Cập nhật điều trị nhiễm nấm candida xâm lấn ở bệnh nhân nặng

87 
BÀI 7 
CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM CANDIDA XÂM LẤN 
Ở BỆNH NHÂN NẶNG 
PGS.TS. Bùi Văn Mạnh 
Mục tiêu 
- Trình bày được các kiến thức cơ bản và các điểm cập nhật về phương pháp 
chẩn đoán, các biện pháp điều trị nhiễm nấm candida xâm lấn 
- Chẩn đoán được các thể bệnh nhiễm nấm candida xâm lấn (viêm phúc mạc do 
nấm candida, nhiễm nấm ở bệnh nhân có giảm bạch cầu hạt) 
- Thể hiện thái độ tích cực trong chẩn đoán, điều trị nhiễm nấm candida xâm 
lấn; tư vấn được cho bệnh nhân hợp tác điều trị và dự phòng tái phát nhiễm nấm 
xâm lấn. 
I. ĐẠI CƯƠNG 
Tỷ lệ nhiễm nấm candida xâm lấn, cũng như các bệnh nhiễm trùng cơ hội khác 
ở bệnh nhân nằm viện đã gia tăng trong những thập kỷ gần đây do gia tăng sử dụng 
các biện pháp điều trị, các can thiệp y tế và phẫu thuật. Các nhóm bệnh nhân có nguy 
cơ nhiễm nấm xâm lấn là nhóm bệnh nhân nặng (chủ yếu là bệnh nhân sau phẫu 
thuật, bệnh nhân tại các khoa hồi sức tích cực...), chủ yếu nhiễm nấm Candida chiếm 
tỉ lệ 11-18,5%. 
Viêm phúc mạc do Candida xếp thứ 2 trong các loại nhiễm nấm xâm lấn do 
canddida. Tình trạng này được xác định bằng cách phân lập Candida trong một mẫu 
dịch màng bụng thu được thông qua phẫu thuật nội soi hoặc chọc dò dịch ổ bụng 
qua da ở bệnh nhân có triệu chứng và có các yếu tố nguy cơ. Tỷ lệ nhiễm nấm xâm 
lấn có xu hướng tăng là do bệnh nhân độ tuổi ngày càng tăng, việc sử dụng thuốc 
kháng sinh phổ rộng, bệnh nhân có bệnh kết hợp và hậu quả của các thủ thuật chẩn 
đoán và điều trị. Hậu quả của nhiễm nấm Candida xâm lấn rất nghiêm trọng. Nhiễm 
nấm xâm lấn làm kéo dài thời gian nằm viện và tăng nguy cơ tử vong gấp đôi so với 
nhiễm trùng bệnh viện do vi khuẩn. Tuy nhiên, tỷ lệ mắc Candida xâm lấn đã có xu 
hướng giảm các bệnh nhân bị rối loạn huyết học nhờ dùng các thuốc nhóm azole. 
II. CHẨN ĐOÁN NHIỄM NẤM XÂM LẤN 
Nấm Candida xâm lấn vẫn là một thách thức lâm sàng đáng kể do tỷ lệ mắc bệnh, 
tỷ lệ mắc bệnh kết hợp và tỉ lệ tử vong cao và yêu cầu về các phương pháp chẩn 
đoán nhanh chóng để đảm bảo bắt đầu điều trị đón đầu hoặc điều trị theo căn nguyên. 
Việc điều trị nhiễm nấm xâm lấn bao gồm từ việc xây dựng các chiến lược điều trị 
88 
và thiết lập sơ đồ chẩn đoán điều trị dựa trên sự kết hợp giữa các thang điểm và các 
công cụ chẩn đoán vi sinh. 
Sự phát triển của nhiễm nấm xâm lấn có liên quan đến sự hiện diện của các yếu 
tố nguy cơ (mức độ nghiêm trọng trên lâm sàng, tuổi cao hoặc trẻ sơ sinh,điều trị 
bằng corticosteroid và các thuốc ức chế miễn dịch khác, sử dụng kéo dài các thiết bị 
xâm lấn, giảm bạch cầu trung tính kéo dài, ghép tạng đặc, dùng kháng sinh phổ rộng, 
sử dụng thuốc chống nấm trước đây, suy thận, viêm tụy, v.v.), mà chủ yếu là sự hình 
thành các cụm nấm Candida. Có nhiều chỉ số dự đoán lâm sàng khác nhau để xác 
định nguy cơ phát triển Candida xâm lấn. trong đó được sử dụng rộng rãi nhất trong 
số đó là thang điểm Candida. Thang điểm này dùng để đánh giá các bệnh nhân đã 
nhập viện ít nhất 7 ngày tại khoa hồi sức và sử dụng 4 thông số: 
- Số khuẩn lạc: 1 điểm 
- Có phẫu thuật: 1 điểm 
- Dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa: 1 điểm 
- Nhiễm trùng huyết nặng: 2 điểm 
Nếu số điểm lớn hơn 3, bệnh nhân có xác suất nhiễm nấm xâm lấn cao (với độ 
nhạy 77,6% và độ đặc hiệu là 66,2%). Thang điểm này được coi là công cụ sàng lọc 
nhiễm nấm. Những bệnh nhân có điểm số Candida> 3 nên được chỉ định điều trị 
kháng nấm sớm và là nguyên nhân góp phần gây tử vong 20-40%. 
