Cập nhật về liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu trong hội chứng mạch vành cấp

Chuyên đề khoa họC
TẠP CHÍ Tim mẠCH HọC việT nam - số 68.2014 291
MỞ ĐẦU
 Hiện tượng vỡ mảng xơ vữa trong động mạch 
vành có thể xảy ra một cách tự phát (trong hội 
chứng mạch vành cấp) hoặc do kết quả của thủ 
thuật can thiệp mạch vành qua da (bằng bóng, có 
hoặc không kèm đặt Stent). Khi mảng xơ vữa bị vỡ, 
tiểu cầu được hoạt hóa dẫn đến hình thành huyết 
khối (ban đầu là huyết khối tiểu cầu, sau đó lại có 
thêm sự phối hợp của mạng lưới fibrin) từ đó gây 
hẹp nhiều hoặc tắc hẳn động mạch vành. Chính 
vì vậy, liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu đóng vai 
trò thiết yếu trong điều trị hội chứng mạch vành 
cấp và trong thủ thuật can thiệp mạch vành qua 
da. Aspirin là thuốc kháng kết tập tiểu cầu đường 
uống đầu tiên được sử dụng trong lâm sàng. Trong 
nghiên cứu ISIS-2 (Second International Study 
of Infarct Survival) thực hiện trên 17.187 bệnh 
nhân nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp, aspirin uống 
160 mg/ngày đã làm giảm 23% (p < 0.0001) tỷ 
lệ tử vong do nguyên nhân mạch máu và giảm 
có ý nghĩa tỷ lệ NMCT tái phát không tử vong 
lẫn đột quị không tử vong.1 Tuy vậy, tỷ lệ tử vong 
do nguyên nhân mạch máu sau 5 tuần của bệnh 
nhân dùng aspirin trong ISIS-2 vẫn còn ở mức cao 
(9,4%), do đó nhu cầu cải thiện hơn nữa liệu pháp 
kháng kết tập tiểu cầu trong hội chứng mạch vành 
cấp luôn được các thầy thuốc hết sức quan tâm. 
PHỐI HỢP ASPIRIN - CLOPIDOGREL: MỘT 
BƯỚC TIẾN QUAN TRỌNG
Chúng ta đều biết rằng Aspirin chỉ ức chế kết 
tập tiểu cầu thông qua con đường thromboxane. 
Với sự ra đời của nhóm thuốc thienopyridine 
(gồm ticlopidine và clopidogrel) có tác dụng ức 
chế kết tập tiểu cầu thông qua một con đường khác 
là tác động lên thụ thể ADP, nhiều nhà nghiên cứu 
đã nghĩ đến việc phối hợp aspirin với một thuốc 
nhóm thienopyridine nhằm tăng cường hơn nữa 
hiệu lực kháng kết tập tiểu cầu trong điều trị hội 
chứng mạch vành cấp.2 Ticlopidine có một số tác 
dụng phụ quan trọng như giảm bạch cầu hạt (có 
thể gây tử vong), suy tủy và tắc mật nên thuốc 
này càng ngày càng ít được sử dụng hơn so với 
clopidogrel.2 
Nghiên cứu đầu tiên xác lập vị trí của 
clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành 
cấp là CURE (Clopidogrel in Unstable Angina 
to Prevent Recurrent Events) được công bố năm 
2001. CURE là một thử nghiệm lâm sàng phân 
nhóm ngẫu nhiên, mù đôi thực hiện trên 12 562 
bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không ST 
chênh lên (75% đau thắt ngực không ổn định và 
25% NMCT cấp không ST chênh lên).3 Bệnh 
nhân được phân làm 2 nhóm cho dùng clopidogrel 
(liều nạp 300 mg, duy trì 75 mg/ngày) hoặc giả 
dược trong vòng 24 giờ sau khi nhập viện. Tất cả 
đều được dùng aspirin 75-325 mg/ngày. Tiêu chí 
đánh giá chính là phối hợp các biến cố tử vong do 
nguyên nhân tim mạch, NMCT không tử vong và 
đột quị. Kết quả của nghiên cứu CURE cho thấy 
điều trị bằng clopidogrel đã giúp giảm được 20% 
(p < 0.001) các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá 
chính. Ngoài ra clopidogrel còn giảm được một 
cách có ý nghĩa tần suất thiếu máu cục bộ cơ tim 
nặng hoặc vấn đề kháng trị trong bệnh viện, suy 
cập nhật về liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu 
trong hội chứng mạch vành cấp
Hồ Huỳnh Quang Trí*, Nguyễn Lân Việt** 
*Viện Tim TP. Hồ Chí Minh 
**Viện Tim mạch Việt Nam
Chuyên đề khoa họC
TẠP CHÍ Tim mẠCH HọC việT nam - số 68.2014292
tim hay nhu cầu tái tưới máu mạch vành bằng can 
thiệp qua da hoặc phẫu thuật bắc cầu. Tần suất 
chảy máu nặng ở nhóm clopidogrel tuy có cao 
hơn (3.7% so với 2.7% ở nhóm giả dược), song tần 
suất chảy máu đe dọa tính mạng hoặc gây tử vong 
của 2 nhóm không khác biệt (tần suất chảy máu 
nặng ở nhóm clopidogrel cao hơn chủ yếu là do số 
ca chảy máu đường tiêu hóa và chảy máu tại vị trí 
chọc động mạch của nhóm này nhiều hơn).3 
 Hai nghiên cứu giúp xác lập vị trí của 
clopidogrel trong điều trị NMCT cấp với ST 
chênh lên là CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel as 
Adjunctive Reperfusion Therapy-Thrombolysis 
in Myocardial Infarction 28) và COMMIT 
(Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial 
Infarction Trial). 
