Chẩn đoán và điều trị hen nặng tăng bạch cầu ái toan

 Tổng quan
18
Hô hấp số 17/2018
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen là một bệnh đa kiểu hình, thường được đặc 
trưng bởi tình trạng viêm mạn tính đường dẫn khí 
(1). Kiểu hình là tập hợp các đặc tính có thể quan 
sát được, do sự tương tác giữa yếu tố di truyền và 
yếu tố môi trường. Những bệnh nhân có chung 
các biểu hiện lâm sàng thì được xếp vào cùng một 
kiểu hình. Các kiểu hình thường gặp của hen bao 
gồm: hen tăng bạch cầu ái toan (BCAT), hen tăng 
bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT), hen nghề 
nghiệp, hen do aspirin, 90-95% bệnh nhân hen 
có thể đạt kiểm soát hen nếu điều trị hợp lý bằng 
corticoid hít (ICS) và/hoặc thuốc kích thích thụ 
thể β2 tác dụng kéo dài (LABA), tuân thủ điều trị, 
kỹ thuật dùng thuốc đúng. Do đó, phần lớn bệnh 
nhân hen không cần phải đánh giá kiểu hình trước 
khi bắt đầu điều trị. Thông thường bác sĩ lâm sàng 
chỉ đánh giá kiểu hình cho hen nặng để giúp tiên 
lượng hoặc lựa chọn điều trị đặc hiệu (2). Trong bài 
tổng quan này, chúng tôi trình bày về cách nhận 
diện và điều trị kiểu hình hen nặng tăng BCAT.
2. GIỚI THIỆu HEN NẶNG TăNG BẠCH 
CẦu ÁI TOAN
Hen nặng là hen cần phải dùng ICS liều cao kèm 
một thuốc ngừa cơn thứ 2 (và/hoặc corticoid 
uống) để được kiểm soát hoặc vẫn không kiểm 
soát dù điều trị như thế (điều trị bậc 4 hoặc bậc 5 
theo Chiến lược toàn cầu về hen-GINA) (3). Hen 
nặng chỉ chiếm 5-10% tổng số bệnh nhân hen 
nhưng tiêu tốn nhiều nguồn lực y tế để chăm sóc. 
Hen nặng đa dạng về bản chất viêm nên các bệnh 
nhân hen nặng khác nhau sẽ có diễn tiến và đáp 
ứng với điều trị khác nhau. Do đó, việc phân loại 
kiểu hình ở bệnh nhân hen nặng là cần thiết để có 
lựa chọn điều trị phù hợp. 
Hen tăng BCAT được định nghĩa là khi tỷ lệ 
BCAT trong đàm kích thích chiếm ít nhất 3% tổng 
số bạch cầu. Một nghiên cứu gần đây ở 86 bệnh 
nhân hen nặng người Bỉ cho thấy, kiểu hình hen 
tăng bạch cầu ái toan chiếm 55%, trong khi đó 
kiểu hình tăng BCĐNTT chiếm 22%, kiểu hình 
CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀu TRỊ HEN NẶNG TăNG BẠCH CẦu ÁI TOAN
TS. BS. NGuyỄN VăN THỌ
Bộ môn Lao và Bệnh phổi, Đại Học Y Dược TP. HCM
Khoa Thăm dò Chức năng Hô hấp, Bệnh viện Đại Học Y Dược TP. HCM
Khoa Bệnh phổi tắc nghẽn, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch
Tóm tắt
Hen nặng chỉ chiếm 5-10% tổng số bệnh nhân hen nhưng tiêu tốn nhiều nguồn lực y tế để chăm sóc. Hen 
nặng đa dạng về bản chất viêm nên việc phân loại kiểu hình là cần thiết để có lựa chọn điều trị phù hợp. 
Kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan (BCAT) được định nghĩa là khi tỷ lệ BCAT trong đàm kích thích chiếm 
ít nhất 3% tổng số bạch cầu. Cơ chế sinh học phân tử của hen tăng BCAT là đáp ứng viêm loại 2, được đặc 
trưng bởi việc sản xuất quá mức các kháng thể IL-4, IL-5 và IL-13. Trong hen nặng, kiểu hình hen tăng 
BCAT chiếm 50-55%. Hen nặng tăng BCAT có nguy cơ cao bị đợt cấp nặng. Hen tăng BCAT có thể được 
nhận diện bởi các xét nghiệm sau: đếm BCAT trong đàm, đếm BCAT trong máu, đo nồng độ NO trong hơi 
thở ra (FeNO) và định lượng nồng độ periostin trong máu. Việc phối hợp nhiều dấu ấn sinh học cùng lúc sẽ 
tăng độ chính xác trong việc chẩn đoán hen tăng bạch cầu ái toan. Hen nặng tăng BCAT được điều trị nền 
bởi corticoid hít phối hợp với thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài và được xem xét điều trị cộng thêm bởi 
kháng thể đơn dòng nhắm vào đáp ứng viêm loại 2 nếu đợt cấp vẫn xảy ra.
 Tổng quan
19
Hô hấp số 17/2018
hỗn hợp (vừa tăng BCAT vừa tăng BCĐNTT) 
chiếm 6% và kiểu hình ít bạch cầu chiếm 17% (4). 
Một nghiên cứu khác ở 115 bệnh nhân hen nặng 
sau đó cũng cho thấy kiểu hình hen tăng BCAT 
chiếm 50%. Trong khi đó, tỷ lệ tăng BCAT/đàm 
ở bệnh nhân hen chung là 35%, ở bệnh nhân hen 
nhẹ-trung bình là 26% (5). 
Đường dẫn khí của bệnh nhân hen thường 
được đặc trưng bởi sự xâm nhập bạch cầu ái toan. 
Số lượng bạch cầu ái toan đã hoạt hóa trong đường 
dẫn khí tăng lên khi hít phải dị nguyên. Bạch cầu 
ái toan gây tăng đáp ứng phế quản thông qua việc 
tiết các proteins cơ bản và các gốc oxy hóa tự do. 
Bạch cầu ái toan được huy động đến đường dẫn khí 
bằng cách bám dính vào tế bào nội mô mạch máu 
trong hệ tuần hoàn của đường dẫn khí do sự tương 
tác giữa các phân tử bám dính, di chuyển vào lớp 
dưới niêm do tác động của các chemokines và sau 
đó chúng được hoạt hóa và kéo dài thời gian sống 
còn (hình 1). Bạch cầu ái toan có thể quan trọng 
trong việc tiết yếu tố tăng trưởng gây tái cấu trúc 
phế quản và trong các đợt cấp của hen (6). 
Việc phân biệt hen tăng với không tăng 
BCAT quan trọng vì những lý do sau: hen tăng 
BCAT có nguy cơ cao bị đợt cấp nặng; Cách tiếp 
cận dựa trên việc nhận diện và điều trị hen tăng 
BCAT giúp làm giảm đợt cấp; Kháng thể kháng 
IgE (Omalizumab) và một số kháng thể đơn dòng 
mới tỏ ra hiệu quả trên hen tăng BCAT (7). 
Cơ chế sinh học phân tử của hen tăng BCAT 
là đáp ứng viêm loại 2 (hình 2), đáp ứng viêm liên 
quan đến tế bào limpho T giúp đỡ loại 2 (Th2) và 
tế bào limpho bẩm sinh loại 2 (8). Đáp ứng viêm 
loại 2 được đặc trưng bởi việc sản xuất quá mức 
các kháng thể IL-4, IL-5 và IL-13, từ đó gây tăng 
IgE, cơ địa dị ứng và tăng BCAT trong máu (9). 