Mục tiêu chẩn đoán cần xác định được nấm càng sớm càng tốt bằng các kỹ thuật 
vi sinh để việc điều trị đón đầu bắt đầu sớm và việc điều trị xuống thang an toàn. 
Các kỹ thuật hiện tại để chẩn đoán nhiễm nấm Candida xâm lấn vẫn là cấy máu, 
mặc dù kỹ thuật có độ nhạy trung bình (50%- 75%), một phần là do sự hiện diện 
thoáng qua của nấm trong máu ngoại vi và tốc độ tăng trưởng và nhân lên chậm của 
nấm. Các hệ thống xét nghiệm tự động mới đã làm giảm thời gian tăng trưởng của 
nấm men (2-3 ngày). Tuy nhiên, cần tăng số lần cấy máu để làm tăng tỷ lệ chẩn đoán 
(ví dụ cấy máu nhiều lần mỗi lần cách nhau 2-3 ngày nếu nghi ngờ nhiễm nấm 
Candida xâm lấn). Nhuộm Gram có thể cung cấp kết quả sơ bộ trong vài phút sau 
khi quan sát các cấu trúc nấm giống như nấm men dưới kính viễn vọng quang học; 
tuy nhiên để khẳng định cần ít nhất 48-72 giờ. Để khắc phục nhược điểm này, 2 kỹ 
thuật vi sinh mới để chẩn đoán sớm đã được phát triển: phương pháp giải hấp phụ 
bằng laser/ khử ion hóa (MALDI- TOF-MS ) và PNA-FISH Yeast Traffic Light. Kỹ 
thuật MALDI-TOF-MS sử dụng phương pháp phổ khối thông qua quá trình ion hóa 
và thực hiện phân tích sự phát triển các khuẩn lạc được nuôi cấy trên đĩa nuôi cấy 
rắn (trên đó đã thực hiện các bước nuôi cấy máu). Kỹ thuật cũng thực hiện phân tích 
môi trường lỏng của chai cấy máu, cho kết quả dương tính. Quy trình này xác định 
nấm men trong khoảng 30 phút đến 2 giờ, có tương quan tương đối chặt chẽ với các 
89 
phương pháp thông thường (95,9% đối với Candida albicans và 86,5% đối với 
Candida spp.) với độ nhạy 94% độ đặc hiệu 100% và dương tính giá trị tiên đoán 
94%. Kỹ thuật này cũng giúp phát hiện (trong khoảng 15 giờ) sự hiện diện của các 
chủng nấm men có đột biến FKS làm giảm tính nhạy cảm với caspofungin và có thể 
tối ưu hóa việc điều trị kháng nấm theo quy định. 
Kỹ thuật PNA-FISH Yeast Traffic Light sử dụng các đầu dò đặc trưng cho loài 
peptide nucleic acid (PNA) lai với DNA tại chỗ của một số loài Candida. Kỹ thuật 
xác định nấm men một cách đơn giản và nhanh chóng (trong khoảng 90 phút), tùy 
thuộc vào màu sắc phát ra trong kính hiển vi huỳnh quang (màu xanh lá cây đối với 
C. albicans và Candida parapsilosis, màu vàng cho Candida tropicalis và màu đỏ 
cho Candida krusei) và có độ nhạy 99% , độ đặc hiệu 98% và giá trị tiên đoán dương 
là 99%. Kỹ thuật này cũng có ưu điểm là xác định các loài nấm men có xác suất cao 
về tính nhạy cảm với fluconazole nếu biết bản đồ dịch tễ học địa phương và có thể 
được sử dụng hiệu quả cho các chương trình tối ưu hóa liệu pháp chống nấm. Do đó, 
dường như việc xác định nấm men trực tiếp từ cấy máu có thể cung cấp thông tin 
nhanh, chất lượng cao và hoạt động như một công cụ chẩn đoán sớm cho bệnh nấm. 
Một nghiên cứu được tiến hành gần đây đã so sánh nhuộm Gram, MALDI-TOF-MS 
và PNA- FISH Yeast Traffic. Nghiên cứu cho thấy kết quả tốt hơn với PNA-FISH 
(96%) so với MALDI-TOF-MS (78%) hoặc nhuộm Gram (72%). Nhược điểm chính 
của PNA-FISH là giá thành cao gấp nhiều lần so với MALDI-TOF-MS và nhuộm 
Gram. 
Ngoài việc cấy máu khi nghi ngờ nhiễm nấm Candida xâm lấn, nên gửi tất cả 
các chất lỏng và/ hoặc các mô liên quan đến việc tiêm truyền này để thực hiện nuôi 
cấy trong môi trường thích hợp tại phòng thí nghiệm vi sinh. Mặc dù phương pháp 
nuôi cấy có kết quả chậm (lên đến 21 ngày) và có độ nhạyvà độ đặc hiệu thấp (30%) 
(chúng không phải lúc nào cũng cho phép phân biệt giữa tạp nhiễm và nhiễm trùng), 
nhưng rất cần để phân lập mầm bệnh và nghiên cứu tính nhạy cảm với các loại khác 
nhau. Quan sát trực tiếp dưới kính hiển vi bằng cách sử dụng các phương pháp 
nhuộm khác nhau (Gram, KOH và/ hoặc lactophenol) cũng nên được thực hiện bất 
cứ khi nào có thể để giúp chẩn đoán nhanh chóng hơn. 
