COPD nhìn từ bản chất viêm và tiếp cận điều trị

Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
28
Vietnam Consensus of Respiratory Expert Panel, No 3
COPD NHÌN TỪ BẢN CHẤT VIÊM VÀ TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ
TS. BS NGUYỄN VĂN THÀNH, TS.BS NGUYỄN THANH HỒI, ThS. BS LÊ HOÀN, ThS. BS 
NGUYỄN NHƯ VINH. 
Với tư cách Ban soạn thảo, đại diện cho Hội thảo đồng thuận chuyên gia Hội Lao và Bệnh phổi Việt 
Nam được tổ chức tại Hà Nội ngày 22 tháng 4 năm 2017.
Thành viên Ban chuyên gia: 
PGS.TS.BS ĐINH NGỌC SỸ (Trưởng ban), PGS.TS.BS TRẦN QUANG PHỤC, PGS. TS. BS VŨ 
VĂN GIÁP, GS.TS.BS ĐỖ QUYẾT, PGS. TS. BS TẠ BÁ THẮNG, PGS. TS. BS NGUYỄN VIẾT 
NHUNG, ThS. BS VŨ VĂN THÀNH, BS NGUYỄN MINH SANG, PGS. TS. BS TRẦN VĂN NGỌC, 
TS. BS LÊ THƯỢNG VŨ, ThS. BS LÊ THỊ THU HƯƠNG, BS CK II NGUYỄN ĐÌNH DUY, TS. BS 
ĐỖ THỊ TƯỜNG OANH, ThS. BS CAO THỊ MỸ THÚY, ThS. BS HUỲNH ANH TUẤN 
Đây là tài liệu chính thức của Hội Lao và Bệnh phổi Việt Nam đã được chủ tịch phê duyệt 
tháng 4 năm 2017. Những khuyến cáo trong tài liệu này thể hiện quan điểm của Hội lao và 
bệnh phổi Việt Nam. Việc áp dụng các khuyến cáo trong tài liệu là không bắt buộc và tài liệu 
này không thay thế trách nhiệm của cán bộ y tế khi đưa ra quyết định trong từng hoàn cảnh cụ 
thể trên người bệnh và điều kiện thực tế. Các nhà quản lý y tế, lãnh đạo các cơ sở cung cấp 
dịch vụ chăm sóc y tế nên xây dựng quy trình thực hành của địa phương và cơ sở của mình 
trên nền tảng của các khuyến cáo trong tài liệu này.
Tài liệu này cũng thể hiện mong muốn sẽ có các nghiên cứu ở Việt Nam nhằm đánh giá và xác 
nhận giá trị nội dung và thông tin trong tài liệu này.
1. Đặt vấn đề:
COPD được định nghĩa bằng tình trạng tắc nghẽn 
luồng khí thở (airflow obstruction) vẫn tồn tại sau 
khi sử dụng thuốc dãn phế quản, tỷ lệ FEV
1 
 (thể 
tích thở ra gắng sức trong một giây đầu) / FVC 
(dung tích sống gắng sức) sau sử dụng thuốc <0,7. 
Tỷ lệ này có thể hồi phục so với trước sử dụng 
thuốc và theo thời gian nhưng không hoàn toàn 
và thông thường là tiến triển xấu dần (1). Biểu hiện 
lâm sàng đặc trưng là triệu chứng hô hấp dai dẳng 
và giảm khả năng gắng sức. Nguyên nhân thông 
thường là do ô nhiễm khí thở mà trong đó thuốc lá 
có vai trò rất quan trọng. 
 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh hiện nay đang 
được áp dụng dựa trên triệu chứng lâm sàng hô 
hấp, yếu tố tiếp xúc ô nhiễm và sự hiện diện của 
tình trạng tắc nghẽn cố định luồng khí thở. Sự 
thiếu sót trong các tiêu chuẩn chẩn đoán này là ở 
chỗ nó không phản ánh được trực tiếp đặc điểm 
tổn thương mô bệnh học vốn rất khác nhau trong 
COPD, nó không tích hợp được những thay đổi 
phức tạp về giải phẫu bệnh học ở phổi với các 
thoái biến chức năng, nó không bao hàm được các 
kiểu viêm đường thở khác nhau, nó không định 
nghĩa được các kiểu biến đổi chức năng khác 
nhau cũng như các biến đổi cấu trúc có thể nhận 
thấy trên hình ảnh học (2). Việc sử dụng tỷ lệ cố 
định FEV
1
/FVC để xác định tình trạng tắc nghẽn 
luồng khí thở có thể đã tạo ra tình trạng chẩn đoán 
bệnh quá mức ở người già bình thường và dưới 
mức ở người trẻ có bệnh nhưng có giá trị FEV
1
/
FVC bình thường (3,4). Mặc dù hiện nay việc điều 
trị COPD đã được xác định là giúp làm cải thiện 
triệu chứng, tăng khả năng gắng sức, giảm đợt cấp 
nhưng lợi ích này vẫn còn quá nhỏ và chỉ giới hạn 
trong một phân nhóm bệnh nhân (1). 
