Các chiến lược kháng viêm mới trong điều trị COPD (Emerging anti - inflammatory strategies for COPD)

65
Hô hấp số 17/2018
Các khái niệm liên quan đến cơ chế đã 
được đưa vào trong bệnh sinh của bệnh phổi tắc 
nghẽn mạn tính (COPD) (1). Dấu hiệu phân biệt 
của COPD là phản ứng miễn dịch viêm ở phổi 
tăng lên hoặc bất thường khi hít phải các phân 
tử nhỏ và khí, thường từ khói thuốc lá, đặc trưng 
bởi sự gia tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung 
tính, các đại thực bào đã hoạt hóa và các tế bào 
lympho-T hoạt hóa (Tc1 và các tế bào Th1). Do 
đó, ngăn chặn phản ứng viêm là một cách tiếp cận 
hợp lý để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính 
(COPD) có thể cải thiện các triệu chứng như ho 
và tiết dịch nhầy, cải thiện tình trạng sức khỏe và 
giảm các cơn kịch phát. Về lâu dài, các phương 
pháp điều trị như vậy sẽ làm giảm sự tiến triển 
của bệnh. Tuy nhiên, cho đến nay, vẫn chưa có 
biện pháp điều trị kháng viêm nào hiệu quả cũng 
vì tình trạng viêm ở bệnh nhân COPD ít nhất đề 
kháng một phần với thuốc glucocorticoid, có khả 
năng do hút thuốc lá và stress oxy hóa làm suy 
giảm chức năng histone deacetylase 2 (HDAC2) 
(2). Trong mọi trường hợp, chỉ có một số lượng 
hạn chế các loại thuốc đã được chứng minh là ảnh 
hưởng đến số lượng tế bào viêm quan trọng, đại 
thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính và tế bào 
lympho T, trong phổi của bệnh nhân COPD.
Rõ ràng là có một nhu cầu rất lớn về y học 
chưa được đáp ứng đối với các loại thuốc kháng 
viêm hiệu quả để điều trị bệnh nhân COPD. Vì lý 
do này, sự chú ý phần lớn tập trung vào việc ức 
chế sự tập trung và hoạt hóa các tế bào này, và 
các chất đối vận với các sản phẩm do các tế bào 
viêm tạo ra, mặc dù không có nhiều loại thuốc 
cùng lúc thực hiện hai hoạt động này. Ngoài ra, có 
những loại thuốc có thể có tác dụng kháng viêm 
gián tiếp.
Bài dịch 
CÁC CHIẾN LƯỢC KHÁNG VIÊM MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD 
(Emerging anti - inflammatory strategies for COPD)
MarioCazzola,CliveP.Page, LuiginoCalzetta, M.GabriellaMatera 
(Nguồn: Tạp chí Hô hấp Châu Âu European Respiratory Journal In ấn ISSN 0903-1936, On line ISSN 1399-3003) 
NGƯờI DịCH: BS LÊ ĐÌNH HỒNG
Tóm tắt 
Dấu hiệu phân biệt của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) là phản ứng miễn dịch viêm ở phổi tăng 
lên hoặc bất thường khi hít phải các phân tử nhỏ và khí, thường từ khói thuốc lá, đặc trưng bởi sự gia tăng 
số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, các đại thực bào đã hoạt hóa và các tế bào lympho-T hoạt hóa (Tc1 
và các tế bào Th1). Do đó, ngăn chặn phản ứng viêm là một cách tiếp cận hợp lý để điều trị bệnh phổi tắc 
nghẽn mãn tính (COPD). Mặc dù bản chất COPD là viêm, nhưng các phương pháp điều trị kháng viêm hiện 
có mang lại ít lợi ích hoặc không có lợi cho bệnh nhân COPD và có thể có tác dụng bất lợi. Vì lý do này, 
có một nhu cầu cấp bách nhằm khám phá các phương pháp điều trị kháng viêm hiệu quả và an toàn có thể 
ngăn chặn sự tiến triển không ngừng của bệnh. Trong những năm gần đây, sự chú ý phần lớn tập trung vào 
việc ức chế sự tập trung và hoạt hóa các tế bào viêm, và các chất đối vận với sản phẩm do các tế bào viêm 
tạo ra. Trong tổng quan này, chúng tôi tóm tắt các sự phát triển tốt nhất các chiến lược dùng thuốc kháng 
viêm rõ ràng và/hoặc có khả năng hữu ích trong điều trị COPD.