Tuy nhiên, một số lượng lớn bệnh nhân hen nặng 
tăng BCAT không có cơ địa dị ứng hoặc tăng IgE. 
Hen tăng BCAT thường đáp ứng tốt với ICS đối 
với hen nhẹ, nhưng đối với hen nặng thì viêm 
tăng BCAT vẫn dai dẳng dù được điều trị bằng 
ICS hoặc corticoid uống.
Hình 1. Bạch cầu ái toan góp phần gây viêm đường dẫn khí 
dai dẳng trong hen 
(Nguồn: Mackay IR et al. NEJM 2001;134:350-362)
3. CHẨN ĐOÁN HEN TăNG BẠCH CẦu ÁI TOAN
Các xét nghiệm sau có thể được dùng để nhận 
diện nhóm bệnh nhân hen tăng bạch cầu ái toan.
Xét nghiệm đếm bạch cầu ái toan trong đàm:
Bệnh nhân được xem như có tăng BCAT trong 
đàm nếu số lượng BCAT ≥ 3% tổng số lượng 
bạch cầu trong đàm. Xét nghiệm này dùng để 
dự đoán khả năng bệnh nhân có đáp ứng với ICS 
hoặc các thuốc ức chế đặc hiệu của đáp ứng viêm 
loại 2. Tuy nhiên, xét nghiệm đếm BCAT trong 
đàm có hạn chế là tốn thời gian, khó lấy mẫu và 
chỉ làm được ở trung tâm có kinh nghiệm. Do đó, 
xét nghiệm này vẫn chưa thể áp dụng trong thực 
hành lâm sàng một cách thường quy trong chẩn 
đoán và điều trị hen.
Xét nghiệm đếm bạch cầu ái toan trong máu:
Việc đếm BCAT trong máu bằng xét nghiệm tổng 
phân tích tế bào máu ngoại vi là một xét nghiệm 
thường quy và rất dễ thực hiện. Nếu số lượng 
BCAT trong máu phản ánh được số lượng BCAT 
trong đàm thì chúng ta có thể sử dụng xét nghiệm 
BCAT trong máu để chẩn đoán hen tăng bạch cầu 
 Tổng quan
20
Hô hấp số 17/2018
ái toan. Một nghiên cứu gần đây cho thấy, trong 
số các bệnh nhân hen, BCAT trong máu có thể 
tiên đoán BCAT trong đàm ≥ 2% với diện tích 
dưới đường cong ROC là 0,79 (khoảng tin cậy 
95% từ 0,72 đến 0,86). Độ nhạy và độ đặc hiệu 
tùy thuộc vào điểm cắt của BCAT trong máu. Với 
điểm cắt 300/ml thì độ nhạy là 59,7% và độ đặc 
hiệu là 84,4%; với điểm cắt 450/ml thì độ nhạy là 
49,3% và độ đặc hiệu là 97,0% (10). Tuy nhiên, cho 
tới thời điểm này, điểm cắt của BCAT trong máu 
để tiên đoán viêm tăng BCAT ở bệnh nhân hen 
vẫn chưa được xác định.
Hình 2. Mối liên quan giữa đáp ứng viêm loại 2 và các dấu ấn sinh học của của hen tăng bạch cầu ái toan 
(Nguồn: Amit D. Parulekar et al. Curr Opin Pulm Med 2016, 22:59–68)
Xét nghiệm đo nồng độ khí NO trong hơi thở ra 
(FeNO):
Các nghiên cứu gần đây cho thấy FeNO tương 
quan thuận với số lượng BCAT trong đàm, trong 
máu, trong dịch rửa phế quản phế nang và sinh 
thiết niêm mạc phế quản ở bệnh nhân hen. Bệnh 
nhân hen được xem như có khả năng viêm tăng 
BCAT nếu FeNO > 50 ppb; không có viêm tăng 
BCAT nếu FeNO < 25 ppb. Ưu điểm của xét 
nghiệm FeNO là không xâm lấn và có tính lặp lại 
cho từng cá nhân. Do đó, FeNO không những có 
vai trò trong việc nhận diện bệnh nhân hen có tăng 
BCAT mà còn có thể giúp theo dõi đáp ứng với 
điều trị kháng viêm nhắm vào viêm tăng BCAT (8). 
