Chồng lấp hen - COPD (ACO) là bệnh lý không thuần nhất: thêm các dữ liệu ủng hộ

 DỊCH
92
Hô hấp số 14/2018
Kính gửi Ban biên tập 
Chúng tôi vô cùng thích thú khi đọc thư của 
Kolsum và cs (1) và chúng tôi hoàn toàn nhất trí 
những bệnh nhân COPD có tăng bạch cầu ái 
toan (eCOPD) có những đặc điểm riêng biệt 
so với những bệnh nhân hen hút thuốc lá (SA) 
mà sự tắc nghẽn đường thở không hồi phục 
hoàn toàn. Cả 2 thể bệnh này cùng có chung 
hình ảnh chồng nhau (2), được gọi là chồng 
lấp Asthma-COPD (ACO), tuy nhiên, trong 
thời đại của điều trị cá nhân hóa (3), việc thực 
hiện cùng một điều trị như nhau cho 2 bệnh 
có liên quan nhưng có đặc điểm khác nhau 
có thể không được chấp nhận. Các nghiên 
cứu tập trung trong việc xác định kiểu hình 
ACO còn hiếm, nhưng Lange và cs đã thấy 
rằng các cá thể ACO và hen khởi phát trước 
40 tuổi thường có tiên lượng tốt hơn những 
người mà hen khởi phát sau lứa tuổi này (4). 
Mặt khác, khi xem xét hen và COPD là bệnh 
lý mà bản thân chúng không thuần nhất, có 
ý kiến cho rằng có thực sự cần thiết khi định 
CHỒNG LẤP HEN - COPD (ACO) LÀ BỆNH LÝ KHÔNG 
THUẦN NHẤT: THÊM CÁC DỮ LIỆU ỦNG HỘ
Dịch từ: 
Asthma-COPD overlap is not a homogeneous disorder: further supporting data.
Respiratory Research (2017) 18:183
Luis Pérez-de-Llano, Borja G. Cosio đại diện cho nhóm nghiên cứu CHACOS. 
ThS.BS Huỳnh Anh Tuấn dịch
Tóm tắt
Chồng lấp hen - COPD (ACO) một thuật ngữ bao trùm cho bệnh nhân COPD có viêm tăng 
bạch cầu ái toan (e-COPD) và bệnh hen hút thuốc lá kèm sự tắc nghẽn đường thở không 
hồi phục hoàn toàn (SA). Chúng tôi đã so sánh đặc điểm lâm sàng và hình ảnh viêm của 
e-COPD và SA. Những bệnh nhân được phân loại là e-COPD đa phần lớn tuổi hơn và 
thường là nam giới, có chức năng phổi suy giảm đáng kể (có thể giải thích vì thói quen hút 
thuốc lá nhiều). Trái lại, bệnh nhân SA thường có đặc điểm cơ địa, sự hồi phục của đường 
thở tắc nghẽn tốt hơn và có nồng độ IgE cao hơn. Nồng độ các chất IL-5, IL-13, IL-8, IL-6, 
TNF-α, IL17 trong huyết tương tương tự nhau giữa 2 nhóm. Tuy nhiên, các chất chỉ điểm 
sinh học liên quan Th2 (periostin, FeNO và bạch cầu ái toan trong máu) có giá trị trung 
bình cao hơn ở nhóm bệnh e-COPD. Kết quả tìm thấy từ nghiên cứu của chúng tôi củng 
cố quan niệm cho rằng ACO không phải là bệnh lý thuần nhất, do đó, việc áp dụng điều trị 
giống nhau là không thể chấp nhận được cho 2 nhóm bệnh liên quan nhưng có đặc điểm 
khác nhau. 
Từ khóa: Bạch cầu ái toan, Periostin, COPD, Hen, chồng lấp Hen, ACO.
 DỊCH
93
Hô hấp số 14/2018
nghĩa sự chồng lấp của chúng xem như một 
bệnh lý mới. Tất cả các vấn đề này có thể 
được giải quyết từ việc xác định endotype của 
bệnh lý phổi tắc nghẽn (OLD) mà từ đó có thể 
cho phép tiếp cận cá nhân hóa trong điều trị. 
Trên quan điểm này, gần đây chúng tôi công 
bố nghiên cứu thừa nhận ACO không tồn tại 
và việc sử dụng chất chỉ điểm sinh học viêm 
là Th2 để phân biệt dân số riêng trong nhóm 
OLD (5). Với lá thư này, chúng tôi mong muốn 
cung cấp thêm thông tin để hỗ trợ trong việc 
phân biệt giữa e-COPD và SA. Chúng tôi tiến 
hành nghiên cứu cắt ngang, quan sát, đa trung 
tâm trên 23 phòng khám ngoại trú ở các bệnh 
viện trường đại học tại Tây Ban Nha. Các chi 
tiết trong nghiên cứu được mô tả trong bài 
khác (5) [5]. Nghiên cứu có hai trăm chín mươi 
hai bệnh nhân bị OLD trong đó 94 hen không 
hút thuốc lá, 89 COPD không tăng bạch cầu 
ái toan, 44 SA và 65 e-COPD. Các nghiên 
cứu viên được yêu cầu tuyển 12 bệnh nhân 
OLD liên tiếp đủ tiêu chuẩn tại phòng khám 
của họ.