 Tình trạng viêm trên đường thở bệnh nhân 
COPD tỏ ra là cách đáp ứng bất thường đối với tác 
nhân kích thích mạn tính (thí dụ khói thuốc lá). Cơ 
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
29
Vietnam Consensus of Respiratory Expert Panel, No 3
chế làm gia tăng tình trạng viêm vẫn còn chưa được 
biết một cách thấu đáo. Tuy nhiên, ít nhất là một 
phần, cơ chế này chịu sự tác động của yếu tố cơ 
địa (di truyền). Bên cạnh đó, các giả thuyết về vai 
trò của nhiễm khuẩn quần cư (colonization), thiếu 
hụt anpha
1
-antitrypsin và sự hình thành phản ứng 
tự miễn dịch là cơ sở để giải thích những trường 
hợp COPD không hút thuốc hoặc tình trạng viêm 
vẫn tồn tại sau khi ngưng hút thuốc lá. Tính không 
đồng nhất về bản chất bệnh học đã cho thấy cách 
tiếp cận điều trị theo một chuẩn đơn (thí dụ theo 
mức độ giảm FEV
1
) là không hợp lý (5). Tuy nhiên, 
càng nhiều thông tin cần tích hợp trong phân loại 
bệnh nhân càng làm cho thực hành trở nên phức 
tạp, khó thực hiện và không tránh khỏi việc không 
tuân thủ điều trị theo hướng dẫn (6). Trong một bài 
báo gần đây (năm 2015), Claudio Tantucci và cs 
(7) cho rằng trị liệu cần phải hướng tới bản chất 
bệnh học phổ biến của COPD, độc lập với mức độ 
giảm FEV
1
 và mức độ khó thở mạn tính. Trên nền 
tảng như vậy, việc tập trung xác định nhóm bệnh 
nhân nhiều đợt cấp và điều trị nhằm làm giảm đợt 
cấp là một cách nhìn nhận mới về COPD. 
 Gần đây các tài liệu hướng dẫn (guideline) 
đã khuyến cáo hướng tiếp cận dựa trên các phân 
nhóm bệnh nhân có tiên lượng bệnh và đáp ứng 
điều trị giống nhau. Điều này sẽ giúp nâng cao 
tính hợp lý và hiệu quả điều trị. Sự hiểu biết về 
mối tương tác giữa gen - môi trường làm nền tảng 
giúp giải thích cơ chế kết hợp giữa tác nhân ô 
nhiễm từ môi trường và phản ứng của cơ thể chủ 
đưa đến phá hủy, tái tạo và nhiễm khuẩn đã hình 
thành chiến lược tiếp cận điều trị phù hợp hơn, 
chiến lược điều trị theo cá thể (personalization 
of therapies). Nhiều tài liệu hướng dẫn quốc gia 
và quốc tế đã đi theo chiến lược này. Theo chiến 
lược này, một mô hình tiếp cận khả thi nhất trong 
tình hình thực tế Việt Nam (thuốc, năng lực tiếp 
cận kỹ thuật y tế, cấu trúc của hệ thống chăm sóc 
và những tác động từ phía người bệnh) cần được 
xem xét và đề xuất. 
2. Viêm, nhiễm trùng, tính tăng phản ứng phế 
quản và tự miễn dịch trong COPD:
Từ nhận thức ban đầu về rối loạn chức năng thông 
Hình 1. Sơ đồ tóm tắt phản ứng viêm và tương tác tế bào khi có tiếp xúc với thuốc lá mạn tính để hình thành 
tình trạng viêm mạn tính trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD). Hoạt hóa các bạch cầu trung tính, đại 
thực bào, các tế bào biểu mô, tế bào đuôi gai, tế bào T, tế bào B, các nguyên bào sợi và tế bào cơ trơn đường 
thở dẫn đến giải phóng các cytokine, chemokine và protease. Khuếch đại tín hiệu là rất quan trọng trong việc 
làm tăng các phản ứng viêm làm nền tảng bệnh học cho COPD. Viết tắt: ab: antibody; Th: T-helper cell; MHC: 
major histocompatibility complex; TCR: T-cell receptor; CXCL: CXC chemokine ligand; IP: interferon (IFN)-
c-inducible protein; CCL: CC chemokine ligand; RANTES: regulated on activation, normal T-cell expressed 
and secreted; TSLP: thymic stromal lymphopoietin; IL: interleukin; TNF: tumour necrosis factor; MCP: 
monocyte chemotactic protein; LT: leukotriene; CRP: C-reactive protein; TGF: transforming growth factor; 
EGF: epidermal growth factor; VEGF: vascular endothelial growth factor; MMP: matrix metalloproteinase 
(Nguồn: K.F. Chung et al. Eur Respir J 2008; 31: 1334–1356).