Từ khóa: Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, phương pháp điều trị hướng đến mục tiêu, các can thiệp điều trị, 
điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính.
 Dịch
66
Hô hấp số 17/2018
CÁC THUỐC ẢNH HƯỞNG TRỰC TIẾP 
TRỰC TIẾP ĐẾN CÁC THÀNH PHẦN TẾ 
BÀO CỦA TÌNH TRẠNG VIÊM
Hiện nay, một số loại thuốc mới ức chế trực tiếp 
các thành phần tế bào của tình trạng viêm, mặc 
dù có những quan ngại về việc sử dụng các loại 
thuốc này vì phản ứng tăng bạch cầu đa nhân 
trung tính bị suy giảm có thể làm tăng tính nhạy 
cảm với nhiễm trùng ở bệnh nhân COPD, những 
người thường gặp nguy cơ này (3). Các liệu pháp 
đã được nghiên cứu bao gồm các chất ức chế 
phosphodiesterase 4 (PDE4), chất chủ vận thụ thể 
adenosine A
2a
 và các loại thuốc cản trở các phân 
tử bám dính (bảng 1).
Các thuốc ức chế PDE4:
Các đồng enzyme PDE4 là một mục tiêu điều trị 
chính vì nó là đồng enzyme chiếm ưu thế trong phần 
lớn các tế bào viêm liên quan đến sinh bệnh học của 
COPD. Sự ức chế của nó trong các tế bào viêm ảnh 
hưởng đến một số đáp ứng cụ thể, chẳng hạn như 
sản xuất và/hoặc phóng thích các chất trung gian 
tiền viêm, bao gồm các cytokine và các nhóm ôxy 
hoạt hóa tính(4), với các tác động được ghi nhận đầy 
đủ trong các mô hình động vật của COPD (5).
Bảng 1. Các thuốc ảnh hưởng trực tiếp đến các thành phần tế bào của tình trạng viêm
Thuốc Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu
Các thuốc ức chế 
PDE4
Các chất được nghiên cứu 
tích cực 
Giảm các tế bào viêm ở mô 
đường hô hấp đặc trưng của 
COPD 
Ít xảy ra cơn kịch phát hơn
Ổn định FEV
1
 theo thời gian
Kết quả mâu thuẫn với các hợp 
chất khác nhau
Tác dụng phụ đường tiêu hóa
Một số tác động kháng 
viêm được báo cáo trong 
phòng thí nghiệm (in-vitro) 
có thể không được thể hiện ở 
nồng độ trong huyết tương đã đạt 
được ở người
Trì hoãn quá trình chết theo 
chương trình của bạch cầu đa 
nhân trung tính
Chất ức chế PDE4 dùng đường uống
Roflumilast
ELB353
Revamilast
MEM1414
Oglemilast
OX914
BLX-028914
ASP3258
TAS-203
Zl-n-91
NIS-62949
NCS 613
Tetomilast
Chất ức chế PDE4 dùng đường hít
GSK256066
SCH900182
Compound 1
Tofimilast
AWD12-281
UK500001
Các thuốc ức chế PDE3/4 
RPL554
Các thuốc ức chế PDE4/ 
TPI 1100
 Dịch
67
Hô hấp số 17/2018
PDE4 cũng có trong cơ trơn đường thở, 
nhưng cho đến nay các chất ức chế PDE4 chọn 
lọc không cho thấy hoạt động giãn phế quản cấp 
tính ở người (6,7). Hầu hết các nghiên cứu (dài hạn) 
trong COPD cho đến nay đã được thực hiện với 
các thuốc ức chế PDE4 thế hệ thứ hai, cilomilast 
và roflumilast (8). Việc triển khai cilomilast đã bị 
chấm dứt vì các thử nghiệm pha III đa trung tâm 
lớn không đáp ứng được các kết cục hiệu quả 
được xác định trước của chúng và thường liên 
quan đến các tác dụng phụ đường tiêu hóa. Ngược 
lại, roflumilast đã được đăng ký ở một số nước 
châu Âu và được chấp thuận ở Mỹ.