•	 Trong CLARITY-TIMI 28, 3491 bệnh nhân 
NMCT cấp với ST chênh lên trong 12 giờ đầu, 
tuổi 18-75 (trung bình 57), được phân ngẫu nhiên 
cho dùng clopidogrel (liều nạp 300 mg, duy trì 
75 mg/ngày) hoặc placebo.4 Tất cả đều được 
dùng một thuốc tiêu sợi huyết truyền tĩnh mạch 
(31% dùng streptokinase, còn lại dùng các thuốc 
tiêu sợi huyết chọn lọc như alteplase, reteplase, 
tenecteplase) và aspirin (150-325 mg ngày đầu, 
75-162 mg các ngày sau đó) và được lên chương 
trình chụp mạch vành 48-192 giờ sau khi bắt đầu 
thuốc nghiên cứu. Tiêu chí đánh giá chính là phối 
hợp các biến cố tắc mạch vành thủ phạm (TIMI 
độ 0-1 trên phim chụp mạch vành), tử vong và 
NMCT tái phát trước khi chụp mạch vành. Kết 
quả CLARITY-TIMI 28 cho thấy clopidogrel 
đã làm giảm được 36% (p < 0.001) tần suất các 
biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính. Ngoài ra 
clopidogrel còn làm giảm 20% (p = 0.03) tần suất 
tử vong do nguyên nhân tim mạch, NMCT tái 
phát và thiếu máu cục bộ tim tái phát khiến phải 
tái tưới máu cấp trong vòng 30 ngày. Xét về tính 
an toàn, clopidogrel không làm tăng tần suất chảy 
máu nặng và chảy máu nội sọ. Có 136 bệnh nhân 
sau đó được phẫu thuật bắc cầu mạch vành. Ở 
những người này điều trị bằng clopidogrel cũng 
không tăng tần suất chảy máu nặng sau mổ.4 
•	 COMMIT là một thử nghiệm lớn (megatrial) 
thực hiện tại Trung Quốc với cỡ mẫu lên tới 
45.852 người (93% NMCT cấp với ST chênh 
lên hoặc bloc nhánh trái mới xuất hiện, 7% có ST 
chênh xuống).5 Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên 
cho dùng clopidogrel 75 mg/ngày hoặc placebo 
trong vòng 24 giờ sau khi bắt đầu triệu chứng 
(Điều trị kéo dài đến khi xuất viện hoặc đủ 4 tuần 
trong bệnh viện). Tất cả bệnh nhân đều được 
dùng aspirin 162 mg/ngày. Có hai tiêu chí đánh 
giá chính: một là phối hợp các biến cố tử vong, 
NMCT tái phát hay đột quị và hai là tử vong do 
mọi nguyên nhân. Kết quả COMMIT cho thấy 
clopidogrel làm giảm được 9% (p = 0.002) tần 
suất tử vong, NMCT tái phát hoặc đột quị và giảm 
7% (p = 0.03) tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân. 
Tần suất chảy máu nặng của 2 nhóm không có sự 
khác biệt.5
Do kết quả thuận lợi của các nghiên cứu 
CURE, CLARITY-TIMI 28 và COMMIT, kể từ 
năm 2007 các khuyến cáo điều trị NMCT cấp với 
ST chênh lên lẫn hội chứng mạch vành cấp không 
ST chênh lên của Trường môn Tim mạch/Hội 
Tim mạch Hoa Kỳ đều khuyên dùng clopidogrel 
phối hợp sớm với aspirin.6,7 Clopidogrel được 
khuyến cáo dùng với liều nạp 300 mg và duy trì 75 
mg/ngày (không dùng liều nạp cho người trên 75 
tuổi điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết). 
MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA CLOPIDOGREL
Một trong những hạn chế quan trọng của 
clopidogrel là mức độ đáp ứng rất thay đổi của 
bệnh nhân với thuốc. Serebruany và cộng sự 
khảo sát đáp ứng của 544 người (gồm 94 người 
tình nguyện khỏe mạnh, 405 người sau đặt Stent 
mạch vành, 25 người suy tim và 20 người sau 
đột quị) với clopidogrel.8 Tiểu cầu lấy từ mẫu 
máu của bệnh nhân được hoạt hóa với 5 mmol 
adenosine diphosphate (ADP) và sự kết tập tiểu 
cầu được khảo sát bằng máy Chronolog Lumi-
Aggregometer (model 560-Ca, Chronolog Corp). 
Chuyên đề khoa họC
TẠP CHÍ Tim mẠCH HọC việT nam - số 68.2014 293
Khảo sát được làm 2 lần, một lần trước khi bắt đầu 
uống clopidogrel và một lần 3-4 giờ sau khi uống 
liều nạp 300 mg clopidogrel hoặc (nếu không dùng 
liều nạp) ít nhất 5 ngày sau khi bắt đầu clopidogrel. 
Kết quả cho thấy thay đổi của kết tập tiểu cầu (sau 
khi dùng clopidogrel so với ban đầu) trung bình 
là 41.9% với độ lệch chuẩn là 20.8%. Biểu đồ thay 
đổi kết tập tiểu cầu có dạng phân phối bình thường 
(hình 1). Có 23 người (4.2%) có thay đổi mức kết 
tập tiểu cầu cao hơn 2 độ lệch chuẩn so với trung 
bình, những người này được xếp vào nhóm đáp 
ứng quá mức (hyperresponder) với clopidogrel. 
Có 26 người (4.8%) có thay đổi mức kết tập tiểu 
cầu thấp hơn 2 độ lệch chuẩn so với trung bình, 
những người này được xếp vào nhóm đáp ứng 
kém (hyporesponder) với clopidogrel. Điều các 
nhà nghiên cứu e ngại là với cùng một liều dùng 
thông thường, những người đáp ứng quá mức với 
clopidogrel có thể bị chảy máu và ngược lại những 
người đáp ứng kém với clopidogrel có thể bị biến 
cố huyết khối.8
Trên thực tế, đáp ứng quá mức với clopidogrel 
không phải là vấn đề quan trọng vì chảy máu liên 
quan với hiện tượng này tương đối hiếm gặp. 
Nhưng ngược lại, đáp ứng kém với clopidogrel là 
một vấn đề lớn đối với thực hành lâm sàng. Kể 
từ năm 2008, y giới bắt đầu quan tâm nhiều đến 
vấn đề đáp ứng kém với clopidogrel, mà một số 
tác giả gọi là đề kháng clopidogrel (clopidogrel 
resistance). Trước đây có một số giả thuyết được 
đưa ra để giải thích sự đề kháng clopidogrel. Các 
giả thuyết này tập trung vào 3 nhóm yếu tố: các 
yếu tố lâm sàng (tuân trị kém, dùng liều không đủ, 
thuốc hấp thu kém, tương tác thuốc do tác động 
trên hệ CYP 3A4), các yếu tố di truyền (sự đa dạng 
về kiểu hình của CYP, GPIa, P2Y12 và GPIIIa) và 
các yếu tố tế bào (tăng nhanh luân chuyển tiểu 
cầu, giảm hoạt tính CYP3A, tăng phơi bày tiểu 
cầu với ADP, tăng hoạt hóa tiểu cầu qua các đường 
P2Y12, P2Y1 và các đường không phụ thuộc P2Y 
như collagen, epinephrine, TXA2 và thrombin).
9,10 
Tuy nhiên hiện nay có nhiều chứng cứ cho thấy 
chính đặc điểm chuyển hóa của clopidogrel 
đóng vai trò then chốt trong cơ chế đề kháng 
với thuốc. Bản thân clopidogrel không có hoạt 
tính kháng tiểu cầu. Sau khi được hấp thu ở ruột, 
khoảng 85% lượng thuốc hấp thu được chuyển 
hóa bởi các enzym esterase thành những chất 
không có hoạt tính và 15% được chuyển hóa bởi 
Hình 1: Phân phối của thay đổi độ kết tập tiểu cầu sau khi uống clopidogrel ở 544 người.8
Chuyên đề khoa họC
TẠP CHÍ Tim mẠCH HọC việT nam - số 68.2014294
hệ enzym cytochrome P-450 thành chất có hoạt 
tính ức chế thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu.