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
30
Vietnam Consensus of Respiratory Expert Panel, No 3
khí kiểu tắc nghẽn đến xem bản chất viêm mạn 
tính là nền tảng dẫn đến các thoái biến cấu trúc, 
hình thành triệu chứng, có sự tác động rất khác 
nhau của yếu tố cơ thể chủ (host factors) (1) là một 
con đường dài của nhận thức về bản chất bệnh học 
trong COPD. 
Viêm mạn tính trong COPD:
Viêm mạn tính trong COPD là đặc tính phản ứng 
của cơ thể biểu hiện bằng sự tập trung của nhiều 
loại tế bào, gồm neutrophils, macrophages, 
B-cells, nang lympho (lymphoid aggregates) và 
CD8+ T-cells, nhất là ở khu vực đường thở nhỏ. 
Cùng với hiện tượng này, sự tương tác giữa các 
tế bào, thành phần tế bào dưới tác động của 
khói thuốc, nhiễm trùng và các sản phẩm từ sự 
phá hủy cấu trúc đã tạo ra các cơ chế phức tạp 
duy trì và phát triển tình trạng viêm mà cho 
đến nay còn nhiều điều chúng ta chưa hiểu rõ 
(8) (hình 1).
Phá hủy cấu trúc ở tầm phế nang: 
Bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) hoạt 
hóa giải phóng ra các men tiêu hủy chất trun 
(elastin) của nhu mô phổi. Ở người khỏe mạnh, 
hoạt động này của BCĐNTT được giữ trong một 
trạng thái thăng bằng giữa men tiêu hủy protein 
và men đối kháng (proteinases/ antiproteinases). 
Sự mất thăng bằng đưa đến phá hủy cấu trúc phế 
nang được nhận thấy ở những người có thiếu hụt 
anpha
1
-antitrypsin, đặc trưng bằng hiện tượng 
xuất hiện khí phế thũng sớm (9). Tuy nhiên mất 
thăng bằng proteinases / antiproteinases có 
phải là cơ chế chính chịu trách nhiệm hình 
thành khí phế thũng hay không vẫn còn không 
rõ ràng vì, trong nhiều trường hợp, bệnh nhân 
không có biểu hiện của mất thăng bằng. Bên 
cạnh đó, đại thực bào cũng là tế bào có mặt 
nhiều hơn trên đường thở bệnh nhân COPD 
giống như BCĐNTT và khi hoạt hóa, tế bào 
này cũng giải phóng các men tiêu hủy protein 
(như matrix metalloproteinases, cathepsins 
và collagenases) làm mất cấu trúc khung gian 
bào của nhu mô phổi. Ở những trường hợp khí 
phế thũng, các nghiên cứu còn nhận thấy có 
hiện tượng các tế bào tăng chết theo chương 
trình (apoptosis) mà cơ chế có thể do giảm tiếp 
nhận thông tin từ yếu tố tăng trưởng nội mạc 
mạch máu VEGF (vascular endothelial growth 
factor), yếu tố giúp duy trì sự sống của tế bào 
(10,11). Thêm một cơ chế nữa trong sự hình thành 
mở rộng khoảng khí và khí phế thũng là giảm 
chất diện hoạt (surfactant) phổi do tế bào phế 
nang type II tiết ra (12). 
Tái tạo (remodeling) đường thở nhỏ: 
Thuật ngữ tái tạo đường thở nhỏ muốn nói đến 
các biến đổi tầm tế bào và cấu trúc thành đường 
thở. Những thay đổi theo hướng tái tạo có trong 
COPD bao gồm những thay đổi của cấu trúc 
bình thường niêm mạc biểu mô lông chuyển 
(epithelial cilia) và thay vào đó là hiện tượng dị 
sản gai (squamous metaplasia), quá sản tế bào 
tiết nhầy, phì đại các tuyến chế tiết dưới niêm 
mạc, phì đại cơ trơn phế quản, xâm nhập tế bào 
viêm và xơ hóa cấu trúc thành phế quản (13-15). 
Đường thở nhỏ là vị trí chủ yếu của cơ chế sinh 
bệnh tắc nghẽn trong COPD. Tắc nghẽn luồng 
khí thở là kết quả của cả yếu tố tái tạo, thu 
hẹp và tích tụ dịch viêm trong lòng đường thở. 
Những hiện tượng bệnh lý này tăng lên cùng 
với mức độ nặng của bệnh (16,17). Bên cạnh hiện 
tượng thu hẹp, bằng kỹ thuật vi CT (microCT) 
còn cho thấy có sự biến mất của một số tiểu 
phế quản tận, góp phần làm gia tăng trở kháng 
đường thở ngoại vi trong COPD (18). 