90 
Sơ đồ 1. Cách tiếp cận chẩn đoán sớm bệnh nấm candida xâm lấn ở bệnh nhân 
trong khoa ICU 
Việc đánh giá kết quả cần dựa trên cách lấy bệnh phẩm. Với chẩn đoán nhiễm 
nấm xâm lấn phúc mạc cần lấy mẫu qua nội soi ổ bụng hoặc chọc hút qua thành 
bụng. Việc lấy đúng mẫu bệnh phẩm và vận chuyển mẫu trong vòng 2 giờ đầu là 
những điểm chính để thực hiện chẩn đoán chính xác. Việc thu thập mẫu chất lỏng 
vào chai cấy máu hoặc ống vô trùng cũng rất cần thiết, vì nó làm tăng thể tích mẫu 
cần xử lý và tăng tải lượng vi sinh vật. Các nấm men phân lập từ dịch dẫn lưu trong 
ổ bụng cũng cần được đánh giá cẩn thận, vì trong nhiều trường hợp, chúng chỉ đại 
diện cho các khuẩn lạc. 
Một công cụ quan trọng khác trong phòng thí nghiệm vi sinh để thực hiện chẩn 
đoán là các phương pháp nuôi cấy vi sinh độc lập trong đó các dấu ấn huyết thanh 
học của nấm đóng vai trò chính: phát hiện và định lượng các kháng thể ống mầm 
(Candida IFA IgG Vircell), phát hiện bệnh nhân kháng nguyên mannan và kháng thể 
mannan (Platelia® Candida), phát hiện và định lượng 1,3-- D-glucan (Glucatell ©) 
và phát hiện axit nucleic của nấm. Một mẫu huyết thanh bệnh nhân có thể giúp xác 
định nhiễm trùng mà không cần có bằng chứng lâm sàng về bệnh, cho phép họ sử 
dụng làm công cụ chẩn đoán sớm và điều trị phòng ngừa. 
Phát hiện và định lượng kháng thể ống mầm trong huyết thanh (Candida IFA 
IgG, Vircell), phát hiện kháng thể (thông qua miễn dịch huỳnh quang) chống lại các 
kháng nguyên của giai đoạn sợi nấm (CAGTA), giúp phân biệt giữa nhiễm khuẩn 
nấm bề mặt và nhiễm nấm candida xâm lấn với độ nhạy 84,4% và độ đặc hiệu (96%) 
cho tất cả các loài nấm Candida. Chẩn đoán được thực hiện với hiệu giá kháng thể 
dương tính lớn hơn 1: 160, cho phép theo dõi đáp ứng điều trị. Xét nghiệm hóa 
phát quang gián tiếp (VirCLIA, Vircell) gần đây đã được cung cấp trên thị trường 
với cùng nền tảng kỹ thuật và định dạng đơn giản với các thuốc thử sẵn có. Xét 
91 
nghiệm có quy trình đơn giản và tự động, không cần kính hiển vi và cho kết quả 
nhanh chóng trong vòng chưa đầy 1 giờ và có thể hữu ích cho các mẫu khẩn cấp. 
Kết hợp phát hiện kháng nguyên mannan và kháng thể mannan (Platelia® 
Candida) bằng cách sử dụng xét nghiệm miễn dịch liên quan đến enzyme (ELISA) 
phát hiện dư lượng mannose gắn với liên kết α của mannan (kháng nguyên chính và 
miễn dịch của thành tế bào Candida trong hầu hết tất cả các cá nhân, thể hiện một 
khả năng cao trong việc tạo ra các cấu trúc và tạo thành các phức hợp truyền vào 
máu). Việc giải phóng mannan của các phức hợp miễn dịch là bước quan trọng nhất 
của kỹ thuật và cùng với sự xuất hiện thoáng qua của mannan trong máu, là nguyên 
nhân của thử nghiệm này có độ nhạy thấp. 
Phát hiện và định lượng 1,3-β-D-glucan © sử dụng ELISA động học. Glucan là 
một thành phần của thành tế bào nấm, được giải phóng trong quá trình nhiễm trùng 
và có thể được phát hiện trong dịch sinh học (chủ yếu là huyết thanh) của các bệnh 
nhân mắc nhiều loại mycose khác nhau như Candida, Aspergillus và Pneumocystosis 
(glucan không được phát hiện trong bệnh cryptococcosis hoặc zyeimycosis). Glucan 
được sử dụng như một dấu ấn của nhiễm nấm xâm lấn nhưng không thể xác định 
được giữa các loài với độ nhạy và độ đặc hiệu từ 83,3% - 86,2%. Điểm quan trọng 
nhất của kỹ thuật này là xác định được điểm cắt để xác định kết quả thử nghiệm 
(thay đổi từ 80 pg/ mL theo khuyến nghị của nhà sản xuất bộ xét nghiệm Glucatell 
©, Associates của Cape Cod Inc., US đến 120 pg/ mL và thậm chí lên tới 158 pg/ 
mL). Giá trị tiên đoán của kỹ thuật lớn hơn 90% là ưu điểm chính của kỹ thuật. Điều 
này rất hữu ích để loại trừ nhiễm trùng xâm lấn và ngừng thuốc điều trị kháng nấm 
một cách an toàn, đặc biệt nếu được kết hợp với phát hiện kháng thể ống mầm 
(CAGTA). 