9 
Enzym chủ yếu trong hệ cytochrome P-450 biến 
clopidogrel thành chất có hoạt tính kháng tiểu 
cầu là CYP2C19. Có nhiều gen allele khác nhau 
mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19. Trong số 
này có một gen allele mang tên CYP2C19*2 mã 
hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19 khiếm khuyết 
chức năng chuyển hóa clopidogrel.11 Sau khi uống 
clopidogrel, người mang gen allele CYP2C19*2 có 
nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa 
có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn so với người 
không mang gen này.11 
 Nghiên cứu đầu tiên chứng minh vai trò cực 
kỳ quan trọng của kiểu gen CYP2C19 trong đáp 
ứng với clopidogrel được thực hiện bởi một nhóm 
tác giả Pháp đứng đầu là Collet và Montalescot.12 
Nhóm tác giả này theo dõi 259 bệnh nhân dưới 
45 tuổi đã từng bị NMCT và được điều trị bằng 
clopidogrel ít nhất một tháng. Có 73 bệnh nhân 
mang gen allele CYP2C19*2 và 186 bệnh nhân 
không mang gen này. Kết quả theo dõi cho thấy so 
với bệnh nhân không mang gen CYP2C19*2, bệnh 
nhân mang gen này có tần suất tử vong, NMCT tái 
phát hoặc tái tưới máu mạch vành khẩn và tần suất 
huyết khối tắc Stent cao hơn có ý nghĩa thống kê. 
Phân tích đa biến cho thấy sự hiện diện gen allele 
CYP2C19*2 là yếu tố duy nhất dự báo một cách 
độc lập các biến cố tim mạch nặng (HR = 4.04; 
KTC 95% 1.81-9.02; P = 0.0006).12 Nghiên cứu 
thứ hai chứng tỏ tầm quan trọng của kiểu gen 
CYP2C19 được thực hiện bởi một nhóm tác giả 
Hoa Kỳ đứng đầu là Mega và Sabatine.13 Nghiên 
cứu này gồm hai phần. Trong phần đầu các tác giả 
tìm hiểu mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóa 
enzym CYP với nồng độ trong huyết tương của 
chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và 
mức ức chế tiểu cầu bởi clopidogrel ở 162 người 
tình nguyện khỏe mạnh. Trong phần thứ hai, các 
tác giả khảo sát mối liên quan giữa các kiểu gen mã 
hóa CYP với tần suất các biến cố tim mạch nặng 
(tử vong do nguyên nhân tim mạch, NMCT, đột 
quị) ở 1477 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp 
tham gia thử nghiệm lâm sàng TRITON-TIMI 
38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic 
Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with 
Prasugrel - Thrombolysis in Myocardial infarction 
- 38) được điều trị bằng clopidogrel. Kết quả phần 
đầu cho thấy so với những người không mang gen 
allele CYP2C19*2, những người mang gen này 
(chiếm tỉ lệ 30%) có nồng độ trong huyết tương 
của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel 
thấp hơn 32.4% (p < 0.001) và mức ức chế tiểu 
cầu tối đa thấp hơn 9% (p < 0.001). Ở phần sau, 
các tác giả nhận thấy trong số những bệnh nhân 
hội chứng mạch vành cấp tham gia TRITON-
TIMI 38 được điều trị bằng clopidogrel, những 
người mang gen allele CYP2C19*2 có tần suất 
các biến cố tim mạch nặng cao hơn so với những 
người không mang gen này (12.1% so với 8.0%, p 
= 0.01). Tần suất huyết khối tắc Stent của người 
mang gen CYP2C19*2 cũng cao hơn có ý nghĩa 
thống kê so với người không mang gen này (2.6% 
so với 0.8%, p = 0.02).13
 Bên cạnh sự đề kháng clopidogrel liên quan 
với gen allele CYP2C19*2 còn có sự đề kháng 
clopidogrel do tương tác với thuốc ức chế bơm 
proton. Vấn đề này bắt đầu được y giới quan tâm 
khi kết quả của nghiên cứu OCLA (Omeprazole 
CLopidogrel Aspirin) được công bố năm 2008. 
