TKIs thế hệ 2, với cơ chế tác 
dụng là ức chế một lúc nhiều vị trí trong gia đình họ 
thụ thể ErBB, trong các thử nghiệm lâm sàng đã 
chứng minh hiệu quả tốt trong điều trị bệnh nhân có 
đột biến EGFR[6,7,8]. Từ đầu nĕm 2019, thuốc ngày 
càng được chỉ định rộng rãi tại Việt Nam trong điều 
trị bệnh nhân UTPKTBN có đột biến EGFR. Nhằm 
bước đầu đánh giá hiệu quả và độ an toàn của thuốc 
trong điều trị bước 1 đối với UTPKTBN giai đoạn tiến 
xa tại Việt Nam, chúng tôi tiến hành đề tài nhằm hai 
mục tiêu: 
1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng của Afatinib trong 
điều trị bước 1 UTPKTBN giai đoạn tiến xa. 
2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của 
điều trị. 
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
30 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIC, IV 
(AJCC 8th, 2018), có đột biến EGFR, điều trị tại 
Bệnh viện K từ 9/2018 - 9/2019. 
Tiêu chuẩn lựa chọn 
Tuổi: Từ 18 tuổi trở lên. 
Giai đoạn IIIC, IV. 
Được khẳng định bằng kết quả mô bệnh học. 
Có đột biến EGFR thuộc loại nhạy cảm thuốc 
TKIs. 
Điều trị lần đầu. 
Chỉ số toàn trạng (Performance status-PS): 0,1. 
Tiêu chuẩn loại trừ 
Phụ nữ có thai hoặc cho con bú. 
Suy gan, suy thận nặng. 
Được biết hoặc nghi ngờ quá mẫn với bất kỳ 
thành phần nào của thuốc Afatinib (Giortrif). 
Có đột biến T790M, đột biến chèn đoạn ở exon 20. 
Thời gian và địa điểm nghiên cứu 
Tại Bệnh viện K; từ 9/2018 – 9/2019. 
Phương pháp nghiên cứu 
Can thiệp lâm sàng không đối chứng. 
Chọn mẫu thuận tiện. 
Quy trình nghiên cứu 
Đánh giá trước điều trị 
Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi không 
tế bào nhỏ giai đoạn IIIC, IV sẽ được đánh giá trước 
điều trị như sau: 
- Hỏi, thĕm khám lâm sàng: các triệu chứng 
của bệnh, đánh giá đau bằng thang điểm 1 - 10, hội 
chứng cận u, đánh giá hạch thượng đòn. 
- Đánh giá chỉ số toàn trạng (PS), ghi nhận về 
các bệnh phối hợp. 
- Chụp cắt lớp ngực đánh giá kích thước, mức 
độ xâm lấn của khối u, xếp giai đoạn T; kích thước, 
vị trí hạch, đánh giá N. 
- Siêu âm hoặc chụp cắt lớp ổ bụng, xạ hình 
xương toàn thân, chụp CTscan hoặc MRI sọ não: 
đánh giá mức độ di cĕn xa. 
- Marker ung thư: CEA, Cifra 21.1. 
- Mẫu bệnh phẩm đã được sinh thiết và có kết 
quả mô bệnh học được gửi làm xét nghiệm đột biến 
gen EGFR. Nhóm nghiên cứu ghi nhận kết quả. 
PHỔI - LỒNG NGỰC 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
205 
Tiến hành điều trị 
Những bệnh nhân có đột biến EGFR dạng nhạy 
cảm TKIs sẽ được lựa chọn để đưa vào nhóm 
nghiên cứu. 
Điều trị thuốc ức chế Tyrosin Kinase thế hệ 2: 
Giotrif 30 - 40mg uống hàng ngày. 
Liều khởi trị tùy theo thể trạng bệnh nhân. 
Giảm liều và ngừng thuốc: Theo hướng dẫn sử 
dụng thuốc. 
Xử trí tác dụng phụ: Theo hướng dẫn sử dụng 
thuốc. 
Đánh giá kết quả 
Đánh giá đáp ứng 
Các bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng thuyên 
giảm hoặc ổn định được làm các xét nghiệm đánh 
giá sau 8-12 tuần. Những trường hợp bệnh tiến triển 
trên lâm sàng được làm các xét nghiệm đánh giá 
ngay vào thời điểm đó. 
Đánh giá đáp ứng dựa trên tiêu chuẩn đánh giá 
đáp ứng u đặc phiên bản 1.1 (RECIST 1.1). 
Đánh giá tác dụng không mong muốn: Theo 
tiêu chuẩn CTCEA 3.0. 
Bộ công cụ nghiên cứu và kĩ thuật thu thập 
số liệu 
Thông tin được thu thập theo bộ câu hỏi đã 
được thiết kế sẵn. 
Phân tích và xử lý số liệu: Theo SPSS 16.0. 
Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu 
Afatinib là một EGFR TKIs thế hệ 2, đã được 
chứng minh hiệu quả điều trị và dung nạp thuốc qua 
các thử nghiệm lâm sàng pha 3. Thuốc đã được 
nhiều nước trên thế giới và Việt Nam chấp thuận 
cho điều trị bước 1 UTPKTBN có đột biến EGFR. 
Các bệnh nhân trong nghiên cứu được giải thích rõ 
về hiệu quả, độc tính của thuốc và chấp nhận điều 
trị. Các bệnh nhân được theo dõi, đánh giá và xử lý 
độc tính theo đúng hướng dẫn điều trị. 
KẾT QUẢ 
Đặc điểm bệnh nhân 
Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu 
Đặc điểm Số Bn Tỷ lệ % 
Giới Nam 17 56,7 
Nữ 13 43,3 
Hút thuốc Có 18 40 
Không 12 60 
Bệnh phối hợp Có 9 30 
Không 21 70 
Loại ĐB 
Del 19 16 53,3 
L858R 7 23,3 
Hiếm - kép 7 23,3 
Tuổi: 32 - 76, tuổi trung bình: 57. 
Liều khởi trị: Phần lớn dùng liều 30mg/ngày. 
Tỷ lệ đáp ứng 
Biểu đồ 1. Tỷ lệ đáp ứng 
Nhận xét: Đáp ứng hoàn toàn 3,3%; đáp ứng một phần 60%, bệnh ổn định 30%; bệnh tiến triển 6,7%. 
PHỔI - LỒNG NGỰC 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
206 
Biểu đồ 2. Đáp ứng ở nhóm đột biến thường gặp 
Nhận xét: Đáp ứng hoàn toàn 4,3%; đáp ứng một phần 52,2%, bệnh ổn định 39,1%; bệnh tiến triển 4,3%. 
Đột biến hiếm: Đáp ứng một phần 6/7 bệnh nhân (85,7%), tiến triển 1/7 bệnh nhân (14,3%). 
Tác dụng không mong muốn 
Bảng 2. Tác dụng không mong muốn 
Tác dụng phụ Độ 1 n (%) Độ 2 n (%) Độ 3, 4 
Rash 7 (23,3) 3 (10) 0 
Viêm móng 5 (16,7) 1 (3,3) 0 
Tiêu chảy 7 (23,3) 4 (13,3) 0 
Khô da 4 (13,3) 0 0 
Mệt 22(6,7) 0 0 
Tĕng men gan 3 (10) 0 0 
Nhận xét: Phần lớn là các tác dụng phụ trên da 
và niêm mạc. Thường gặp nhất là tiêu chảy (36,6%); 
ban da dạng mụn (33,3%). Không gặp độ 3, 4. 
BÀN LUẬN 
Với sự nâng cao hiểu biết về con đường dẫn 
truyền tín hiệu tế bào, các đích phân tử đã được 
nhắm tới trong điều trị, làm thay đổi đáng kể tiên 
lượng của nhiều loại ung thư, trong đó có 
UTPKTBN. Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn, việc 
điều trị các tác nhân ức chế tyrosine kinase (TKIs) 
tác động vào thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) 
ở những trường hợp có đột biến gen EGFR cho kết 
quả về sống không tiến triển bệnh cao hơn một cách 
có ý nghĩa thống kê so với hóa trị liệu[2,3,4]. Hơn thế 
nữa tỷ lệ các tác dụng không mong muốn đều cũng 
giảm đáng kể so với hóa trị bộ đôi có platinum. 
Afatinib là một TKIs thế hệ 2, với cơ chế tác 
dụng là ức chế một lúc nhiều vị trí trong gia đình họ 
thụ thể ErBB, trong các thử nghiệm lâm sàng đã 
chứng minh hiệu quả tốt trong điều trị bệnh nhân có 
đột biến EGFR[6,7,8]. Từ cuối 2018, thuốc đã được 
phê duyệt cho điều trị. 
LUXLUNG 3 và 6 là các thử nghiệm lâm sàng 
pha III so sánh ngẫu nhiên Afatinib với hóa trị bộ đôi 
chuẩn về hiệu quả và độc tính. Tỷ lệ đáp ứng đạt 
được ở nhóm bệnh nhân có đột biến thường gặp 
(đột biến mất đoạn ở exon 19 và đột biến thay thế 
L858R ở exon 21) ở hai nghiên cứu này lần lượt là 
62% và 68%; khác biệt có ý nghĩa thống kê so với 
hóa trị bộ đôi (22% và 23%)[6,7]. Trong nghiên cứu 
của chúng tôi, mặc dù liều điều trị phần lớn là 
30mg/ngày do thể trạng bệnh nhân yếu, nhưng cũng 
đạt được tỷ lệ đáp ứng ở nhóm này là 56,5%; đây là 
một kết quả bước đầu rất đáng khích lệ. 
