Cập nhật các nghiên cứu điều trị suy tim mạn

CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 80.20178
Cập nhật các nghiên cứu điều trị suy tim mạn
Hồ Huỳnh Quang Trí*, Nguyễn Lân Việt**
Viện Tim TP. Hồ Chí Minh*
Viện Tim mạch Việt Nam**
MỞ ĐẦU
Theo hướng dẫn 2016 của Hội Tim châu Âu, 
bệnh nhân đã có biểu hiện suy tim trong một thời 
gian trước đó được gọi là có “suy tim mạn” và một 
bệnh nhân được điều trị với các triệu chứng và dấu 
hiệu của suy tim không thay đổi từ ít nhất 1 tháng 
được gọi là có “suy tim ổn định” [1]. Cũng theo 
hướng dẫn này, suy tim được phân loại thành suy 
tim với phân suất tống máu (PSTM) giảm (hay suy 
tim tâm thu) khi PSTM thất trái dưới 40%, suy tim 
với PSTM bảo tồn (hay suy tim tâm trương) khi 
PSTM thất trái lớn hơn hay bằng 50% và suy tim 
với PSTM ở khoảng giữa khi PSTM thất trái từ 40% 
đến 49% [1]. Trong 30 năm gần đây, điều trị nội 
khoa suy tim tâm thu mạn đã đạt nhiều bước tiến 
quan trọng với việc xác lập vị trí của các nhóm thuốc 
được chứng minh là giảm tử vong và nhập viện vì 
suy tim tăng nặng: thuốc ức chế men chuyển, thuốc 
chẹn thụ thể angiotensin (được chỉ định cho bệnh 
nhân không dung nạp ức chế men chuyển), thuốc 
chẹn thụ thể bêta, thuốc đối kháng aldosterone và 
thuốc ức chế kênh If nút xoang (ivabradine được chỉ 
định cho bệnh nhân có nhịp xoang và tần số tim trên 
70/phút). Từ năm 2014, liệu pháp ức chế neprilysin 
và thụ thể angiotensin đã tạo nên một bước ngoặt 
quan trọng trong điều trị suy tim tâm thu mạn. Liệu 
pháp này cùng với liệu pháp ức chế SGLT2 cũng mở 
ra triển vọng mới trong phòng ngừa và điều trị suy 
tim mạn, cả suy tim tâm thu lẫn suy tim tâm trương. 
Đây là những chủ đề được đề cập trong bài báo này.
ỨC CHẾ NEPRILYSIN VÀ THỤ THỂ ANGIOTENSIN: 
BƯỚC NGOẶT QUAN TRỌNG TRONG ĐIỀU TRỊ 
SUY TIM TÂM THU MẠN
Trong cơ chế bệnh sinh suy tim, sự suy giảm 
chức năng tâm thu thất trái dẫn đến hoạt hóa 3 
hệ thống thần kinh-thể dịch chính trong cơ thể 
là hệ thần kinh giao cảm (đây là cơ sở cho việc 
dùng thuốc chẹn thụ thể bêta để điều trị suy tim), 
hệ renin-angiotensin-aldosterone (đây là cơ sở cho 
việc dùng thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ 
thể angiotensin và thuốc đối kháng aldosterone 
để điều trị suy tim) và hệ thống peptide bài Na 
niệu [2-4]. Hệ thống peptide bài Na niệu gồm 3 
peptide có cấu trúc tương tự nhau: Peptide bài Na 
niệu từ tâm nhĩ (atrial natriuretic peptide - ANP), 
CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 80.2017 9
peptide bài Na niệu kiểu B (B-type natriuretic 
peptide - BNP) và peptide bài Na niệu kiểu C 
(C-type natriuretic peptide - CNP). ANP và BNP 
được tổng hợp trong tim và được các tế bào cơ tim 
phóng thích ra như một đáp ứng với sự căng dãn 
cơ học, còn CNP được tổng hợp trong các tế bào 
nội mô mạch máu [5]. Các peptide bài Na niệu 
có nhiều tác động có lợi trong suy tim: (1) Giảm 
trương lực giao cảm, giảm tổng hợp và phóng 
thích vasopressin ở hệ thần kinh trung ương; (2) 
Tăng thải Na và nước, giảm tổng hợp và phóng 
thích aldosterone và renin ở thận; (3) Giảm phì 
đại và giảm tăng sinh fibroblast ở cơ tim; (4) Dãn 
cơ trơn mạch máu và giảm độ cứng động mạch [5-
7]. Tác động chung trên hệ tuần hoàn của peptide 
bài Na niệu là giảm sức cản mạch hệ thống, giảm 
áp lực động mạch phổi, áp lực mao mạch phổi và 
áp lực nhĩ phải [5]. 