Sự tồn tại mạn tính của vi khuẩn trên đường thở: 
Với chức năng là một cơ quan mở, đường thở 
luôn có sẵn những cơ chế bảo vệ bẩm sinh hay 
thu được nhằm bảo vệ sự toàn vẹn về hình thái 
và chức năng trước các tác động thường xuyên 
của rất nhiều yếu tố từ môi trường. Khói thuốc 
lá làm giảm năng lực hoạt động chức năng của 
hệ thống nhầy-lông chuyển (19), tạo điều kiện 
thuận lợi cho vi khuẩn xâm nhập và bám dính 
vào được bề mặt niêm mạc (20), đồng thời cũng 
làm giảm chức năng bảo vệ của niêm mạc 
(21,22), trong đó có chức năng thực bào của các 
đại thực bào (23). Những bất thường của hoạt 
động bảo vệ này vẫn còn tồn tại ngay cả khi 
đã ngưng hút thuốc lá (24). Ở bệnh nhân COPD, 
mặc dù lượng đại thực bào trong đường thở 
tăng nhưng khả năng thực bào của chúng lại 
giảm. Đã có bằng chứng trên người hút thuốc 
lá, khả năng thực bào của đại thực bào giảm 
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
31
Vietnam Consensus of Respiratory Expert Panel, No 3
đối với H.influenzae và S.pneumoniae so với 
người không hút thuốc lá (25,26). Khả năng thực 
bào giảm cùng với các suy giảm khác của chức 
năng nhầy lông chuyển tạo điều kiện thuận lợi 
cho vi khuẩn hình thành màng bám sinh học 
(biofilm) và vi khuẩn quần cư (colonization). 
Trên nền tảng này, các kích thích từ nhiễm 
trùng sẽ góp phần duy trì phản ứng viêm mạn 
tính trên đường thở (hình 2). Cũng với nền tảng 
suy giảm năng lực miễn dịch, bệnh nhân COPD 
có khả năng dễ nhiễm virus có thể do giảm tiết 
interferon. Mặt khác, nhiễm virus cũng là điều 
kiện thuận lợi cho nhiễm khuẩn. Sự xuất hiện 
nhiều hơn tế bào lympho T CD8(+) ở đường thở 
nhỏ có thể là hậu quả của nhiễm virus tái diễn 
và colonization (27).
Hình 2. Các biomarker đàm (LTB4 (A), 8-isoprostane (B), MPO activity (C), 
IL-8 concentration (D), Điểm đàm đục (E) trên bệnh nhân không có coloniza-
tion H.influenzae, có nhưng không liên tục và có mạn tính. Dữ liệu thể hiện trị 
số trung bình. (*): p<0,05; (**): p<0,01. Viết tắt: LTB4, leukotriene B4; MPO, 
myeloperoxidase; IL, interleukin (Nguồn: Ellen Tufvesson và cs. International 
Journal of COPD 2015:10 881–889)
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
32
Vietnam Consensus of Respiratory Expert Panel, No 3
Tương tác bệnh lý giữa yếu tố cơ thể chủ và 
tác động của môi trường: 
Như vậy trên người COPD, ngay cả khi không 
hút thuốc lá hay đã ngưng hút thuốc lá, vẫn có 
hai nguồn kích thích viêm thường trực: các sản 
phẩm từ sự phá hủy cấu trúc và vi khuẩn tồn tại 
mạn tính. Trên cơ sở này, hai cơ chế bảo vệ bằng 
hình thức đáp ứng phân tử sẽ được khuếch đại: cơ 
chế đáp ứng với các sản phẩm phá hủy, DAMP 
(damage-associated molecular pattern) và cơ chế 
đáp ứng với nhiễm khuẩn, PAMP (pathogen-
associated molecular pattern)(27). Giảm IgA chế 
tiết đã được chứng minh là có kết hợp với sự 
xâm nhập của vi khuẩn vào niêm mạc đường thở 
và các biến đổi cấu trúc mạn tính (remodeling) 
(28). Có sự liên quan rất chặt giữa giảm IgAs trên 
niêm mạc đường thở nhỏ, nhiễm virus tiềm tàng, 
tăng lympho T CD8 với biến đổi cấu trúc và tình 
trạng tắc nghẽn đường thở (28). Trong một bài tổng 
quan, M.G. Cosio Piqueras và cs (năm 2001) 
(29) nhận định trên người hút thuốc lá, sự hiện 
diện của T CD8+ tạo ra sự khác biệt giữa người 
hút thuốc lá COPD và người hút thuốc lá không 
COPD. Bên cạnh đó, các tác giả cũng cho rằng 
với cùng một mức độ tắc nghẽn, mức độ viêm 
và các biến đổi ở đường thở tùy thuộc nhiều vào 
kiểu hình thành khí phế thũng trung tâm tiểu thùy 
hay toàn bộ tiểu thùy. Khí phế thũng dạng trung 
tâm tiểu thùy có biểu hiện biến đổi viêm và thu 
hẹp lòng đường thở nặng hơn. Như vậy có thể 
thấy rằng trước những tác động có vẻ như nhau 
phản ứng xảy ra khác nhau giữa người COPD 
với người không COPD, khác nhau giữa người 
COPD này với người COPD khác. Nền tảng của 
sự khác nhau này là đặc tính viêm và các biến 
đổi cấu trúc. 