Afatinib cũng cho thấy đáp ứng tốt trên các đột 
biến hiếm. Trong các nghiên cứu LUXLUNG 2,3,6; 
tỷ lệ đáp ứng ở nhóm bệnh nhân này là 56% cho đột 
biến L861Q, 78% cho đột biến G719X, 100% cho đột 
biến S768I[9]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 7 
bệnh nhân có đột biến hiếm và đột biến kép; đáp 
ứng một phần đạt được ở 6/7 bệnh nhân. Kết quả 
này bước đầu cho thấy Afatinib có hiệu quả cao ở 
nhóm bệnh nhân này. 
Tỷ lệ đáp ứng cho cả đột biến thường gặp và 
đột biến hiếm đạt 63,3%. Kết quả này tương đương 
với các kết quả đã công bố trên thế giới[6,7,8]. 
PHỔI - LỒNG NGỰC 
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 
207 
Tác dụng không mong muốn chủ yếu của 
afatinib là trên da và niêm mạc. Trong nghiên cứu 
của chúng tôi, các tác dụng phụ thường gặp nhất là 
tiêu chảy (36,6%); ban da dạng mụn (33,3%, viêm 
móng (20%). Các tác dụng không mong muốn này 
chỉ gặp độ 1, 2 và không gặp độ 3, 4 một phần do 
liều điều trị phần lớn là 30mg/ngày. Như vậy, nếu 
với liều 30mg/ngày bệnh nhân dung nạp tốt; hoàn 
toàn có thể tĕng liều tới liều khuyến cáo là 
40mg/ngày để có thể đạt hiệu quả cao hơn. 
Để có một đánh giá chính xác hơn về hiệu quả 
của thuốc; chúng tôi cần có một nghiên cứu với số 
lượng bệnh nhân lớn hơn, theo dõi dài hơn để có 
kết quả về thời gian điều trị và sống thêm. 
KẾT LUẬN 
Nghiên cứu 30 bệnh nhân ung thư phổi không 
tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR điều 
trị bước 1 với TKIs thế hệ II tại Bệnh viện K, chúng 
tôi rút ra kết luận sau: 
- Đáp ứng hoàn toàn 3,3%; đáp ứng một phần 
60%, bệnh ổn định 30%; bệnh tiến triển 6,7%. 
- Nhóm đột biến thường gặp: Đáp ứng hoàn 
toàn 4,3%; đáp ứng một phần 52,2%, bệnh ổn định 
39,1%; bệnh tiến triển 4,3%. 
- Đột biến hiếm: đáp ứng một phần 6/7 bệnh 
nhân. 
- Phần lớn là các tác dụng phụ trên da và niêm 
mạc. Thường gặp nhất là tiêu chảy (36,6%); ban da 
dạng mụn (33,3%). Không gặp độ 3, 4. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. GLOBOCAN 2018 (IARC) Section of Cancer 
Information. 
2. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib 
or carboplatin-paclitaxel in pulmonary 
adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009; 361 
(10):947. 
3. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus 
chemotherapy as first-line treatment for patients 
with advanced EGFR mutation - positive non - 
small - cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-
0802): a multicentre, open-label, randomised, 
phase 3 study. Lancet Oncol. 2011; 12 (8): 735. 
4. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib 
versus standard chemotherapy as first-line 
treatment for European patients with advanced 
EGFR mutation-positive non-small-cell lung 
cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, 
randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012; 
13 (3): 239. 
5. Nguyễn Thị Thái Hòa, Mai Thanh Huyền, Vũ Hà 
Thanh et al. Đánh giá kết quả điều trị bước 1 
ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV 
có đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin 
Kinase. Tạp chí ung thư học Việt Nam. 10/2016. 
6. Wu YL, Zhou C, Hu CP, Feng J, et al. Afatinib 
versus cisplatin plus gemcitabine for first-line 
treatment of Asian patients with advanced non-
small-cell lung cancer harbouring EGFR 
mutations (LUX-Lung 6): an open-label, 
randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 
Feb; 15 (2): 213 - 22. Epub 2014 Jan 15. 
7. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N. Phase III 
study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in 
patients with metastatic lung adenocarcinoma 
with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013; 31 
(27): 3327. Epub 2013 Jul 1. 
8. Park K, Tan EH, O'Byrne K. Afatinib versus 
gefitinib as first - line treatment of patients with 
EGFR mutation - positive non - small - cell lung 
cancer (LUX - Lung 7): a phase 2B, open-label, 
randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016; 
17 (5): 577. Epub 2016 Apr 12. 
9. Yang JC, et al. Clinical activity of afatinib in 
patients with advanced non - small - cell lung 
cancer harbouring uncommon EGFR mutations: 
a combined post-hoc analysis of LUX - Lung 2, 
LUX - Lung 3, and LUX-Lung 6.Lancet Oncol 
2015;16 (7): 830 - 8.