Các peptide bài Na niệu được đào thải khỏi 
hệ tuần hoàn qua 2 cơ chế: gắn vào các thụ thể 
NPR-C và thủy phân bởi neprilysin. Neprilysin có 
ái lực cao với ANP và BNP và ái lực thấp với CNP. 
Neprilysin không thủy phân N-terminal pro-BNP 
(NT-proBNP) nên NT-proBNP là một chỉ điểm 
sinh học hữu ích trong việc theo dõi bệnh nhân 
được điều trị bằng thuốc ức chế neprilysin [7]. 
Neprilysin không chỉ thủy phân peptide bài Na 
niệu mà còn thủy phân nhiều hoạt chất khác như 
angiotensin I, angiotensin II, adrenomedullin, 
substance P, bradykinin và endothelin [5]. Như 
vậy, cơ chất tác động của neprilysin có những hoạt 
tính sinh học đối nghịch nhau. Tác động chung 
của việc ức chế neprilysin tùy thuộc vào tác động 
trên từng cơ chất cộng gộp lại nên lợi ích từ sự 
tăng hoạt tính bài Na niệu bởi ức chế neprilysin 
có thể bị giảm đi do tăng nồng độ angiotensin II 
lưu hành. Do đó, khi ức chế neprilysin nhằm mục 
đích trị liệu, nhất thiết phải ức chế đồng thời hệ 
renin-angiotensin-aldosterone.
Kết hợp ức chế neprilysin với chẹn tác động 
của angiotensin II trên các thụ thể AT1 là một tiếp 
cận trị liệu được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm từ 
rất sớm [5,8]. Tuy nhiên phải đến khi LCZ696 ra 
đời tiếp cận này mới trở thành hiện thực. LCZ696 
là một phức hợp muối gồm hai nửa (với tỉ lệ mol 
1:1) mà cả hai nửa này đều có hoạt tính. Nửa thứ 
nhất là sacubitril là một tiền chất, sau khi được uống 
vào cơ thể sẽ chuyển thành LBQ657 là một chất ức 
chế neprilysin. Nửa thứ hai là valsartan là một thuốc 
chẹn thụ thể angiotensin, ngăn chặn tác dụng của 
angiotensin II trên các thụ thể AT1 [5,9]. Như vậy 
LCZ696 (còn gọi là sacubitril-valsartan) có đồng 
thời hai tác dụng, vừa ức chế neprilysin vừa chẹn 
thụ thể AT1. LCZ696 là đại diện đầu tiên của một 
nhóm thuốc mới là nhóm ức chế neprilysin và thụ 
thể angiotensin, có tên theo y văn tiếng Anh là 
Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor (viết tắt 
là ARNI).