Kỹ thuật phát hiện axit nucleic sử dụng phản ứng chuỗi polymerase (PCR) có 
độ nhạy lý thuyết cao nhưng chưa được xác nhận trong thực hành lâm sàng, có lẽ do 
thiếu tiêu chuẩn hóa và phương pháp nghiên cứu được sử dụng. Hiện có các kỹ thuật 
được cung cấp trên thị trường như SeptiFast (Roche Diagnostic, Hoa Kỳ) và 
FilmArray (BioFire DX, US) sử dụng phương pháp PCR đa pha thời gian thực hoặc 
microarrays DNA mật độ thấp, có thể phát hiện ra các chủng nấm Candida trong 
máu toàn phần hoặc trong chất lỏng vô trùng. 
Cuối cùng và đại diện cho sự khởi đầu của một giai đoạn mới trong chẩn đoán 
phân tử của nấm Candida xâm lấn, là kỹ thuật Automated Platform (T2Dx) phát 
hiện DNA của nấm men liên kết với các hạt nano kim loại bằng cách sử dụng cộng 
hưởng từ magiê trên toàn bộ máu mẫu (xét nghiệm T2 Candida, T2 Biosystems, Inc., 
US), với độ nhạy 96,4%, thời gian xét nghiệm ngắn (4 h) và không cần nuôi cấy 
hoặc chuẩn bị mẫu trước. 
92 
Những năm gần đây đã có nhiều phát triển kỹ thuật chẩn đoán nấm với độ nhạy, 
độ đặc hiệu và chi phí khác nhau. Những khó khăn hiện tại bao gồm việc tích hợp 
chúng với bệnh cảnh lâm sàng để đưa ra chẩn đoán sớm với chi phí hợp lý, hiệu quả 
cao và từ đó tối ưu hóa việc điều trị bằng thuốc chống nấm, tạo điều kiện thuận lợi 
cho việc điều trị sớm và ngừng điều trị đúng. 
III. DỊCH TỄ VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHÚC MẠC DO CANDIDA 
3.1. Dịch tễ học 
Tỷ lệ viêm phúc mạc do Candida dao động từ 13% - 33% ở bệnh nhân viêm phúc 
mạc sau phẫu thuật so với 7-23% trong viêm phúc mạc do mắc phải tại cộng đồng. 
Tỷ lệ này tăng lên 70% ở những bệnh nhân bị bệnh nặng phải phẫu thuật trong các 
khoa hồi sức tích cực và là yếu tố tiên lượng tử vong độc lập. Có sự khác biệt đáng 
kể về tỷ lệ nhiễm nấm Candida tùy thuộc vào nguồn gốc của viêm phúc mạc, với tỷ 
lệ mắc cao hơn ở bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa trên (41%) so với viêm phúc 
mạc nguồn gốc từ đường tiêu hóa dưới (35% ruột non, 12% đại trực tràng và <5% 
ruột thừa). 
Khoảng 95% trường hợp nhiễm nấm candida xâm lấn là do 5 loài Candida: 
- C. albicans 
- C. parapsilosis 
- C. glabrata 
- C. tropicalis 
- C. krusei. 
Những loài nấm Candida sau đâythường gặp nhất trong các mẫu bệnh phẩm lấy 
khoang phúc mạc: 
- C. albicans (58%) 
- C. glabrata (20%) 
- C. krusei (8%), 
- C. kefyr(5%), 
- C. parapsilosis (3%) 
- C. tropicalis (3%) 
- C. ciferii (2%) 
- C. lusitaniae (1%). 
Một sự thay đổi dịch tễ học đáng kể đã được quan sát thấy trong những thập kỷ 
gần đây. Đã có sự gia tăng các loài Candida non-albicans, cũng như sự xuất hiện 
của các loài với sự giảm nhạy cảm với các thuốc chống nấm tiêu chuẩn. 
93 
Một nghiên cứu được thực hiện bởi Montravers và cộng sự đã quan sát thấy rằng 
tiên lượng viêm phúc mạc do nấm Candida phụ thuộc vào nguồn gốc của bệnh nhiễm 
trùng tại cộng đồng hay bệnh viện. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh và tử vong 
cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân bị viêm phúc mạc do nấm có nguồn gốc do 
nhiễm khuẩn bệnh viện. Trong nghiên cứu này, nguồn gốc của viêm phúc mạc ở 
đường tiêu hóa trên và phân lập được Candida trong dịch màng bụng là các yếu tố 
nguy cơ độc lập gây tử vong ở những bệnh nhân bị viêm phúc mạc có nguồn gốc 
nhiễm trùng bệnh viện. Nghiên cứu của Dupont và cộng sự đã phân tích bệnh phẩm 
bệnh nhân bị viêm phúc mạc phải nhập viện trong các khoa hồi sức tích cực, có 
30,6% trong số đó viêm phúc mạc do Candida. Loài được phân lập thấy nhiều nhất 
là C. albicans (74%), tiếp theo là C. glabrata (17%). Phân tích đa biến cho thấy các 
yếu tố nguy cơ độc lập liên quan đến tỷ lệ tử vong gồm: điểm APACHE II> 17 
(OR=28.4), suy hô hấp (OR= 10.6), viêm phúc mạc ở đường tiêu hóa trên (OR= 7.8) 
và phân lập Candida trực tiếp từ dịch màng bụng (OR= 4.7). 