Một phân tích gộp gần đây cho thấy FeNO, 
BCAT trong máu và IgE có độ chính xác chẩn 
đoán hen tăng bạch cầu ái toan với mức độ vừa 
phải (bảng 1). Do đó, bác sĩ không nên dùng đơn 
thuần một dấu ấn sinh học nào kể trên để chẩn 
đoán hen tăng BCAT vì có khả năng chẩn đoán 
dương giả hoặc âm giả (11). Bác sĩ nên phối hợp 
nhiều dấu ấn sinh học cùng lúc để tăng độ chính 
 Tổng quan
21
Hô hấp số 17/2018
xác trong việc chẩn đoán hen tăng BCAT. Tuy nhiên, một trong những rào cản của việc sử dụng các dấu 
ấn sinh học này là điểm cắt để xác định tăng cao là không thống nhất giữa các nghiên cứu.
Bảng 1. Độ nhạy và độ đặc hiệu của các dấu ấn sinh học trong xác định bạch cầu ái toan trong đàm ≥ 3%
Số nghiên cứu Số bệnh nhân Độ nhạy (KTC95%)
Độ đặc hiệu 
(KTC95%)
FeNO 12 1720 0,66
(0,57–0,75)
0,76
(0,65–0,85)
Số BCAT/máu 12 1967 0,71
(0,65–0,76)
0,77
(0,70–0,83)
% BCAT/máu 5 920 0,76
(0,52–0,90)
0,74
(0,67–0,80)
IgE toàn phần/máu 6 699 0,64
(0,42–0,81)
0,71
(0,42–0,89)
Xét nghiệm định lượng nồng độ periostin trong 
máu:
Periostin do tế bào niêm mạc phế quản chế tiết 
khi có sự kích thích của IL-4 và IL-13. Do đó, 
periostin là dấu ấn sinh học của đáp ứng viêm 
loại 2. Periostin có vai trò tiên đoán khả năng đáp 
ứng với ICS ở bệnh nhân hen. Nếu bệnh nhân 
hen vẫn chưa kiểm soát dù đã điều trị bằng ICS 
liều cao thì periostrin có vai trò tiên đoán tăng 
BCAT trong đàm hoặc mô tốt hơn xét nghiệm 
đếm BCAT trong máu, IgE và FeNO. Đặc biệt, 
periostin được dùng để tiên đoán đáp ứng với 
kháng thể kháng IL-13 và kháng IgE. Tuy nhiên, 
cho tới thời điểm hiện nay, xét nghiệm periostin 
chỉ được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng 
mà vẫn chưa được sử dụng trong thực hành lâm 
sàng (12). 
Vai trò tiên đoán đáp ứng và theo dõi điều 
trị hen nặng tăng BCAT của các dấu ấn sinh học 
được trình bày tóm lược trong bảng 2.