Nghiên cứu bản lề giúp xác định vị trí của 
LCZ696 trong điều trị suy tim tâm thu mạn là 
PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI 
with ACEI to Determine Impact on Global Mortality 
and Morbidity in Heart Failure Trial)[10]. PARADIGM- 
HF là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu 
nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Tiêu chuẩn chọn vào 
nghiên cứu là tuổi từ 18 trở lên, có triệu chứng suy 
tim NYHA II, III hoặc IV và PSTM thất trái dưới 
hoặc bằng 40% (ngưỡng này sau đó đã được hạ 
xuống 35%). Bệnh nhân phải có BNP ≥ 150 pg/ml 
hoặc NT-proBNP ≥ 600 pg/ml, hoặc nếu đã từng 
nhập viện vì suy tim trong 12 tháng trước thì phải 
có BNP ≥ 100 pg/ml hoặc NT-proBNP ≥ 400 pg/
ml. Nếu bệnh nhân đang dùng một thuốc ức chế 
men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin thì liều 
thuốc phải ổn định và tương đương với enalapril 10 
mg/ngày từ ít nhất 4 tuần. Liều thuốc chẹn bêta 
cũng phải ổn định từ ít nhất 4 tuần. Tiêu chuẩn 
loại trừ là tụt huyết áp có triệu chứng, huyết áp 
CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 80.201710
tâm thu dưới 100 mm Hg lúc tầm soát (hoặc dưới 
95 mm Hg lúc phân nhóm ngẫu nhiên), mức lọc 
cầu thận ước tính dưới 30 ml/phút/1,73 m2, K/
máu trên 5,2 mmol/l lúc tầm soát (hoặc trên 5,4 
mmol/l lúc phân nhóm ngẫu nhiên) và tiền sử phù 
mạch do ức chế men chuyển. Bệnh nhân được 
phân ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1 cho dùng enalapril 
(liều đích 10 mg x 2/ngày) hoặc LCZ696 (liều 
đích 200 mg x 2/ngày). Liều đích LCZ696 tương 
ứng với liều valsartan 160 mg x 2/ngày (có lợi ích 
lâm sàng đã được chứng minh trong các thử nghiệm 
lâm sàng VALIANT và Val-HeFT trên bệnh nhân 
suy tim). Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các 
biến cố chết do nguyên nhân tim mạch và nhập 
viện vì suy tim.
Tổng cộng có 8442 bệnh nhân được tuyển vào 
nghiên cứu. Bệnh nhân có tuổi trung bình 63,8, 
nữ giới chiếm tỉ lệ 21,7%, nguyên nhân suy tim là 
bệnh tim thiếu máu cục bộ trong 60% các trường 
hợp, PSTM trung bình là 29,5%, tỉ lệ NYHA II và 
NYHA III lần lượt là 70% và 24%. Bệnh nhân được 
điều trị nền đúng theo khuyến cáo với tỉ lệ dùng 
thuốc chẹn thụ thể bêta là 93%, thuốc đối kháng 
aldosterone là 55%. PARADIGM-HF đã được 
ngưng trước thời hạn dự kiến sau thời gian trung vị 
27 tháng vì sự vượt trội của LCZ696 so với enalapril 
được thể hiện quá rõ. Điều trị bằng LCZ696 giảm 
20% (P < 0,001) các biến cố thuộc tiêu chí đánh 
giá chính so với điều trị bằng enalapril. Kết quả chi 
tiết của PARADIGM-HF được nêu trên bảng 1. 
Tỉ lệ tụt huyết áp trong nhóm LCZ696 cao hơn, 
bù lại tỉ lệ tăng creatinin huyết thanh, tăng K huyết 
thanh và ho trong nhóm enalapril cao hơn (bảng 
2). Tính chung, tỉ lệ phải ngưng thuốc liên quan với 
tác dụng phụ ở nhóm LCZ696 thấp hơn so với ở 
nhóm enalapril (10,7% so với 12,3%, P = 0,03).