Tính tăng phản ứng đường thở trong COPD: 
Năm 1961, “giả thuyết Hà Lan” (Dutch 
hypothesis) lần đầu tiên được Orie và nhóm 
nghiên cứu công bố. Giả thuyết này cho rằng cả 
yếu tố di truyền (gen) và yếu tố môi trường quyết 
định ai là người sẽ bị bệnh đường thở tắc nghẽn và 
cũng quyết định kiểu hình của bệnh lý này nếu bị 
bệnh. Cho đến gần đây, cùng với rất nhiều tiến bộ 
trong kỹ thuật xác định bản chất bệnh học COPD 
(như kỹ thuật sinh học phân tử, di truyền học, CT 
scans...), giả thuyết này lại được nhắc đến với 
nhận định rằng tính thời sự của giả thuyết Hà Lan 
vẫn còn rất quan trọng. Theo Dirkje S. Postma và 
cs (năm 2015) (30), khi xem lại giả thuyết Dutch, 
đã nhấn mạnh 3 vấn đề có liên quan tới việc quản 
lý và điều trị COPD, đó là: tính tăng phản ứng 
của đường thở (hy ... hdrawal of inhaled 
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
47
Vietnam Consensus of Respiratory Expert Panel, No 3
corticosteroids. Eur Respir J 2017; 49: 1600839
69. Anthony D’Urzo, James F Donohue, Peter 
Kardos et al. A re-evaluation of the role of inhaled 
corticosteroids in the management of patients with 
chronic obstructive pulmonary disease. Expert 
Opin. Pharmacother. (2015) 16(12):1845-1860
70. Haughney J, Gruffydd-Jones K, Roberts J, et al. 
The distribution of COPD in UK general practice 
using the new GOLD classification. Eur Respir J 
2014;43:993-1002
71. Martinez-Garcia MA´ , Soler-Catalun~a JJ, Donat 
SY, et al. Factors associated with bronchiectasis 
in patients with COPD. Chest 2011;140:1130-7
72. Patel IS, Vlahos I, Wilkinson TM, et al. 
Bronchiectasis, exacerbation indices, and 
inflammation in chronic obstructive pulmonary 
disease. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:400-
7
73. Jennifer A Dickens, Bruce E Miller, Lisa D Edwards 
et al. COPD association and repeatability of blood 
biomarkers in the ECLIPSE cohort. Respiratory 
Research 2011, 12:146
74. Agustí A et al. Persistent systemic inflammation is 
associated with poor clinical outcomes in COPD: 
a novel phenotype. PloS One. 2012;7:e37483
75. Thomsen M et al. Inflammatory biomarkers and 
exacerbations in chronic obstructive pulmonary 
disease. JAMA. 2013;309:2353-61.
76. Aida M. Yousef, Wael Alkhiary. Role of neutrophil 
to lymphocyte ratio in prediction of acute 
exacerbation of chronic obstructive pulmonary 
disease. Egypt. J. Chest Dis. Tuberc. (2016), 
77. C. E. Brightling. Biomarkers that Predict and Guide 
Therapy for Exacerbations of Chronic Obstructive 
Pulmonary Disease. Ann Am Thorac Soc Vol 10, 
Supplement, pp S214–S219, Dec 2013
78. Brendan J. Carolan, E. Rand Sutherland. Clinical 
phenotypes of chronic obstructive pulmonary 
disease and asthma: Recent advances. J Allergy 
Clin Immunol 2013;131:627-34
79. Claudio Tantucci, Laura Pini. COPD: it is time to 
change!. International Journal of COPD 2015:10 
2451–2457
80. Miravitlles M, Soler-Cataluna JJ, Calle M, et al. 
Spanish guideline for COPD (GesEPOC). Update 
2014. Arch Bronconeumol 2014;50(Suppl 1):1-16
81. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for 
Asthma Management and Prevention, 2016. 
Available from: www.ginasthama.org
82. Antonis Papaiwannou, Paul Zarogoulidis, 
Konstantinos Porpodis et al. Asthma-chronic 
obstructive pulmonary disease overlap syndrome 
(ACOS): current literature review. J Thorac Dis 
2014;6(S1):S146-S151.
83. Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA, et al. 
Influence of cigarette smoking on inhaled 
corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax 
2002;57:226-30. 
84. Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD, et 
al. Cigarette smoking impairs the therapeutic 
response to oral corticosteroids in chronic asthma. 
Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1308-11. 
85. Chanez P, Vignola AM, O’Shaugnessy T, et al. 
Corticosteroid reversibility in COPD is related to 
features of asthma. Am J Respir Crit Care Med 
1997;155:1529-34
86. Hamid Q, Tulic MK. New insights into the 
pathophysiology of the small airways in asthma. 
Ann Thorac Med 2007;2:28-33. 
87. Park JW, Hong YK, Kim CW, et al. High 
resolution computed tomography in patients 
with bronchial asthma: correlation with clinical 
features, pulmonary function and bronchial 
hyperresponsiveness. J Investig Allergol Clin 
Immunol 1997;7:186-92.
88. Bosken CH, Wiggs BR, Pare PD, et al. Small 
airway dimensions in smokers with obstruction to 
airflow. Am Rev Respir Dis 1990;142:563-70. 
Gustavo J Rodrigo, Hugo Neffen, Vicente Plaza. 
ACOS: a controversial concept. Curr Opin Allergy 
Clin Immunol 217. 17: 36-41.
89. Menezes AM, de Oca MM, Perez-Padilla R, et al. 
Increased risk of exacerbation and hospitalization 
in subjects with an overlap phenotype: COPD-
asthma. Chest 2014;145:297-304.
90. Graciela E. Silva, Duane L. Sherrill, Stefano 
Guerra et al. Asthma as a Risk Factor for COPD 
in a Longitudinal Study. Chest 2004; 126:59–65 
91. C. E. Brightling. Biomarkers that Predict and Guide 
Therapy for Exacerbations of Chronic Obstructive 
Pulmonary Disease. Ann Am Thorac Soc Vol 10, 
Supplement, pp S214–S219, Dec 2013
92. Vollenweider DJ, Jarrett H, Steurer-Stey CA, 
Garcia-Aymerich J, Puhan MA. Antibiotics for 
exacerbations of chronic obstructive pulmonary 
disease. Cochrane Database Syst Rev 2012;12: 
CD010257. 
93. Walters JA, Gibson PG, Wood-Baker R, Hannay 
M, Walters EH. Systemic corticosteroids for 
acute exacerbations of chronic obstructive 
pulmonary disease. Cochrane Database Syst 
Rev 2009;(1):CD001288.
94. Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis 
and course of chronic obstructive pulmonary 
disease. New England Journal of Medicine 2008; 
359 (22):2355–65.
95. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, Romagnoli M, 
88a. 
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
48
Vietnam Consensus of Respiratory Expert Panel, No 3
Casolari P, Caramori G, et al. Infections and airway 
inflammation in chronic obstructive pulmonary 
disease severe exacerbations. American Journal 
of Respiratory and Critical Care Medicine 2006; 
173 (10):1114–21.
96. Bathoorn E, Kerstjens H, Postma D, Timens W, 
MacNee W. Airways inflammation and treatment 
during acute exacerbations of COPD. International 
Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 
2008; 3 (2):217–29.
97. Falk JA, Minai OA, Mosenifar Z. Inhaled and 
systemic corticosteroids in chronic obstructive 
pulmonary disease. Proceedings of the American 
Thoracic Society; 2008 May 16-20; Toronto. 2008.
98. E.F. Wouters, K.H. Groenewegen, M.A. Dentener, 
J.H. Vernooy, Systemic inflammation in chronic 
obstructive pulmonary disease: the role of 
exacerbations, Proc. Am. Thorac. Soc. 4 (8) (2007) 
626–634.
99. Barr RG, Celli BR, Martinez FJ, et al. Physician and 
patient perceptions in COPD: the COPD Resource 
Network Needs Assessment Survey. Am J Med. 
2005;118(12):1415
100. Tinkelman DG, Price DB, Nordyke RJ, Halbert 
RJ. Misdiagnosis of COPD and asthma in primary 
care patients 40 years of age and over. J Asthma. 
2006; 43(1):75–80.
101. Kaminsky DA, Marcy TW, Bachand M, Irvin 
CG. Knowledge and use of office spirometry for 
the detection of chronic obstructive pulmonary 
disease by primary care physicians. Respir Care. 
2005;50(12): 1639–1648.
102. Bolton CE, Ionescu AA, Edwards PH, Faulkner 
TA, Edwards SM, Shale DJ. Attaining a correct 
diagnosis of COPD in general practice. Respir 
Med 2005;99:493–500. 
103. Joo MJ, Lee TA, Weiss KB. Geographic 
variation of spirometry use in newly diagnosed 
COPD. Chest 2008;134:38–45.