Bảng 2. Xét nghiệm tiên đoán đáp ứng* hoặc theo dõi điều trị† hen tăng BCAT
Thuốc Đích điều trị FeNO BCAT/máu BCAT/đàm Periostin IgE/máu
Omalizumab IgE *, † † *
Mepoluzimab IL-5 *, † *, †
Lebrikizumab IL-13 *, † * *, † †
Dupilumab IL-4/IL-13 † * * †
4. ĐIỀu TRỊ HEN NẶNG TăNG BẠCH CẦu 
ÁI TOAN
Về nguyên tắc, phần lớn hen tăng BCAT đáp ứng 
với ICS nên tất cả bệnh nhân hen nặng tăng bạch 
cầu ái toan đều được điều trị trước hết bằng ICS 
và thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài gồm 
LABA và/hoặc tiotropium. Tuy nhiên, 10-20% 
bệnh nhân hen tăng BCAT không đáp ứng với 
corticoid. Cơ chế kháng corticoid trong hen tăng 
BCAT thì phức tạp và chưa rõ (13). Nếu bệnh nhân 
hen nặng tăng BCAT vẫn chưa được kiểm soát 
hoặc đợt cấp vẫn xảy ra dù đã điều trị như trên, 
xem xét thêm kháng thể đơn dòng nhắm vào đáp 
ứng viêm loại 2 (lưu đồ hình 3) (14). Những thuốc 
ức chế đặc hiệu của đáp ứng viêm loại 2 (bảng 
3) hy vọng có hiệu quả tương tự corticoids trong 
kiểm soát hen với ít tác dụng phụ hơn. Tuy nhiên, 
thực tế cho thấy chúng có hiệu quả hạn chế hơn 
ICS, nên chúng chủ yếu được dùng như thuốc hỗ 
trợ ICS hơn là thuốc thay thế (15). 
 Tổng quan
22
Hô hấp số 17/2018
Bảng 3. Các liệu pháp điều trị đích cho hen nặng tăng BCAT
Thuốc Đích điều trị Tình trạng đăng ký
Omalizumab IgE FDA chấp thuận năm 2002
Mepolizumab IL-5 FDA chấp thuận năm 2015
Reslizumab IL-5 FDA chấp thuận năm 2016
Benralizumab IL-5Rα FDA chấp thuận năm 2017
Dupilumab IL-4Rα Nghiên cứu pha III
Tralokinumab IL-13 Nghiên cứu pha III
Lebrikizumab IL-13 Nghiên cứu pha III
Omalizumab trong hen nặng tăng BCAT:
Chỉ định của Omalizumab: điều trị cộng thêm cho 
người ≥ 6 tuổi; Hen chưa kiểm soát với ICS liều 
cao và LABA, cơ địa dị ứng (được xác định bằng 
test lẩy da dương tính), FEV1 <80%, có ít nhất 2 
đợt cấp trong năm qua, IgE toàn phần/máu: 30-
700 IU/ml. Liều dùng của Omalizumab tùy thuộc 
vào cân nặng và nồng độ IgE toàn phần/máu và 
được tiêm dưới da mỗi 2-4 tuần. Omalizumab 
tương đối an toàn, tác dụng phụ thường gặp nhất 
là phản ứng dị ứng với tần suất 0,1-0,2%. Khi sử 
dụng omalizumab, bác sĩ nên đánh giá hiệu quả 
điều trị của thuốc sau 4 tháng bằng cách dựa vào 
triệu chứng lâm sàng và tần suất đợt cấp hen. Nếu 
không đáp ứng nghĩa là thuốc không hiệu quả 
và không nên tiếp tục dùng (16). Một nghiên cứu 
gộp cho thấy, trong số các bệnh nhân hen nặng 
đang được điều trị bằng ICS/LABA, Omalizumab 
giảm 43% số đợt cấp so với giả dược khi dùng 
như điều trị cộng thêm ở người lớn và trẻ em với 
tỉ số nguy cơ RR=0,57 (KTC 95% từ 0,48 đến 
0,66) (17). Các yếu tố tiên đoán bệnh nhân có đáp 
ứng với Omalizumab gồm có: FeNO tăng cao, 
bạch cầu ái toan trong máu tăng cao và periostin 
trong máu tăng cao (18). 