Bệnh nhân được cho là SA nếu họ được 
chẩn đoán hen trước đó theo hướng dẫn GINA 
(6) và trước khi có tiền sử hút thuốc lá >20 
gói-năm, sau đó có tắc nghẽn phế quản không 
hồi phục hoàn toàn (FEV
1
/FVC <70% sau 
test giãn phế quản). Việc chẩn đoán e-COPD 
được thực hiện ở những bệnh nhân được chẩn 
đoán COPD trước đó theo khuyến cáo của 
GLOD (7), trên lâm sàng không có dấu hiệu 
lâm sàng nghi ngờ hen và trong máu ngoại 
biên có sự hiện diện của bạch cầu ái toan 
>200 eosinophils/μl.
Có sự khác biệt quan trọng giữa bệnh 
nhân SA và e-COPD (bảng 1). Bệnh nhân 
được xếp nhóm là e-COPD lớn tuổi hơn và 
nam nhiều hơn ý nghĩa. FEV
1
 sau test giãn 
phế quản của nhóm bệnh nhân này thấp hơn 
có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân SA (54.49 
± 15.2 vs 65.57 ± 17.5%; p = 0.005) và giá 
trị DLCO cũng thấp hơn (64.0 ± 19.9 vs 70.0 
± 17.6%; p < 0.001), có thể do thói quen hút 
thuốc lá nhiều (51.8 ± 28 vs 35,1 ± 13.2 gói-
năm; p < 0.001). Trái lại, trong nhóm bệnh 
nhân SA thường có đặc điểm cơ địa, tắc nghẽn 
phế quan cũng phục hồi nhiều hơn và có nồng 
độ IgE cao hơn. Không có sự khác biệt đáng 
kể giữa 2 nhóm khi so sánh về triệu chứng và 
đợt cấp. Các chi tiết về dân số, lâm sàng và 
chức năng khác đã được trình bài trong bảng 
1. Một phần của các dữ liệu này cũng được 
công bố trong bài khác (5).
Bảng 1 Đặc điểm dân số, lâm sàng và chức năng của bệnh nhân
Biến sốa
Bệnh nhân hen 
hút thuốc lá (SA)
e-COPD P value
Số bệnh nhân
Tuổi (năm)
Giới tính (% nữ)
BMI (kg/m2)
Gói/nămb
Tuổi khởi phát (năm)
44
59.8 (10.5)
59.1
28.2 (5.2)
35.1 (13.2)
48.5 (19.1)
65
65.6 (10.1)
18.5
28.8 (6.5)
51.8 (28)
53.6 (12.3)
0.007
<0.001
0.91
<0.001
<0.001
 DỊCH
94
Hô hấp số 14/2018
Các kết quả này phù hợp với kết quả ghi 
nhận của Kolsum và cs., và sự khác biệt đáng 
lưu ý là trong khi chúng ta không thể quan 
sát thấy sự khác biệt nào giữa các nhóm về 
tỉ suất đợt cấp trong 2 tháng trước khi vào 
nghiên cứu, nghiên cứu của họ đã ghi nhận 
AS thường dễ bị đợt cấp hơn. Để phân biệt 
sự không giống nhau này, chúng ta phải xem 
xét rằng bệnh nhân chúng ta đã được kiểm 
soát khá tốt và được đánh giá từ bộ câu hỏi 
CAT và ACT và tỉ lệ đợt cấp thấp.