Một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên 
(RCTs) từ 6 đến 12 tháng đã chỉ ra rằng roflumilast 
mang lại hiệu quả lâm sàng bền vững, chủ yếu là 
giảm các cơn kịch phát, trong một nhóm nhỏ bệnh 
nhân COPD có các đặc tính bao gồm viêm phế 
quản mạn tính có/không có dùng glucocorticoid 
hít đồng thời (9). Quan trọng hơn, nó làm giảm tỷ 
lệ các cơn kịch phát COPD và cải thiện chức năng 
phổi (FEV
1
 trước và sau thuốc giãn phế quản) 
mặc dù điều trị đồng thời với các chất chủ vận 
β2-tác dụng kéo dài (10). Phân tích dữ liệu gộp cho 
thấy tác dụng phụ liên quan đến roflumilast (buồn 
nôn, đau đầu, tiêu chảy và giảm cân) thường 
không nặng và tự khỏi, mặc dù kết quả là tăng số 
bệnh nhân rút khỏi các nghiên cứu (8).
Một số thuốc ức chế PDE4 khác vẫn đang 
trong giai đoạn phát triển (bảng 1), mặc dù cho 
đến nay, hiệu quả điều trị của các chất ức chế 
PDE4 dùng đường uống bị hạn chế bởi các tác 
dụng phụ của chúng, đặc biệt là ói và buồn nôn 
(bảng 1) (6,8). Đã có gợi ý rằng những tác dụng phụ 
là do ức chế của một phân nhóm riêng biệt của 
PDE4, PDE4D (11), trong khi PDE4B quan trọng 
hơn PDE4D trong các tế bào viêm (12). Về mặt lý 
thuyết, các chất ức chế chọn lọc PDE4B có thể có 
tỷ lệ điều trị lớn hơn (8). Tuy nhiên, quan điểm này 
không được chia sẻ phổ biến và khám phá gần 
đây về các chất ức chế PDE4 thâm nhập não chọn 
lọc không gây nôn (13) tăng cân sau đó đối với việc 
tránh nhắm đến mục tiêu của PDE4D, đặc biệt vì 
phân nhóm enzyme này hiện diện trong các tế bào 
liên quan tới COPD (8).
Như một sự lựa chọn thay thế, các chất ức 
chế PDE4 đường uống có khả dụng sinh học thấp 
có thể được đưa vào bằng đường hít để tối đa hóa 
Thuốc Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu
Các chất chủ vận 
thụ thể adenosine
A
2a
Hoạt hóa các thụ thể adenosine 
A
2a
 gián tiếp tác động kháng 
viêm đáng kể, cả trong in-
vitro và in-vivo
Tác dụng phụ trên tim mạch CGS21680
ATL146e
UK371,104
GW328267X
Regadenoson 
2-(cyclohexylethylthio)-AMP
Các loại thuốc 
cản trở các phân 
tử bám dính
Các phân tử này ức chế sự 
tích tụ bạch cầu đa nhân trung 
tính trong các mô hình viêm 
phổi trên động vật
Các thử nghiệm lâm sàng sớm khi 
sử dụng các chất đối vận selectin 
và integrin đã có ít thành công
Các chất ức chế có cấu trúc 
Carbohydrate
Các chất đối vận sLex 
Bimosiamose
Heparins và heparinoids
PGX-100
PGX-200
Các chất ức chế mAb EL246
Viết tắt: PDE4: phosphodiesterase 4; COPD: (chronic obstructive pulmonary disease) bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính; FEV
1
: (forced expiratory volume in 1s) 
thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây; mAb: (monoclonal antibodies) các kháng thể đơn dòng.