Bảng 1. Kết quả PARADIGM-HF
 LCZ696 
 (n = 4187)
 Enalapril 
 (n = 4212)
Tỉ số nguy cơ hoặc khác 
biệt (KTC 95%)
Trị số P
Chết do nguyên nhân tim mạch hoặc 
nhập viện lần đầu vì suy tim
914 (21,8%) 1117 (26,5%) 0,80 (0,73-0,87) <0,001
 Chết do nguyên nhân tim mạch 558 (13,3%) 693 (16,5%) 0,80 (0,71-0,89) <0,001
 Nhập viện lần đầu vì suy tim 537 (12,8%) 658 (15,6%) 0,79 (0,71-0,89) <0,001
 Chết do mọi nguyên nhân 711 (17,0%) 835 (19,8%) 0,84 (0,76-0,93) <0,001
 Thay đổi điểm KCCQ* -2,99 ± 0,36 -4,63 ± 0,36 1,64 (0,63-2,65) 0,001
*Điểm KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) dùng để đánh giá chất lượng sống của 
bệnh nhân, điểm càng cao có nghĩa là bệnh nhân càng ít triệu chứng và càng ít bị hạn chế thể lực liên quan 
với suy tim.
CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 80.2017 11
Bảng 2. Các biến cố ngoại ý trong PARADIGM-HF
LCZ696
(n = 4187)
Enalapril
(n = 4212)
Trị số P
Tụt huyết áp
 Có triệu chứng
 Không triệu chứng với HA tâm thu < 90 mm Hg
588 (14,0%)
112 (2,7%)
 388 (9,2%)
 59 (1,4%)
 <0,001
 <0,001
Tăng creatinin huyết thanh
 ≥ 2,5 mg/dl
 ≥ 3,0 mg/dl
139 (3,3%)
 63 (1,5%)
188 (4,5%)
 83 (2,0%)
 0,007
 0,10
Tăng K huyết thanh
 > 5,5 mmol/l
 > 6,0 mmol/l
674 (16,1%)
181 (4,3%)
727 (17,3%)
236 (5,6%)
 0,15
 0,007
Ho 474 (11,3%) 601 (14,3%) <0,001
Phù mạch
 Không điều trị hoặc chỉ dùng kháng histamin
 Dùng catecholamine hoặc glucocorticoide
 Phải nhập viện
 10 (0,2%)
 6 (0,1%)
 3 (0,1%)
 5 (0,1%)
 4 (0,1%)
 1 (<0,1%)
 0,19
 0,52
 0,31
CẬP NHẬT TRONG CÁC KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ 
SUY TIM CỦA CHÂU ÂU VÀ HOA KỲ
 Do kết quả rất ấn tượng của nghiên cứu 
PARADIGM-HF, cả Hội Tim Châu Âu lẫn Trường 
Môn Tim mạch và Hiệp hội Tim Hoa Kỳ đều nhắc 
đến vị trí của thuốc nhóm ARNI trong các hướng 
dẫn điều trị mới nhất. Hướng dẫn 2016 về chẩn 
đoán và điều trị suy tim của Hội Tim Châu Âu nêu 
rõ: Sacubitril-valsartan được khuyến cáo thay thế 
cho thuốc ức chế men chuyển nhằm giảm hơn nữa 
nguy cơ chết và nhập viện vì suy tim ở những bệnh 
nhân suy tim tâm thu được theo dõi ngoại trú vẫn 
còn triệu chứng dù đã được điều trị tối ưu với một 
thuốc ức chế men chuyển, một thuốc chẹn thụ thể 
bêta và một thuốc đối kháng aldosterone (khuyến 
cáo class I) [1]. Còn hướng dẫn 2017 của Trường 
Môn Tim mạch, Hiệp hội Tim và Hội Suy tim Hoa 
Kỳ có bổ sung phần cập nhật như sau: Ở những bệnh 
nhân suy tim tâm thu mạn có triệu chứng NYHA 
II hoặc III dung nạp được một thuốc ức chế men 
chuyển hoặc một thuốc chẹn thụ thể angiotensin, 
việc thay thế các thuốc này bằng một ARNI được 
khuyến cáo nhằm giảm hơn nữa tì lệ bệnh tật và tử 
vong (khuyến cáo class I) [11].