Đáp ứng viêm loại 2 dai dẳng dù đang dùng ICS liều cao
(BCAT trong máu hoặc trong đàm tăng cao, FeNO tăng cao hoặc kết hợp tất cả dấu ấn
Xem xét và điều trị yếu tố góp phần
Kiểm tra kỹ thuật sử dụng bình hít
Kiểm tra tuân thủ điều trị
Điều trị bệnh đồng mắc liên quan đáp ứng viêm loại 2:
• Viêm mũi xoang dị ứng: điều trị mạnh hơn
• Bệnh hô hấp khởi phát bởi Aspirin: dùng montelukast, xem xét giải mẫn cảm
• Bệnh nấm Aspergillus phế quản phổi dị ứng: ICS liều cao, xem xét thuốc kháng nấm
Đáp ứng viêm loại 2 dai dẳng + có đợt cấp hen năm 
trước
Một đợt cấp + BCAT/máu cao +FeNO cao + đúng 
chỉ định cho omalizumab → thêm omalizumab ≥ 2 
đợt cấp
• BCAT/máu cao +FeNO cao + đúng chỉ định cho 
omalizumab → thêm omalizumab hoặc kháng IL-5
• BCAT/máu cao +FeNO thấp → thêm kháng IL-5
Đáp ứng viêm loại 2 dai dẳng + không đợt cấp hen 
năm trước
Xem xét điều trị khác phù hợp cho đáp ứng viêm 
loại 2
• ICS liều cao hơn
• Xem xét điều trị cộng thêm không phải kháng thể 
đơn dòng nếu bệnh nhân chưa dùng: tiotropium, 
macrolide, montelukast, theophylline, corticoid uống
Hình 3. Lưu đồ tiếp cận điều trị hen nặng tăng bạch cầu ái toan
 Tổng quan
23
Hô hấp số 17/2018
Thuốc kháng IL- 5 hoặc thụ thể IL-5:
Hình 4 cho thấy cơ chế hoạt động của thuốc kháng 
IL-5 hoặc kháng thụ thể IL-5 trong hen tăng 
BCAT (19). Một nghiên cứu đánh giá hiệu quả của 
Mepolizumab sau 32 tuần ở những bệnh nhân hen 
chưa kiểm soát. Trong số những bệnh nhân hen từ 
12-82 tuổi, có ít nhất 2 đợt cấp trong năm qua dù 
đang dùng ICS liều cao và có BCAT trong máu ≥ 
300/mL, khi so sánh với giả dược, Mepolizumab 
với liều 75 mg tiêm mạch mỗi 4 tuần lễ giảm 53% 
số đợt cấp hen (RR 0,47; KTC 95% từ 0,28 đến 
0,60), Mepolizumab với liều 100 mg tiêm tiêm 
dưới da mỗi 4 tuần lễ giảm 47% số đợt cấp hen 
(RR 0,53; KTC 95% từ 0,36 đến 0,65) (20). 
Một nghiên cứu khác đánh giá hiệu quả của 
Reslizumab sau 12 tháng ở bệnh nhân hen chưa 
kiểm soát. Trong số những bệnh nhân hen từ 12-
75 tuổi với BCAT trong máu ≥400/mL và có ít 
nhất một đợt cấp trong năm qua dù đang dùng 
ICS liều trung bình trở lên. So với giả dược, 
Reslizumab làm giảm 54% số đợt cấp (RR 0,46; 
KTC 95% từ 0,37 đến 0,58) (21). 
Một nghiên cứu khác đánh giá hiệu quả của 
Benralizumab ở bệnh nhân hen từ 12-75 tuổi, 
đang dùng ICS liều cao và LABA, có ít nhất 2 
đợt cấp trong năm qua và FEV1 < 80%. Trong số 
những bệnh nhân có bạch cầu ái toan máu từ 300/
mL trở lên, khi so với giả dược, Benralizumab 
thêm vào điều trị hiện tại đã làm giảm đáng kể số 
đợt cấp: liều 30 mg mỗi 4 tuần giảm 45%, liều 30 
mg mỗi 8 tuần giảm 51% (22). 