Để có được nhiều thông tin chi tiết 
về tình trạng viêm trên bệnh nhân OLD, 
Biến sốa
Bệnh nhân hen 
hút thuốc lá (SA)
e-COPD P value
SPTc(%)
Viêm mũi (%)
Triệu chứng về đêm (%)
Bệnh đồng mắc
Tăng huyết áp (%)
Đái tháo đường (%)
Thiếu máu cơ tim (%)
Suy tim (%)
Thiếu máu (%)
Loãng xương (%)
Rối loạn tâm thần (%)
Trào ngược dạ dày thực quản (%)
FEV1 trước test d
FEV1 sau test e
PBT f (%)
DLCO g (%)
Đợt cấp h
IgE (IU/ml) 
CAT i
ACT j
45.5
51.2
39.5
38.6
9.1
4.5
1.0
0
18.6
18.2
35.7
59.0 (18.3)
65.5 (17.5)
48.8
70.0 (17.6)
1.00 (1.3)
112 (4, 1340)
13.2 (8.0
19.5 (4.9)
23.1
17.5
9.5
47.7
23.1
4.6
7.7
1.5
3.2
4.6
12.7
50.3 (14.3)
54.5 (15.2)
30.2
64.0 (19.9)
0.95 (1.3)
76 (5,2500)
13.4 (7.7)
19.2 (4.8)
0.003
0.001
0.001
0.36
0.26
0.11
0.26
0.58
0.002
0.15
<0.001
<0.001
0.001
0.001
<0.001
0.62
0.005
0.83
0.54
Chú thích: aSố liệu đếm được biểu thị bằng trung bình và độ lệch chuẩn (SD) trừ IgE và bạch cầu ái toan dưới dạng 
trung vị (range); b Chỉ số gói năm được tính ở bệnh nhân hút và không ; c test lẩy da; d FEV1 trước khi có giãn phế 
quản; e sau test giãn phế quản; f tỉ lệ bệnh nhân có test giãn phế quản dương tính; g khả năng khuyếch tán của CO; 
h Số lần đợt cấp cơn nặng trong12 tháng qua; I COPD Assessment Test; j Asthma Control Test; l Ý nghĩa thống kê. 
P values từ Student’s t test (biến số liên tục có phân bố bình thường), Mann-Whitney U test (biến số không phân 
bố bình thường) hoặc Chi-square tests (tỉ lệ)
 DỊCH
95
Hô hấp số 14/2018
chúng tôi đã đo lường chất chỉ điểm sinh 
học Th2 và Khí NO thở ra (FeNO), bạch 
cầu ái toan, periostin (DuoSet® ELISA, 
R&D Systems, Minneapolis, MN, USA) 
và nồng độ của IL-5 và IL-13 trong huyết 
thanh. Thêm vào đó, mức độ của cytokines 
trong huyết thanh đại diện cho quá trình 
viêm hệ thống (TNFα và IL-6) và các 
cytokine liên quan đến đáp ứng viêm có 
tăng neutrophil (IL-17 à IL-8) đã được 
xác định (Merck Millipore®). Các mức độ 
của các cytokines này tương tự nhau giữa 
2 nhóm SA và nhóm e-COPD. Tuy nhiên, 
các chất chỉ điểm sinh học liên quan Th2 
(periostin, FeNO và bạch cầu ái toan trong 
máu) có giá trị trung bình cao hơn ở nhóm 
bệnh nhân e-COPD (bảng 2). Có khoảng 
49% bệnh nhân e-COPD và 30% bệnh nhân 
SA có thành phần viêm “Th-2 cao” (được 
xác định khi bạch cầu ái toan > 300 /μL 
trong máu hay ≥3% trong đàm) (p = 0.02). 
Một lần nữa, những kết quả này phù hợp 
với kết quả nghiên cứu tìm ra từ Kolsum 
và cs. Điểm thú vị là, họ quan sát thấy chỉ 
có 35.7% bệnh nhân SA có bạch cầu ái toan 
máu ≥300 tế bào/μl (giống như tỉ lệ của 
chúng tôi là 30%) và chỉ có 46% trong số đó 
có bạch cầu ái toan trong đàm ≥3%. Vấn đề 
dường như rõ ràng chính là bệnh nhân SA 
đa dạng hơn nhóm e-COPD khi xét về quan 
niệm viêm, có thể có Th-2 cao, endotype 
dạng tăng bạch cầu đa nhân và dạng hỗn 
hợp. Điều này có thể được giải thích từ 
việc định nghĩa SA là dựa trên đặc tính 
lâm sàng (chẩn đoán hen và tiền sử thuốc 
lá) trong khi định nghĩa e-COPD bao gồm 
cả chất chỉ điểm sinh học của Th2 viêm. 