Trong OCLA, 124 bệnh nhân đã được đặt Stent 
động mạch vành và đang dùng phối hợp aspirin 
- clopidogrel được phân ngẫu nhiên cho dùng 
omeprazole 20 mg/ngày hoặc placebo trong 7 
ngày.14 Sau 7 ngày mức độ ức chế tiểu cầu của bệnh 
nhân được đánh giá bằng phương pháp VASP 
(Phương pháp VASP - vasodilator-stimulated 
phosphoprotein - đo mức đối kháng thụ thể P2Y12 
trong máu toàn phần). Kết quả OCLA cho thấy 
mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm omeprazole 
thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo. Hiện 
tượng này được giải thích là do omeprazole ức 
chế enzym CYP2C19 và gây cản trở sự chuyển 
clopidogrel thành dạng có hoạt tính. Ý nghĩa lâm 
Chuyên đề khoa họC
TẠP CHÍ Tim mẠCH HọC việT nam - số 68.2014 295
sàng của hiện tượng này vẫn chưa được xác định rõ 
vì trong nghiên cứu COGENT (Clopidogrel and 
the Optimization of Gastrointestinal Events Trial) 
thực hiện trên 3761 bệnh nhân đang dùng phối 
hợp aspirin - clopidogrel (sau hội chứng mạch 
vành cấp hoặc đặt stent động mạch vành), việc 
dùng omeprazole 20 mg/ngày không tăng tần suất 
các biến cố tim mạch nặng (tử vong do nguyên 
nhân tim mạch, NMCT không tử vong, tái tưới 
máu mạch vành hoặc đột quị).15 Mặc dù vậy, trong 
thông cáo mới nhất Cơ quan quản lý thực phẩm 
và thuốc Hoa Kỳ (FDA) vẫn khuyên không dùng 
clopidogrel chung với omeprazole để tránh tương 
tác thuốc gây giảm hiệu lực ức chế tiểu cầu.16
 Clopidogrel còn có một hạn chế quan trọng 
là ức chế tiểu cầu không hồi phục. Nếu cần thực 
hiện một phẫu thuật lớn cho bệnh nhân đang 
uống clopidogrel, phải chờ 5-7 ngày sau khi ngưng 
thuốc để mổ an toàn (Đây là khoảng thời gian 
cần để các tiểu cầu bị ức chế không hồi phục bởi 
clopidogrel được thay thế bởi một số lượng tiểu 
cầu mới đủ cho chức năng cầm máu). Trong 
trường hợp phải mổ lớn khẩn cho một bệnh nhân 
đang uống clopidogrel, ê-kíp gây mê hồi sức phải 
lường trước khả năng chảy máu nặng chu ...  có hiệu quả tương đương 
(tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính 
của nhóm liều gấp đôi là 4.2% và của nhóm liều 
chuẩn là 4.4%; P = 0.30). Tần suất chảy máu nặng 
của nhóm clopidogrel liều gấp đôi cao hơn so với 
nhóm liều chuẩn (2.5% so với 2.0%; P = 0.01). 
 Phân tích riêng trên những người được can 
thiệp mạch vành qua da cho thấy clopidogrel liều 
gấp đôi giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí 
đánh giá chính (3.9% so với 4.5%; P = 0.04) và 
cũng giảm có ý nghĩa huyết khối stent (1.6% so 
với 2.3%; P = 0.001).18 Dựa vào kết quả phân tích 
dưới nhóm này, hướng dẫn điều trị đau thắt ngực 
không ổn định/NMCT cấp không ST chênh lên 
năm 2012 và hướng dẫn điều trị NMCT cấp với 
ST chênh lên năm 2013 của Trường Môn Tim/
Hiệp hội Tim Hoa Kỳ đều khuyến cáo dùng liều 
nạp clopidogrel 600 mg trước hoặc vào lúc can 
thiệp mạch vành qua da.19,20 
Thuốc mới nhóm thienopyridine
Prasugrel là thuốc mới nhất thuộc nhóm 
thienopyridine. Sau khi vào ống tiêu hóa, prasugrel 
bị thủy phân nhanh chóng bởi esterase trong ruột 
và máu thành chất chuyển hóa trung gian. Chất 
này lại được biến thành chất chuyển hóa có hoạt 
tính bởi enzym cytochrome P450 (một bước 
duy nhất chứ không phải hai bước như đối với 
clopidogrel).21 Chất chuyển hóa có hoạt tính của 
prasugrel ức chế không hồi phục thụ thể P2Y12 của 
tiểu cầu. Nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính 
của prasugrel trong huyết tương đạt đỉnh khoảng 
30 phút sau khi uống.21 Prasugrel không tương tác 
với các thuốc hoạt hóa hay ức chế hệ cytochrome 