3.2. Các yếu tố nguy cơ 
Candida là một phần của hệ vi sinh vật của da, màng nhầy, đường tiêu hóa và 
bộ máy sinh dục và tiết niệu của con người. Có rất nhiều yếu tố nguy cơ liên quan 
đến viêm phúc mạc do nấm Candida. Các yếu tố nguy cơ chính là những yếu tố thúc 
đẩy sự xâm ... c tài liệu cho thấy bằng chứng rằng Echinocandin có thể làm giảm tỷ 
lệ tử vong khi so sánh với các phương pháp điều trị bằng thuốc chống nấm khác. Một 
nghiên cứu hồi cứu, đa trung tâm được thực hiện bởi nhóm nghiên cứu về nhiễm trùng 
phẫu thuật của Hiệp hội Gây mê, hồi sức và giảm đau Tây Ban Nha (SEDAR) bao 
gồm 139 bệnh nhân mắc bệnh ung thư các tạng trong ổ bụng phải nhập viện trong các 
khoa điều trị tích cực sau phẫu thuật trong ít nhất 24 giờ và được điều trị bằng 
Anidulafin. Nghiên cứu cho thấy viêm phúc mạc là biểu hiện phổ biến nhất (77,7%), 
với tỷ lệ cao bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng (67,6%). Các tác nhân chính gây nhiễm 
trùng là C. albicans (52,8%), tiếp theo là C. glabrata (27.8%). Điều trị bằng 
Anidulafungin (liều tải 200 mg sau đó là 100 mg mỗi ngày) cho những bệnh nhân này 
chủ yếu theo kinh nghiệm (59,7%), sau đó là điều trị đích (20,9%). Kết quả cho thấy 
tỉ lệ đáp ứng tốt đã đạt được ở 79,1% bệnh nhân (76,6% ở bệnh nhân bị sốc nhiễm 
trùng), cũng như tỷ lệ tử vong trong ICU là 25,9% (28,7% ở bệnh nhân bị sốc nhiễm 
trùng). Nghiên cứu này là nghiên cứu có số bệnh nhân lớn nhất bị viêm phúc mạc do 
nhiễm nấm Candida được điều trị bằng Anidulafungin, với kết quả rất tốt và an toàn, 
ngay cả với phân nhóm bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng, mà không cần điều chỉnh liều 
ở bệnh nhân suy thận hoặc gan. 
Điều trị theo kinh nghiệm ban đầu ở những bệnh nhân trưởng thành bị suy nhược 
và nhiễm nấm Candida xâm lấn nên được thực hiện với Echinocandins. Điều trị 
xuống thang từ Echinocandin thành azole nên được xem xét ở những bệnh nhân 
được bắt đầu điều trị bằng thuốc chống nấm sớm, các chủng nhạy cảm với azole và 
cải thiện lâm sàng tốt sau phẫu thuật. 
IV. DỊCH TỄ HỌC VÀ ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM CANDIDA XÂM LẤN Ở 
BỆNH NHÂN Ở GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH 
Trong hơn 2 thập kỷ qua, tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn đã giảm đáng kể ở những 
bệnh nhân có rối loạn huyết học do sử dụng thường xuyên các azole trong điều trị 
dự phòng. Trong các nghiên cứu gần đây, chỉ có 1,9% bệnh nhân dùng posaconazole 
trong điều trị dự phòng các dạng nấm Candida xâm lấn. Tuy nhiên, chưa thấy các 
nghiên cứu tương tự ở những bệnh nhân có khối u rắn, là nhóm có tỷ lệ mắc bệnh 
cao hơn. Mặc dù hiện nay đã có các chất chống nấm mới, nhưng nhiễm trùng xâm 
lấn do Candida vẫn có tỷ lệ tử vong cao (từ 20% đến 50% ở các nghiên cứu khác 
nhau và tùy thuộc vào đặc điểm bệnh nhân. Dịch tễ học, các yếu tố rủi ro và điều trị 
96 
nhiễm nấm xâm lấn cho bệnh nhân mắc bệnh về huyết học và đặc biệt ở bệnh nhân 
bị giảm bạch cầu đã được cập nhật gần đây. 
4.1. Dịch tễ học 
Một nghiên cứu tiến cứu mới nhất được thực hiện ở Tây Ban Nha về bệnh nấm 
Candida xâm lấn trong giai đoạn 2010-2011 (CANDIPOP) đã ghi nhận 752 lượt 
nhiễm nấm Candida ở 729 bệnh nhân, với tỷ lệ mắc là 8,1 trường hợp/100.000 
người/năm. Trong số 752 trường hợp, 238 (32,6%) tương ứng với bệnh nhân mắc 
bệnh ung thư máu: 195 (82%) trường hợp được ghi nhận ở bệnh nhân có khối u rắn, 
và 43 (18%) trường hợp được ghi nhận ở bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính37. Các 
loài nấm thường gặp nhất là C. albicans (41,6%), tiếp theo là C. parapsilosis (19,3%), 
C. glabrata (17,7%), C. tropicalis (10,3%), C. krusei (2,9%), C. guilliermondii 
(2,5%) và các loài khác (5,8%). Các loài C. albicans khác nhau (C. tropicalis và C. 
guilliermondii) gặp phổ biến hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh huyết học so với 
những người mắc bệnh ung thư (71,6% so với 55,6%). Tỷ lệ nhiễm C. albicans thấp 
hơn so với các loài non- albicans cũng đã được xác nhận trong các nghiên cứu khác, 
được cho là do sử dụng thuốc dự phòng, chủ yếu là với các azole. 