104. Eduardo Márquez-Martín, Joan B Soriano, 
Myriam Calle Rubio et al. Differences in the use of 
spirometry between rural and urban primary care 
centers in Spain. International Journal of COPD 
2015:10 1633–1639 
105. Nguyễn Văn Thành, Cao Thị Mỹ Thúy, Võ 
Phạm Minh Thư và cs. Xây dựng mô hình hệ 
thống quản lý và điều trị hiệu quả COPD và Hen 
phế quản trong bệnh viện và ở cộng đồng. NXB Y 
Học 2012, tr. 57-69
106. Gregory D Salinas, James C Williamson, Ravi 
Kalhan et al. Barriers to adherence to chronic 
obstructive pulmonary disease guidelines by 
primary care physicians. International Journal of 
COPD 2011:6 171–179
107. Hội lao và Bệnh phổi Việt nam. Hướng dẫn 
quốc gia xử trí hen và bệnh phổi tắc nghẽn mạn 
tính. Nhà xuất bản y học 2015. Tr. 13-15
108. Sunmin Kim, Jisun Oh, Yu-Il Kim et al. 
Differences in classification of COPD group using 
COPD assessment test (CAT) or modified Medical 
Research Council (mMRC) dyspnea scores: 
a cross-sectional analyses. BMC Pulmonary 
Medicine 2013, 13:35
109. Kylie Hill PhD Richard Hodder et al. Identifying 
adults at risk of COPD who need confirmatory 
spirometry in primary care. Vol 57: february 
2011;57:51-7 
110. D. Dhanalakshmi, Sai Savya, Sravan kumar et 
al. Relationship between Dyspnoea MMRC Scale 
and Forced Expiratory Volume in First Second 
(FEV1) In Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 
Sch. J. App. Med. Sci., 2016; 4(9E):3544-3547
111. R. Leigh, M.M.M. Pizzichini, M.M. Morris. Stable 
COPD: predicting benefit from high-dose inhaled 
corticosteroid treatment. Eur Respir J 2006; 27: 
964–971
112. Burge PS. EUROSCOP, ISOLDE and the 
Copenhagen city lung study. Thorax 1999; 54: 
287–288.
113. Weatherall M, Travers J, Shirtcliffe PM, et al. 
Distinct clinical phenotypes of airways disease 
defined by cluster analysis. Eur Respir J 2009; 34: 
812–818. 
114. Burgel PR, Paillasseur JL, Caillaud D, et al. 
Clinical COPD phenotypes: a novel approach 
using principal component and cluster analyses. 
Eur Respir J 2010; 36: 531–539. 
115. Garcia-Aymerich J, Gomez FP, Benet M, et al. 
Identification and prospective validation of clinically 
relevant chronic obstructive pulmonary disease 
(COPD) subtypes. Thorax 2011; 66: 430–437. 
116. J. Travers, M. Weatherall, J. Fingleton et 
al. Towards individualised medicine for airways 
disease: identifying clinical phenotype groups. Eur 
Respir J 2012; 39: 1033–1048
117. Hogg JC, Macklem PT, Thurlbeck WM. 
Site and nature of airway obstruction in chronic 
obstructive lung disease. N Engl J Med 1968; 278: 
1355–1360. 
118. P-R. Burgel. The role of small airways in 
obstructive airway diseases. Eur Respir Rev 2011; 
20: 119, 23–33
119. Hogg JC, McDonough JE, Sanchez PG, et 
al. Micro-computed tomography measurements 
of peripheral lung pathology in chronic obstructive 
pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2009; 6: 
546–549.
120. Pinto-Plata VM, Mullerova H, Toso JF, et al. 
C-reactive protein in patients with COPD, control 
smokers and non-smokers. Thorax 2006; 61: 23–
28. 
121. Yanbaeva DG, Dentener MA, Spruit MA, et 
Hô hấp số 12/2017 Hô hấp số 12/2017
TỔNG QUAN
49
Vietnam Consensus of Respiratory Expert Panel, No 3
al. IL6 and CRP haplotypes are associated with 
COPD risk and systemic inflammation: a case-
control study. BMC Med Genet 2009; 10: 23 
122. Emer Kelly, Caroline A Owen, Victor Pinto-
Plata et al. The Role of Systemic Inflammatory 
Biomarkers to Predict Mortality in Chronic 
Obstructive Pulmonary Disease. Expert Rev Resp 
Med. 2013;7(1):57-64. 
123. Morten Dahl, Jørgen Vestbo, Peter Lange et 
al. C-reactive Protein As a Predictor of Prognosis 
in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J 
Respir Crit Care Med Vol 175. pp 250–255, 2007
124. Morten Dahl, Jørgen Vestbo, Jeppe Zacho, 
et al. C reactive protein and chronic obstructive 
pulmonary disease: a Mendelian randomisation 
approach. Thorax 2011;66:197-204.