P450.22 Do các đặc điểm dược lý này, prasugrel có 
tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu mạnh hơn, nhanh 
hơn và ổn định hơn so với clopidogrel. Trong thử 
nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi 
mang tên TRITON-TIMI 38 thực hiện trên 13 
608 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp nguy cơ 
từ trung bình đến cao được lên chương trình can 
thiệp mạch vành qua da, prasugrel (liều nạp 60 
mg, duy trì 10 mg/ngày) giảm có ý nghĩa các biến 
cố tim mạch nặng (tử vong do nguyên nhân tim 
mạch, NMCT không tử vong, đột quị không tử 
vong) so với clopidogrel (liều nạp 300 mg, duy trì 
75 mg/ngày).23 Mức giảm biến cố tim mạch nặng 
bởi prasugrel là 19% (P < 0.001). Song ngược lại, 
prasugrel gây tăng có ý nghĩa tần suất chảy máu 
nặng (2.4% so với 1.8% ở nhóm clopidogrel; P = 
0.03), bao gồm chảy máu đe dọa tính mạng (1.4% 
so với 0.9% ở nhóm clopidogrel; P = 0.01) và 
chảy máu gây tử vong (0.4% so với 0.1% ở nhóm 
clopidogrel; P = 0.002).23 
Thuốc ức chế P2y12 không thuộc nhóm 
thienopyridine
Ticagrelor là một thuốc kháng tiểu cầu dùng 
đường uống không thuộc nhóm thienopyridine, 
có tác dụng ức chế trực tiếp có hồi phục thụ thể 
P2Y12 của tiểu cầu. Một số nghiên cứu hoa tiêu cho 
thấy ticagrelor ức chế P2Y12 nhanh hơn, mạnh hơn 
và ổn định hơn so với clopidogrel.24,25 Đây là tiền 
đề cho việc thực hiện nghiên cứu PLATO (Study 
of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) có 
mục tiêu là xác định liệu ticagrelor có hiệu quả 
Chuyên đề khoa họC
TẠP CHÍ Tim mẠCH HọC việT nam - số 68.2014 297
cao hơn clopidogrel trong điều trị bệnh nhân hội 
chứng mạch vành cấp hay không.26 PLATO là một 
thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù 
đôi, đa trung tâm. Tiêu chuẩn chọn bệnh là hội 
chứng mạch vành cấp có hoặc không có ST chênh 
lên với triệu chứng bắt đầu trong vòng 24 giờ 
trước. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng 
ticagrelor hoặc clopidogrel. Ticagrelor được dùng 
với liều nạp 180 mg, sau đó duy trì 90 mg x 2/ngày. 
Bệnh nhân ở nhóm clopidogrel chưa được dùng 
liều nạp và không có dùng clopidogrel ít nhất 5 
ngày trước được cho dùng liều nạp 300 mg, sau 
đó duy trì 75 mg/ngày. Những bệnh nhân khác ở 
nhóm clopidogrel được tiếp tục liều duy trì 75 mg/
ngày. Bệnh nhân cần can thiệp mạch vành qua da 
hơn 24 giờ sau phân nhóm ngẫu nhiên được cho 
dùng kiểu mù đôi thêm một liều thuốc vào lúc can 
thiệp: 300 mg clopidogrel hoặc 90 mg ticagrelor. 
Ở những bệnh nhân được lên chương trình mổ 
bắc cầu mạch vành, clopidogrel được ngưng 5 
ngày và ticagrelor được ngưng 24-72 giờ trước mổ. 
Tất cả bệnh nhân đều được dùng aspirin. Tiêu chí 
đánh giá chính là phối hợp các biến cố tử vong do 
nguyên nhân mạch máu, NMCT và đột quị.
 Tổng cộng có 18.624 bệnh nhân được tuyển 
vào nghiên cứu PLATO. Tuổi trung vị của bệnh 
nhân là 62, nữ chiếm tỉ lệ 28%, tỉ lệ NMCT cấp 
ST chênh lên, NMCT cấp không ST chênh lên 
và đau thắt ngực không ổn định lần lượt là 38%, 
43% và 17%. Kết quả của nghiên cứu PLATO cho 
thấy ticagrelor giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc 
tiêu chí đánh giá chính so với clopidogrel (9.8% so 
với 11.7%; P < 0.001) (hình 2). Trong các thành 
phần của tiêu chí đánh giá chính, cả NMCT lẫn 
tử vong do nguyên nhân mạch máu đều giảm có 
ý nghĩa ở nhóm ticagrelor. Không những vậy, điều 
trị bằng ticagrelor còn giảm có ý nghĩa tử vong 
do mọi nguyên nhân (4.5% so với 5.9% ở nhóm 