Hình 4. Cơ chế tác động của thuốc kháng IL- 5 hoặc thụ thể IL-5 ở hen nặng tăng BCAT 
(Nguồn: Varricchi G et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016;16:186-200)
 Tổng quan
24
Hô hấp số 17/2018
1. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for 
asthma management and prevention (updated 2015). 
Available at:  Accessed: 
13 April 2015
2. Chung KF. Asthma phenotyping: a necessity for 
improved therapeutic precision and new targeted 
therapies. J Intern Med 2016;279:192-204
3. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/
ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of 
severe asthma. Eur Respir J 2014;43:343-373
4. Schleich F, Brusselle G, Louis R, et al. Heterogeneity of 
phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe 
Asthma Registry (BSAR). Respir Med 2014;108:1723-1732
5. Westerhof GA, Korevaar DA, Amelink M, et al. Biomarkers 
to identify sputum eosinophilia in different adult asthma 
phenotypes. Eur Respir J 2015;46:688-696
6. Kay AB, Phipps S, Robinson DS. A role for eosinophils 
in airway remodelling in asthma. Trends Immunol 
2004;25:477-482
7. Hilvering B, Pavord ID. What goes up must come down: 
biomarkers and novel biologicals in severe asthma. Clin 
Exp Allergy 2015;45:1162-1169
8. Parulekar AD, Diamant Z, Hanania NA. Role of T2 
inflammation biomarkers in severe asthma. Curr Opin 
Pulm Med 2016;22:59-68
9. Trevor JL, Deshane JS. Refractory asthma: mechanisms, 
targets, and therapy. Allergy 2014;69:817-827
10. Fowler SJ, Tavernier G, Niven R. High blood eosinophil 
counts predict sputum eosinophilia in patients with severe 
asthma. J Allergy Clin Immunol 2015;135:822-824 e822
11.. Korevaar DA, Westerhof GA, Wang J, et al. Diagnostic 
accuracy of minimally invasive markers for detection of 
airway eosinophilia in asthma: a systematic review and 
meta-analysis. Lancet Respir Med 2015;3:290-300
12. Jia G, Erickson RW, Choy DF, et al. Periostin is a 
systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation 
in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol 
2012;130:647-654 e610
13. Mukherjee M, Svenningsen S, Nair P. Glucocortiosteroid 
subsensitivity and asthma severity. Curr Opin Pulm Med 
2017;23:78-88
14. Israel E, Reddel HK. Severe and Difficult-to-Treat 
Asthma in Adults. N Engl J Med 2017;377:965-976
15. Fajt ML, Wenzel SE. Asthma phenotypes and the use 
of biologic medications in asthma and allergic disease: 
the nxt steps toward personalized care. J Allergy Clin 
Immunol 2015;135:299-310; quiz 311
16. Al Said A, Cushen B, Costello RW. Targeting patients 
with asthma for omalizumab therapy: choosing the 
right patient to get the best value for money. Ther Adv 
Chronic Dis 2017;8:31-45
17. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy 
and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as 
add-on therapy to corticosteroids for children and adults 
with asthma: a systematic review. Chest 2011;139:28-
35
18. Hanania NA, Wenzel S, Rosen K, et al. Exploring the 
effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of 
biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care 
Med 2013;187:804-811
19. Varricchi G, Bagnasco D, Borriello F, et al. Interleukin-5 
pathway inhibition in the treatment of eosinophilic 
respiratory disorders: evidence and unmet needs. Curr 
Opin Allergy Clin Immunol 2016;16:186-200
20. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, et al. Mepolizumab 
treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N 
Engl J Med 2014;371:1198-1207
21. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, et al. Reslizumab 
for inadequately controlled asthma with elevated blood 
eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, 
double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 
trials. Lancet Respir Med 2015;3:355-366
22. Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, et al. Efficacy and 
safety of benralizumab for patients with severe asthma 
uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids 
and long-acting beta2-agonists (SIROCCO): a 
randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 
trial. Lancet 2016;388:2115-2127
Tài liệu tham khảo