Có 67 trong số 243 (27,6%) lượt bệnh nhân nhiễm nấm có biểu hiện kháng nhẹ 
hoặc nhạy cảm với Fluconazole, không có sự khác biệt giữa bệnh nhân mắc bệnh 
huyết học và những người mắc bệnh ung thư (28,9% so với 27,3%). Kết quả này cho 
thấy thực tế rằng các yếu tố khác, bao gồm tình trạng tiếp xúc với thuốc trước đây, 
có thể góp phần vào việc tạo ra các chủng kháng thuốc (liều không tối ưu, thời gian 
điều trị, v.v.). 
Các yếu tố nguy cơ của nhiễm nấm xâm lân ở bệnh nhân mắc bệnh ung thư máu 
được chia thành 3 nhóm: liên quan đến vật chủ (viêm niêm mạc, nhiễm khuẩn trước 
đó do Candida), liên quan đến bệnh và liên quan đến điều trị (giảm bạch cầu, có ống 
thông tĩnh mạch trung tâm , nuôi dưỡng đường tĩnh mạch, có phẫu thuật bụng, dùng 
steroid) và liên quan đến bệnh (bệnh ghép chống vật chủ, nhiễm Cytomegalo Virus, 
v.v.). 
Khi các yếu tố nguy cơ trong quần thể bệnh nhân bị ung thư máu trong nghiên 
cứu CANDIPOP được phân tích, người ta thấy rằng các bệnh nhân mắc bệnh về 
huyết học thường đã được điều trị hóa trị liệu hoặc điều trị bằng corticosteroid trong 
tháng trước đó. Những bệnh nhân này là người có giảm bạch cầu trung tính và viêm 
niêm mạc khi bắt đầu bị nhiễm nấm Candida xâm lấn và là người mang các ống 
thông tĩnh mạch trung tâm kéo dài. Ngược lại, những bệnh nhân mắc bệnh ung thư 
lại có tuổi cao hơn, thường xuyên được tiêm tĩnh mạch hoặc đã trải qua phẫu thuật 
bụng trước đó (trong vòng 3 tháng). Nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về 
tỷ lệ mắc bệnh Candida liên quan đến ống thông (37,2% so với 36,4%) nhưng tỉ lệ 
các đợt bùng phát nhiễm nấm Candida xâm lấn tăng cao hơn (42,9%). Các đợt bùng 
97 
phát nhiễm nấm Candida xâm lấn gặp phổ biến hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh 
bạch cầu, suy nhược và rối loạn hàng rào niêm mạc (viêm niêm mạc). Do đó, có thể 
thấy rằng có sự dịch chuyển nấm từ đường tiêu hóa vào máu, có thể là nguồn gốc 
của nhiễm Candida xâm lấn. Các loài nấm kháng Fluconazole được phân lập trong 
hầu hết các trường hợp, đặc biệt là C. krusei, liên quan đến những bệnh nhân sử dụng 
azole. 
Điều trị 
Lựa chọn điều trị sẽ phụ thuộc vào dịch tễ học nấm tại khu vực, mức độ nghiêm 
trọng lâm sàng của bệnh nhân, tình trạng bệnh kèm theo (bệnh nhân mắc bệnh về 
huyết học, cấy ghép hoặc có ống thông tĩnh mạch trung tâm) và sử dụng các azole 
điều trị dự phòng trước đó. Tuy nhiên, do sự gia tăng các chủng vi khuẩn Candida 
non-albicans có độ nhạy cảm thấp với Fluconazole, vì vậy nên bắt đầu điều trị bằng 
Echinocandin cho đến khi có xét nghiệm độ nhạy cảm với thuốc chống nấm. Bảng 
1 cho thấy các loại thuốc chống nấm khác nhau với mức độ bằng chứng đưa ra trong 
3 hướng dẫn gần đây nhất (hướng dẫn ESCMID, hướng dẫn của Hội nghị về nhiễm 
trùng, bệnh bạch cầu và ghép tủy và hướng dẫn của Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa 
Kỳ [IDSA]). 
Trong hướng dẫn mới nhất của Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) năm 
2016, 3 nhóm thuốc Echinocandin có cùng mức độ bằng chứng trong điều trị bệnh 
nhân bị giảm bạch cầu và nhiễm nấm candida. Trong một báo cáo được trình bày tại 
Đại hội Hiệp hội huyết học châu Âu năm 2014 ở 46 bệnh nhân bị giảm bạch cầu 
trung tính được điều trị bằng Anidulafungin, có kết quả lâm sàng và vi sinh tương 
đương với những kết quả thu được từ các Echinocandin khác trong các nghiên cứu. 
Tỉ lệ có đáp ứng điều trị là 56,5%, với sự khác biệt rõ ràng ở nhóm những người mà 
tình trạng giảm bạch cầu trung tính đã hồi phục (80% so với 53,8%). 