clopidogrel; P < 0.001) và huyết khối Stent (1.3% 
so với 1.9% ở nhóm clopidogrel; P = 0.009). Xét 
về tính an toàn, tần suất chảy máu nặng của hai 
nhóm không khác biệt (11.6% ở nhóm ticagrelor 
và 11.2% ở nhóm clopidogrel; P = 0.43). Tần suất 
chảy máu nặng không liên quan với phẫu thuật 
bắc cầu mạch vành ở nhóm ticagrelor cao hơn 
(4.5% so với 3.8% ở nhóm clopidogrel; P = 0.03) 
và tần suất khó thở ở nhóm ticagrelor cũng cao 
hơn (13.8% so với 7.8% ở nhóm clopidogrel; P < 
0.001).26
 Phân tích bổ sung số liệu của nghiên cứu 
Hình 2: Tần suất dồn tử vong do nguyên nhân mạch máu, NMCT hoặc đột quị ở nhóm clopidogrel 
(đường trên) và nhóm ticagrelor (đường dưới) trong nghiên cứu PLATO.26
Chuyên đề khoa họC
TẠP CHÍ Tim mẠCH HọC việT nam - số 68.2014298
PLATO cho thấy lợi ích của ticagrelor được thể 
hiện rõ nhất khi dùng phối hợp với aspirin liều 
thấp (≤ 100 mg/ngày).27 Trên cơ sở đó FDA đã 
đưa ra cảnh báo liều aspirin trên 100 mg có thể 
giảm hiệu lực của ticagrelor.19 Trong nghiên cứu 
PLATO có 72% bệnh nhân được lên kế hoạch 
điều trị xâm nhập (chụp mạch vành cản quang 
với ý định tái tưới máu sau đó) và 28% bệnh nhân 
được lên kế hoạch điều trị nội khoa bảo tồn. Phân 
tích số liệu ở hai nhóm đối tượng này cho thấy 
ticagrelor giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu 
chí đánh giá chính (tử vong do nguyên nhân mạch 
máu, NMCT, đột quị) bất kể chiến lược điều trị 
được chọn ban đầu.28,29
KẾT LUẬN
 Việc xác định lợi ích của phối hợp aspirin - 
clopidogrel là một bước tiến quan trọng trong 
điều trị hội chứng mạch vành cấp. Tuy nhiên, do 
clopidogrel có một số hạn chế về mặt dược lý, các 
nhà nghiên cứu đã tìm cách cải tiến phác đồ thuốc 
kháng tiểu cầu được dùng trong nghiên cứu CURE 
và CLARITY-TIMI 28. Kết quả của những nỗ lực 
này là ba hướng tiếp cận mới. Tiếp cận thứ nhất là 
tăng gấp đôi liều nạp clopidogrel. Tiếp cận này cho 
phép giảm nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim 
mạch, NMCT và đột quị ở bệnh nhân hội chứng 
mạch vành cấp được can thiệp mạch vành qua da 
nhưng không cải thiện tiên lượng của bệnh nhân 
được điều trị nội khoa bảo tồn. Cái giá phải trả khi 
tăng gấp đôi liều nạp clopidogrel là nguy cơ chảy 
máu nặng tăng. Tiếp cận thứ hai là chuyển sang 
dùng prasugrel. Prasugrel làm giảm nguy cơ tử 
vong do nguyên nhân tim mạch, NMCT không tử 
vong và đột quị không tử vong so với clopidogrel 
nhưng lại làm tăng nguy cơ chảy máu nặng, bao 
gồm chảy máu đe dọa tính mạng và chảy máu 
gây tử vong. Tiếp cận thứ ba là chuyển sang dùng 
ticagrelor, một thuốc ức chế P2Y12 không thuộc 
nhóm thienopyridine. So với hai tiếp cận trước, 
tiếp cận này có những ưu điểm sau: (1) giảm nguy 
cơ tử vong do nguyên nhân mạch máu, NMCT 
và đột quị cả ở bệnh nhân được lên kế hoạch điều 
trị xâm nhập lẫn ở bệnh nhân được lên kế hoạch 
điều trị nội khoa bảo tồn, (2) giảm tử vong do mọi 
nguyên nhân (điều không được ghi nhận với hai 
phương pháp tiếp cận trước), và (3) không tăng 
nguy cơ chảy máu nặng. Sự ức chế có hồi phục thụ 
thể P2Y12 của tiểu cầu bởi ticagrelor cũng là một ưu 
điểm quan trọng (trong nghiên cứu PLATO, tần 
suất chảy máu nặng liên quan với phẫu thuật bắc 
cầu mạch vành của hai nhóm tương đương nhau 
mặc dù ticagrelor được ngưng trước mổ trong thời 
gian ngắn hơn so với clopidogrel). Bên cạnh các 
ưu điểm vừa kể, ticagrelor cũng có một số nhược 
điểm thể hiện trong nghiên cứu PLATO (tăng 
nguy cơ chảy máu không liên quan với phẫu thuật 
bắc cầu mạch vành và tác dụng ngoại ý khó thở). 