Thực ra periostin và FeNO cao hơn trong 
nhóm e-COPD so với SA và có thể kỳ vọng 
các cytokines liên quan đến Th2 (IL-5, IL-
13) có giá trị cao hơn, nhưng chúng tôi đã 
không nhận thấy sự khác biệt có ý nghĩa 
về thống kê, mặc dù khuynh hướng này 
có thể quan sát thấy (bảng 2). Các kết quả 
không tương thích có thể được diễn giải do 
mẫu không đủ hay không có mối liên quan 
giữa phổi và các chất chỉ điểm sinh học 
trong huyết thanh đã được báo cáo từ nhiều 
tác giả, cả trong COPD (8,9) và bệnh nhân 
hen (10). Điều này cũng cho thấy mối tương 
quan giữa bạch cầu ái toan trong máu và 
đàm trở nên yếu đi ở những bệnh nhân bị 
hen nặng và cũng có giả thiết cho rằng các 
lympho bào type 2 bẩm sinh, một loại tế 
bào kháng steroid, có thể tạo ra các yếu tố 
eosinophilopoietic, có thể giải thích được 
sự tồn tại dai dẳng của bạch cầu ái toan 
trong đàm ở bệnh nhân có công thức máu 
bình thường (10) . Nếu như có sự khác biệt 
tồn tại cũng chẳng có gì đáng ngạc nhiên 
khi tìm thấy các chất trung gian liên quan 
đến tình trạng viêm khác như các cytokines 
liên quan đến Th2. Sự tiếp cận khác biệt có 
thể phân loại bệnh nhân dựa vào tình trạng 
viêm (endotypes đặc hiệu) để đánh giá, ở 
bước tiếp theo, dù nó dẫn đến kết quả khác 
biệt về lâm sàng. Tuy nhiên, chúng tôi tìm 
thấy mối tương quan yếu giữa các chất chỉ 
điểm sinh học viêm, điều này gây cản trở 
khả năng xác định các nhóm (cluster) viêm 
riêng biệt. Ví dụ, mối tương quan giữa IL-5 
và IL-13, giữa IL-5 và ở những bệnh nhân 
SA (0.3, 0.03 và 0–1 ở những bệnh nhân 
e-COPD ).
 DỊCH
96
Hô hấp số 14/2018
Đã có nhiều tranh cãi khi xem hen và 
COPD là 2 bệnh lý riêng biệt phát sinh từ các 
cơ chế khác nhau (11) hay, trái lại, thực sự chúng 
là các biểu hiện của bệnh lý cơ bản trong đó 
có các yếu tố kết hợp nội sinh (chủ thể) và 
ngoại sinh (môi trường) tạo nên hình ảnh lâm 
sàng của người bệnh (12). Bất chấp điều này, 
viễn cảnh hiện tại về phân loại và xử trí bệnh 
nhân OLD nên được xem xét vào kiến thức 
đang phát triển về các phương pháp phân tử 
mà những phương pháp này giúp phát triển 
của các chiến lược điều trị mới nhắm vào đích 
các thành phần đặc hiệu của nền tảng quá 
trình viêm. Các cố gắng trước đây để định 
nghĩa ACO (2,6,7,13) không xét đến tính không 
đồng nhất về mặt sinh học mà chúng tôi và 
Kolsum et al. đã tìm thấy, có thể dẫn đến tiếp 
cận không đầy đủ trong điều trị. Bất cứ định 
nghĩa có ích nào của ACO nên được cung cấp 
các hướng dẫn để cho quyết định trong điều 
trị, đặc biệt là chọn lọc một cách có hiệu quả 
những bệnh nhân có thể nhận được lợi ích từ 
việc dùng corticoid hít trong điều trị (thậm 
chí các thuốc sinh học anti-Th2 trong tương 
lai gần). 
Tóm lại, những dữ liệu chúng tôi tìm 
thấy củng cố quan niệm cho rằng ACO là 
một rối loạn không thuần nhất. Thực tế là 
OLD vốn không đồng nhất và các nhóm 
chẩn đoán lâm sàng không thể giải thích 
hoàn toàn sự phức tạp trong nền tảng của 
tiến trình viêm vốn quyết định sau cùng cho 
việc đáp ứng với điều trị. Vì thế, chúng ta 
cần phải tiến tới từng bước hơn nữa trong y 
học cá thể hóa. 
(TCHH: Tài liệu tham khảo xin xem bản 
gốc)
Bảng 2 Sự khác biệt hình ảnh viêm giữa 2 nhóm
Hen hút thuốc lá
(n=44)
e-COPD
(n=65)
P-values
IL-23
IL-7
IL-5
IL-6
IL-8
TNF
Periostin
FeNO
Bạch cầu ái toan máu (tế bào/µl)
1.98 (0.23–3.92
7.26 (2.37–16.35)
1.63 (0.40–2.77)
1.37 (0.42–3.28)
9.54 (6.40–14.20)
3.22 (2.19–4.32)
30.8 (23.3–38)
19.6 (10–19.9)
200 (0,1000)
2.18 (0.23–4.20)
6.67 (3.12–10.81)
1.75 (0.42–2.85)
1.43 (0.67–4.12)
9.68 (6.25–12.98)
4.00 (3.19–5.07)
39.7 (30–49.2)
24.5 (10–24.6)
300 (210,940)
0.352
0.142
0.371
0.426
0.652
0.740
0.005
<0.001
<0.001
Chú thích: Dữ liệu biểu hiện bằng trung vị và khoảng phân vị, trừ bạch cầu ái toan là trung vị (khoảng). P values 
từ Mann-Whitney U test