Có 3 điểm cần cân nhắc để xem xét khi sử dụng thuốc ở những bệnh nhân này. 
Trước tiên là cần rút hay không rút các ống thông? Ở những bệnh nhân không bị 
giảm bạch cầu, có bằng chứng cho thấy việc rút ống thông sớm có tác động đến tỉ lệ 
tử vong. Đối với những bệnh nhân bị giảm bạch cầu, kết quả này chưa thực sự rõ 
ràng vì nguồn gốc của bệnh nấm Candida có thể là sự chuyển vị ở ruột. Theo hướng 
dẫn của IDSA, việc chỉ định rút ống thông nên được cá nhân hóa (khuyến cáo mạnh 
mẽ, mức độ bằng chứng thấp). Nếu ống thông không được rút, bệnh nhân nên được 
điều trị bằng Echinocandin hoặc Liposomal Amphotericin B do có hiệu quả tác động 
đối với màng sinh học (biofilm). Trong nghiên cứu CANDIPOP, rút ống thông sớm 
(<48 giờ) kết hợp với điều trị kháng nấm sớm có hiệu quả liên quan đến khả năng 
sống sót cao hơn. 
98 
Vấn đề thứ hai cần xem xét là, cả bệnh nhân có hay không bị giảm bạch cầu hạt 
(cũng được chứng minh bằng một nghiên cứu khác của CANDIPOP), việc điều trị 
bằng Echinocandin trong 72 giờ đầu tiên của bệnh nhân bị bệnh Candida do C. 
parapsilosis (phổ biến thứ hai) và giảm nhạy cảm với Echinocandin không có tác 
động đến đáp ứng lâm sàng của bệnh nấm Candida. 
Điểm thứ ba cần xem xét là, một khi các đặc tính và tính mẫn cảm với thuốc 
chống nấm đã được biết, điều trị xuống thang nên được xem xét nếu điều kiện bệnh 
nhân cho phép. Một nghiên cứu gần đây bao gồm 250 bệnh nhân với các dạng nhiễm 
nấm xâm lấn khác nhau (chỉ có 9 bệnh nhân trong số đó cho thấy có giảm bạch cầu 
trung tính) đã so sánh đáp ứng giữa những người tiếp tục dùng Anidulafungin trong 
suốt quá trình điều trị và những người, do tình trạng lâm sàng đã chuyển sang điều 
trị azole, bắt đầu vào ngày thứ năm. Tỉ lệ đáp ứng chung của nhóm này là 83,7%, 
không liên quan đến loài Candida. Ngoài ra, việc loại bỏ tác nhân vi sinh trong 
nghiên cứu này trung bình là 2 ngày, một kết quả khả quan ở những bệnh nhân bị 
giảm bạch cầu trung tính. Do đó, khi có thể, điều trị xuống thang cấn lựa chọn hợp 
lệ, kinh tế hơn và giảm tỉ lệ kháng thuốc. 
Bảng 1. Điều trị nhiễm nấm máu và nhiễm nấm candida xâm lấn ở bệnh 
nhân giảm bạch cầu trung tính Bệnh bạch cầu (theo Hội nghị nhiễm trùng ở 
châu Âu; Hiệp hội vi sinh lâm sàng và nhiễm trùng Châu Âu (ESCMID), Hướng 
dẫn của Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA). 
 ECI L-5 ESC MID IDSA 
Caspofungin AII AII Strong recommendation Moderate-
quality evidence 
Micafungin AII AII Strong recommendation Moderate-
quality evidence 
Anidulafungin AIII BII Strong recommendation 
Moderate-quality evidence 
Posaconazole DIII 
Voriconazole BII1 CII Weak recommendation 
Low-quality evidence 
Itraconazole DIII 
Fluconazole CIII 
1,2 
CII Weak recommendation 
Low-quality evidence 
99 
Liposomal 
amphotericin B 
AII BII Strong recommendation Moderate-
quality 
evidence 
Amphotericin B 
colloidal dispersion 
BII CIII 
Amphotericin B lipid complex BII CII 
Amphotericin B deoxycholate CII DIII 
4.2. Kết quả điều trị và tỷ lệ tử vong 
Trong nghiên cứu của Tây Ban Nha trên bệnh nhân mắc bệnh ung thư máu, tỷ lệ 
tử vong tích lũy là 12,2% vào ngày 7 và 31,5% vào ngày 30; không có sự khác biệt 
giữa bệnh nhân mắc bệnh ung thư và những người mắc bệnh về huyết học, kết quả 
tương tự với dữ liệu tổng thể của nghiên cứu CANDIPOP. Trong nghiên cứu của 
Tây Ban Nha, tỷ lệ tử vong có liên quan đến các bệnh lý đi kèm. Khi phân tích đa 
biến và sau khi hiệu chỉnh kết quả cho thấy: phương pháp điều trị kết hợp (dùng 
thuốc kháng nấm phù hợp cộng với rút ống thông) trong 48 giờ đầu tiên có liên quan 
đến tỷ lệ tử vong sau 7 ngày (OR=0,05; 95% CI 0,01-0,42). Những dữ liệu này phù 
hợp với hướng dẫn của Châu Âu nhưng không thể đại diện cho toàn bộ quần thể 
bệnh nhân bị giảm bạch cầu, vì trong nghiên cứu của Tây Ban Nha, giảm bạch cầu 
trung tính chỉ được phát hiện ở 6,3% bệnh nhân. Khi nghiên cứu các yếu tố liên quan 
đến tỷ lệ tử vong sau 30 ngày, rút ống thông sớm kết hợp với sử dụng thuốc chống 
nấm hiệu quả một lần nữa cho thấy có liên đến tử vong thấp hơn, trong đó nhiễm 
Candida tiên phát (OR= 3,47; 95% CI 2.05-5,89) và phân lập có C. krusei 
(OR=12,59; 95% CI 2.46-64.48) được coi là yếu tố tiên lượng TV. 