Điều chúng ta hy vọng là những nghiên cứu đang 
được tiến hành sẽ giúp tìm ra một phác đồ điều 
trị kháng tiểu cầu tối ưu trong hội chứng mạch 
vành cấp, vừa giảm đến mức thấp nhất các biến 
cố tử vong do nguyên nhân tim mạch/NMCT/
đột quị, vừa không tăng bất cứ loại chảy máu nặng 
nào cũng như không có tác dụng ngoại ý nào ảnh 
hưởng đến sự gắn kết với điều trị.
Chuyên đề khoa họC
TẠP CHÍ Tim mẠCH HọC việT nam - số 68.2014 299
TÀi Liệu THAM KHẢO
1. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of 
intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17 187 cases of suspected acute myocardial 
infarction: ISIS-2. Lancet 1988;332:349-360. 
2. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlopidine and clopidogrel. Circulation 1999;100:1667-1672.
3. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel 
in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J 
Med 2001;345:494-502. 
4. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al, for the CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of 
clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST elevation. N Engl J Med 
2005;352:1179-1189
5. COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) Collaborative Group. Addition 
of clopidogrel to aspirin in 45.852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-
controlled trial. Lancet 2005;366:1607-1621.
6. Antman EM, Hand M, Armstrong PW, et al. 2007 Focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for 
the management of patients with ST-elevation myocardial infarction. A report of the American College of 
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2008;117:296-
329.
7. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. ACC/AHA 2007 Guidelines for the management of patients 
with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction - Executive summary. J Am Coll Cardiol 
2007;50:652-726.
8. Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, et al. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 
544 individuals. J Am Coll Cardiol 2005;45:246-251.
9. Angiolillo DJ, Guzman LA, Bass TA. Current antiplatelet therapies: Benefits and limitations. Am Heart J 
2008;156:S3-S9.
10. Angiolillo DJ. Variability in responsiveness to oral antiplatelet therapy. Am J Cardiol 2009;103[suppl]:27A-
34A.
11. Brandt JT, Close SL, Iturria SJ, et al. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the 
pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel. J Thromb Haemost 
2007;5:2429-2436.
12. Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with 
clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet 2009;373:309-317.
13. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N 
Engl J Med 2009;360:354-362.
14. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel 
associated with aspirin. The randomised, double-blind OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) study. 
J Am Coll Cardiol 2008;51:256-260.
15. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al, for the COGENT Investigators. Clopidogrel with or without 
omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010;363:1909-1917.
16. The FDA safety information and adverse event reporting program. www.fda.gov/Safety/MedWatch/
SafetyInformation/ucm225843.htm.
17. Collet JP, Cuisset T, Rangé G, et al, for the ARCTIC Investigators. Bedside monitoring to adjust antiplatelet 
Chuyên đề khoa họC
TẠP CHÍ Tim mẠCH HọC việT nam - số 68.2014300
therapy for coronary stenting. N Engl J Med 2012;367:2100-2109.
18. The CURRENT-OASIS 7 Investigators. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary 
syndromes. N Engl J Med 2010;363:930-942.
19. Jneid H, Anderson JL, Wright RS, et al. 2012 ACCF/AHA Focused update of the guidelines for the 
management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 
2007 guideline and replacing the 2011 focused update). A report of the American College of Cardiology 
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2012;126:875-
910.
20. O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-
elevation myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology Foundation/American 
Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013;61:e78-e140. 
21. Wiviott SD, Antman EM, Braunwald E. Prasugrel. Circulation 2010;122:394-403.
22. Farid NA, Payne CD, Small DS, et al. Cytochrome P450 3A inhibition by ketoconazole affects prasugrel 
and clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics differently. Clin Pharmacol Ther 2007;81:735-
741.
23. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus 
clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001-2015.
24. Storey RF, Husted S, Harrington RA, et al. Inhibition of platelet aggregation by AZD6140, a reversible 
oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. J 
Am Coll Cardiol 2007;50:1852-1856.
25. Husted S, Emanuelsson H, Heptinstall S, et al. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of the 
oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: a double-blind 
comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart J 2006;27:1038-1047.
26. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al, for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in 
patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.
27. Mahaffey KW, Wojdyla DM, Carroll K, et al. Ticagrelor compared with clopidogrel by geographic region 
in the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Circulation 2011;124:544-554.
28. Cannon CP, Harrington RA, James S, et al, for the PLATO Investigators. Comparison of ticagrelor with 
clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a 
randomised double-blind study. Lancet 2010;375:283-293.
29. James SK, Roe MT, Cannon CP, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary 
syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomised PLAtelet 
inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. BMJ 2011;342:d3527 doi:10.1136/bmj.d3527