125. T.M.L. Eagan, T. Ueland, P.D. Wagner et al. 
Systemic inflammatory markers in COPD: results 
from the Bergen COPD Cohort Study. Eur Respir J 
2010; 35: 540–548 
126. Azar RR, Rinfret S, Theroux P, Stone PH, 
Dakshinamurthy R, Feng YJ,Wu AH, Range G, 
Waters DD. A randomized placebo-controlled trial 
to assess the efficacy of antiinflammatory therapy 
with methylprednisolone in unstable angina (MUNA 
trial). Eur Heart J 2000;21: 2026–2032. 
127. Versaci F, Gaspardone A, Tomai F, Ribichini F, 
Russo P, Proietti I, Ghini AS, Ferrero V, Chiariello 
L, Gioffre PA, et al. Immunosuppressive Therapy 
for the Prevention of Restenosis after Coronary 
Artery Stent Implantation (IMPRESS Study). J Am 
Coll Cardiol 2002;40:1935–1942. 
128. The Lung Health Study Research Group. Effect 
of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary 
function in chronic obstructive pulmonary disease. 
N Engl J Med 2000;343:1902–1909.
129. Don D. Sin, Paige Lacy, Ernest York et al. 
Effects of Fluticasone on Systemic Markers of 
Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary 
Disease. Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 
760–765, 2004
130. Wen Qi Gan, SF Paul Man, Don D Sin. Effects 
of inhaled corticosteroids on sputum cell counts 
in stable chronic obstructive pulmonary disease: 
a systematic review and a meta-analysis. BMC 
Pulmonary Medicine 2005, 5:3
131. George Karakiulakis, Michael Roth. Muscarinic 
Receptors and Their Antagonists in COPD: 
Anti-Inflammatory and Antiremodeling Effects. 
Mediators of Inflammation Volume 2012, Article ID 
409580, 9 pages 
132. R. Gosens, J. Zaagsma, H. Meurs, A. J. 
Halayko. Muscarinic receptor signaling in the 
pathophysiology of asthma and COPD. Respiratory 
Research, vol. 7, article 73, 2006.
133. J. A. Ohar and J. F. Donohue, Mono- and 
combination therapy of long-acting bronchodilators 
and inhaled corticosteroids in advanced COPD. 
Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine, 
vol. 31, no. 3, pp. 321–333, 2010.
134. Z. Nie, D. B. Jacoby, A. D. Fryer. Etanercept 
prevents airway hyperresponsiveness by 
protecting neuronal M2 muscarinic receptors in 
antigen-challenged guinea pigs. British Journal of 
Pharmacology, vol. 156, no. 1, pp. 201–210, 2009.
135. S. Matthiesen, A. Bahulayan, S. Kempkens 
et al. Muscarinic receptors mediate stimulation 
of human lung fibroblast proliferation. American 
Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 
vol. 35, no. 6, pp. 621–627, 2006.
136. P. A. Selivanova, E. S. Kulikov,O. V. Kozina, 
E. A. Gereng, M. B. Freidin, and L.M. Ogorodova. 
Morphological and molecular characteristics of 
“difficult” asthma. Journal of Asthma, vol. 47, no. 3, 
pp. 269–275, 2010.
137. P. A. Selivanova, E. S. Kulikov, O. V. Kozina et 
al. Differential expression of the β,2-adrenoreceptor 
and M3-cholinoreceptor genes in bronchial mucosa 
of patients with asthma and chronic obstructive 
pulmonary disease. Annals of Allergy, Asthma & 
Immunology, vol. 108, no. 1, pp. 39–43, 2012.
138. L. E. Kistemaker, T. A. Oenema, H. Meurs, and 
R. Gosens. Regulation of airway inflammation and 
remodeling by muscarinic receptors: perspectives 
on anticholinergic therapy in asthma and COPD. 
Life Sciences, vol. 91, no. 21-22, pp. 1126–1133, 
2012.
139. R. Gosens, I. S. T. Bos, J. Zaagsma, and H. 
Meurs, Protective effects of tiotropium bromide 
in the progression of airway smooth muscle 
remodeling. American Journal of Respiratory and 
Critical Care Medicine, vol. 171, no. 10, pp. 1096–
1102, 2005.
140. C. L. Grainge, L. C. K. Lau, J. A. Ward et al. 
Effect of bronchoconstriction on airway remodeling 
in asthma, The New England Journal of Medicine, 
vol. 364, no. 21, pp. 2006–2015, 2011.
141. van Schayck CP, Folgering H, Harbers H, 
et al. Effects of allergy and age on responses 
to salbutamol and ipratropium bromide in 
moderate asthma and chronic bronchitis. Thorax 
1991;46:355–9.
142. Ullah MI, Newman GB, Saunders KB. Influence 
of age in response to ipratropium and salbutamol in 
asthma. Thorax 1981;36:523–9.
143. Appleton S, Jones T, Poole P, Lasserson 
TJ et al. Ipratropiumbromide versus long-acting 
beta-2 agonists for stable chronic obstructive 
pulmonary disease (Review). Cochrane Database 
of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: 
CD006101.