KẾT LUẬN 
Các yếu tố chính liên quan đến nhiễm nấm xâm lấn là sự gia tăng chuyển vị của 
nấm (ống thông tĩnh mạch trung tâm, viêm niêm mạc) và giảm độ thanh thải của nó 
(giảm bạch cầu trung tính). Các loài Candida thường phân lập được trong viêm phúc 
mạc do Candida là C. albicans và C. glabrata. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân bị 
giảm bạch cầu trung tính, loài nấm thường phân lập được là 
C. parapsilosis (hay gặp thứ 2). Các kỹ thuật vi sinh học mới để chẩn đoán sớm 
độc lập nuôi cấy (kháng thể ống mầm, kháng nguyên mannan và kháng thể, phát 
hiện 1,3-β-D-glucan, MALDI-TOF và PNA-FISH) đã rút ngắn thời gian chẩn đoán 
cho nhiễm nấm Candida xâm lấm, tạo điều kiện thuận lợi cho cả hai yếu tố bao gồm 
dùng thuốc chống nấm sớm và rút ngắn thời gian dùng các thuốc chống nấm. Khi 
100 
phối hợp với các phác đồ lâm sàng, các kỹ thuật này có nhạy cao và giá trị tiên đoán 
âm tính tốt, tối ưu hóa liệu pháp chống nấm. Liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm 
ban đầu cho bệnh nhân trưởng thành mắc nấm candida có hoặc không có giảm 
bạch cầu trung tính nên là Echinocandin; điều trị xuống thang khi đã xác định được 
tính nhạy cảm với thuốc chống nấm được biết đến, nếu bệnh nhân điều kiện lâm 
sàng cho phép. Mặc dù đã có những tiến bộ về chẩn đoán và điều trị, tỷ lệ tử vong 
do nhiễm nấm Candida xâm lấn không giảm đáng kể ở những bệnh nhân có hoặc 
không có giảm bạch cầu trung tính. 
Câu hỏi ôn tập 
1. Trình bày các phương pháp chẩn đoán nhiễm nấm Candida xâm lấn? 
2. Trình bày các yếu tố nguy cơ nhiễm nấm Candida xâm lấn? 
3. Trình bày yếu tố nguy cơ viêm phúc mạc do nấm Candida? 
4. Trình bày các biện pháp điều trị viêm phúc mạc do nấm Candida? 
5. Trình bày các biện pháp điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn ở bệnh nhân 
giảm bạch cầu trung tính? 
101 
Tài liệu tham khảo 
1. Zaragoza R, Ramírez P, et al. Rev Iberoam Micol 2016; 33 (3): 145-151. 
2. Gorton RI, Ramnarain P, Barker K, et al. Mycoses 2014; 57: 592-601. 
3. Pemán J y Quindós G. Aspectos actuales de las enfermedades invasoras 
causadas por Candida y otros hongos levaduriformes. Rev Iberoam Micol 2016; 33: 
133-9. 
4. Pazos C, Moragues MD, Quindós G. Pontón et al. Diagnostic potential of 1,3-
β-D- glucan and anti-Candida albicans germ tube antibodies for the diagnosis and 
therapeutic monitoring of invasive candidiasis in neutropenic adult patients. Rev 
Iberoam Micol 2006; 23: 209-15. 
5. Cornely OA. Can we start or stop antifungal therapy based on biomarkers 
detection? 25th ECCMID, Copenhagen, Denmark, 25-28 September 2015. 
6. Phaller MA, Wolk DM and Lowery TJ. T2MR and T2Candida: novel 
technology for the rapid diagnosis of candidemia and invasive candidiasis. Future 
Microbiol 2015: 11: 103-17. 
7. Montravers P, Mira JP, Gangneux J P, Leroy O, Lortholary O. A multicentre 
study of antifungal strategies and outcome of Candida spp. peritonitis in intensive 
care units. Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1061-7. 
8. Spec A, Shindo Y, Burnham CA, et al. T cells from patients with Candida 
sepsis display a suppressive immunophenotype. Cuidado Crit. 2016; 20: 15. 
9. Wójtowicz A, Tissot F, Lamoth F, et al. Polymorphisms in tumor necrosis 
factor-α increase sus- ceptibility to intra-abdominal Candida infection in high risk 
surgical ICU patients. Crit Care Med 2014; 42: e304-e308. 
10. Kollef M, Micek S, Hampton N et al. Septic shock attributed to Candida 
infection: importance of empiric therapy and source control. Clin Infect Dis 2012 ; 
54: 1739-46 
11. Maseda E, Rodríguez AH, Aguilar G et al. Recommendations on invasive 
candidiasis in patients with complicated intra abdominal infection and surgical 
patients with ICU extended stay. Rev Iberoam Micol. 2016; 33: 196-205.