MỘT SỐ TRIỂN VỌNG TƯƠNG LAI 
Lợi ích của LCZ696 trong điều trị suy tim tâm 
trương mạn đã được gợi ý bởi kết quả của nghiên 
cứu PARAMOUNT (Prospective comparison of 
ARNI with ARB on Management Of heart fail Ure 
with preserved ejectioN fracTion) công bố năm 
2012 [12]. PARAMOUNT là một thử nghiệm lâm 
sàng phân nhóm ngẫu nhiên pha 2 so sánh hiệu 
quả giảm NT-proBNP của LCZ696 và valsartan 
trên 301 bệnh nhân suy tim mạn NYHA II-III có 
PSTM thất trái ≥ 45% và NT-proBNP khởi điểm 
CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 80.201712
trên 400 pg/ml. PARAMOUNT cho thấy LCZ696 
giảm NT-proBNP nhiều hơn có ý nghĩa so với 
valsartan (mức khác biệt 23%, P = 0,005) [12]. 
Từ kết quả thuận lợi của việc dùng LCZ696 trong 
PARAMOUNT, các nhà nghiên cứu đã thiết kế và 
hiện đang tiến hành 2 thử nghiệm lâm sàng pha 3: 
(1) PARAGON-HF so sánh hiệu quả ngừa tử vong 
tim mạch và nhập viện vì suy tim của LCZ696 và 
valsartan trên 4600 bệnh nhân suy tim tâm trương 
(PSTM thất trái ≥ 45%) có triệu chứng (NYHA 
II-IV); (2) PARADISE-MI so sánh hiệu quả ngừa 
tử vong tim mạch và nhập viện vì suy tim của 
LCZ696 và ramipril trên 4500 bệnh nhân sau nhồi 
máu cơ tim có chứng cứ rối loạn chức năng thất trái 
và/hoặc sung huyết phổi liên quan với biến cố nhồi 
máu cơ tim.
Gần đây có một nhóm thuốc dùng để điều trị đái 
tháo đường týp 2 được y giới chú ý đặc biệt là nhóm 
ức chế kênh đồng vận chuyển Na và glucose (Sodium 
Glucose co-transporter-2, viết tắt là SGLT2) ở ống 
thận gần. Trong thử nghiệm lâm sàng EMPA-REG 
OUTCOME trên 7020 bệnh nhân đái tháo đường 
týp 2 có kèm bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, 
thuốc ức chế SGLT2 empagliflozin không những 
giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá 
chính (chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu 
cơ tim không chết hoặc đột quị không chết) mà còn 
giảm rõ rệt nhập viện vì suy tim (mức giảm 35%, P 
= 0,002) [13]. Tương tự như vậy, trong thử nghiệm 
lâm sàng CANVAS trên 10 142 bệnh nhân đái tháo 
đường týp 2 có nguy cơ tim mạch cao, thuốc ức chế 
SGLT2 canagliflozin giảm có ý nghĩa các biến cố 
thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do nguyên nhân 
tim mạch, nhồi máu cơ tim không chết hoặc đột quị 
không chết), đồng thời giảm 33% (KTC 95% từ 
13% đến 48%) nhập viện vì suy tim [14]. Nhiều giả 
thuyết được đưa ra để giải thích ảnh hưởng thuận 
lợi của thuốc SGLT2 trong suy tim: (1) tăng thải Na 
và nước ở thận (tác dụng giống thuốc lợi tiểu), (2) 
giảm hoạt tính hệ renin-angiotensin-aldosterone 
(do tăng lượng Na được đưa đến bộ máy cạnh cầu 
thận – juxtraglomerular apparatus), (3) hạ huyết áp 
(do đó giảm hậu tải của tim), (4) giảm nhu cầu 
dùng các thuốc hạ đường huyết có tác dụng giữ 
nước, gây tăng cân (ví dụ thiazolidinedione, insulin), 
(5) cải thiện chuyển hóa tế bào cơ tim (qua cơ 
chế ức chế oxy hóa β-hydroxybutyrate nội bào) 
[15,16]. Hiện các nhà nghiên cứu đang lên kế 
hoạch thực hiện một số thử nghiệm lâm sàng pha 
3 đánh giá lợi ích của thuốc ức chế SGLT2 trong 
điều trị suy tim mạn: DAPA HF với dapagliflozin và 
EMPEROR HF-Reduced với empagliflozin trên 
bệnh nhân suy tim tâm thu mạn và EMPEROR 
HF-Preserved với empagliflozin trên bệnh nhân 
suy tim tâm trương mạn. DAPA-HF dự kiến kết 
thúc năm 2019, còn EMPEROR HF-Reduced và 
EMPEROR HF- Preserved dự kiến kết thúc năm 
2020.
KẾT LUẬN
Từ kết quả của nghiên cứu PARADIGM-HF, vị 
trí của ARNI trong điều trị suy tim tâm thu mạn 
đã được nhìn nhận bởi các chuyên gia toàn cầu. 
Sacubitril-valsartan sẽ có mặt ở Việt Nam trong một 
tương lai gần và trong khuyến cáo cập nhật của Hội 
Tim mạch học Việt Nam về điều trị suy tim đang 
được biên soạn cũng sẽ dành một vị trí chính thức 
cho thuốc này với chỉ định là “thay thế cho thuốc ức 
chế men chuyển ở bệnh nhân suy tim tâm thu mạn 
vẫn còn triệu chứng dù đã dùng liều tối ưu của một 
thuốc ức chế men chuyển”.
Trong số các triển vọng tương lai phải kể đến 
việc dùng sacubitril-valsartan để điều trị suy tim 
tâm trương mạn và ngừa suy tim sau nhồi máu cơ 
tim và việc dùng thuốc ức chế SGLT2 để điều trị 
suy tim mạn. Các nghiên cứu pha 3 đang được tiến 
hành sẽ chúng ta biết liệu các kỳ vọng này có được 
đáp ứng hay không.
CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC
TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 80.2017 13
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force 
for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology 
(ESC). Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehw128. 
2. Krum H, Abraham WT. Heart failure. Lancet 2009;373:941-955.
3. Lumsden NG, Khambata RS, Hobbs AJ. C-type natriuretic peptide (CNP): Cardiovascular roles and 
potential as a therapeutic target. Curr Pharm Des 2010;16:4080-4088.
4. Kemp CD, Conte JV. The pathophysiology of heart failure. Cardiovasc Pathology 2012;21:365-371.
5. Langenickel TH, Dole WP. Angiotensin receptor-neprilysin inhibition with LCZ696: A novel 
approach for the treatment of heart failure. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131-139.
6. Rubattu S. Natriuretic peptides: An update on bioactivity, potential therapeutic use, and implication in 
cardiovascular diseases. Am J Hypertens 2008;21:733-741.
7. Martinez-Rumayor A. Biology of the natriuretic peptides. Am J Cardiol 2008;101(suppl):3A-8A.
8. Von Lueder TG, Sangaralingham SJ, Wang BH, et al. Renin-angiotensin blockade combined with 
natriuretic peptide system augmentation. Novel therapeutic concepts to combat heart failure. Circulation 
Heart Fail 2013;6:594-605.
9. Gu J, Noe A, Chandra P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel 
dual- acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol 2010;50:401-414.
10. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al, for the PARADIGM-HF Investigators and Committees. 
Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993-1004.
11. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/
AHA Guideline for the management of heart failure: A report of the American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of 
America. J Am Coll Cardiol 2017;Apr 28:[Epub ahead of print].
12. Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al, for the PARAMOUNT Investigators. The angiotensin receptor 
neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind 
randomised controlled trial. Lancet 2012;380:1387-1395.
13. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al, for the EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, 
cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.
14. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al, for the CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin 
and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-657.
15. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. Renal, metabolic and cardiovascular considerations of 
SGLT2 inhibition. Nature Reviews: Nephrology 2016;13:11-26.
16. Mudaliar S, Alloju S, Henry RR. Can a shift in fuel energetics explain the beneficial cardiorenal 
outcomes in the EMPA-REG OUTCOME study? A unifying hypothesis. Diabetes Care 2016;39:1115-
1122.