 Dịch
68
Hô hấp số 17/2018
hiệu quả của chúng trong điều trị bệnh viêm trong 
khi giảm thiểu tác dụng phụ của chúng. Một số 
thuốc ức chế PDE4 đường hít, ví dụ GSK256066, 
đang được phát triển, nhưng thất bại trong các thử 
nghiệm lâm sàng đã được báo cáo cho ba chất ức 
chế PDE4 hít khác, tofimilast (14), AWD12-281 (15) 
và UK500001 (16).
Một cách tiếp cận khác là sự phát triển của 
các chất ức chế PDE3/4 hỗn hợp với mục tiêu 
có thuốc giãn phế quản và tác động kháng viêm 
trong một phân tử đơn lẻ (hình 1). Sự phát triển 
của thuốc ức chế PDE3/4 hỗn hợp có thời gian 
tác dụng kéo dài cùng với tác động kháng viêm 
có thể có tiện ích lớn hơn trong COPD bởi vì sự 
kết hợp của cả hai thuốc giãn phế quản (PDE3 
qua trung gian) và tác động kháng viêm (gián tiếp 
qua PDE3 và PDE4) có thể dẫn đến tăng hiệu quả 
tổng thể so với các thuốc ức chế PDE4 chọn lọc. 
RPL 554 là chất ức chế PDE3/4 hỗn hợp tiên tiến 
nhất đang được phát triển (17).
Hình 1. Sự ức chế kết hợp các chất ức chế phosphodiesterase 
(PDE) 3 và PDE4 có tác động kháng viêm và giãn phế quản 
hiệp đồng cộng và hiệu ứng đồng vận so với sự ức chế của 
PDE3 hoặc PDE4 riêng lẻ. (Các) cơ chế hiệu ứng đồng vận 
cơ bản rõ ràng của sự ức chế kép PDE3/4 hiện chưa rõ. Tuy 
nhiên, người ta đã gợi ý rằng PDE3 (chủ yếu tác dụng tại chỗ 
thành phần tế bào hạt) và PDE4 (chủ yếu tác dụng đến nguyên 
sinh chất) có thể điều chỉnh các nhóm khác nhau của cAMP. 
ASM: cơ trơn đường hô hấp; PMN: bạch cầu đa nhân trung 
tính; iNANC: ức chế không adrenergic và không cholinergic.
Ngoài ra, các chất ức chế PDE4/7 hỗn hợp 
đang được phát triển. Sự kết hợp ức chế PDE7 với 
sự ức chế PDE4 có thể, về mặt lý thuyết, có tính 
hiệp đồng trong việc giảm sự hoạt hóa tế bào viêm 
và chemokine và cytokine phóng thích trong phổi 
(8). TPI 1100 bao gồm hai oligonucleotides theo 
chiếu ngược (antisense) nhắm mục tiêu mRNA 
đối với các đồng phân PDE4B/4D và PDE 7A (18). 
Nó rất hiệu quả trong việc giảm dòng bạch cầu đa 
nhân trung tính đi vào và các cytokine quan trọng 
trong một mô hình gây COPD cho chuột hít khói 
thuốc đã được xác lập (18).
Các chất chủ vận thụ thể Adenosine A2a:
Có bằng chứng cho thấy sự tham gia của thụ thể 
adenosine trong quá trình viêm. Cho đến nay, bốn 
loại phân nhóm (A
1
, A
2a
, A
2b
 và A
3
) của thụ thể 
adenosine đã được nhân bản. Các tác dụng kháng 
viêm của adenosine thường được quy cho sự 
chiếm dụng các thụ thể A
2a
 kết hợp với protein Gs 
tăng AMP vòng (cyclic adenosine monophosphate/
cAMP) (19). Một cơ chế phân tử chính là ngăn chặn 
con đường yếu tố hạt nhân (NF)-kB được kích hoạt 
bởi các cytokine như yếu tố hoại tử khối u (TNF)-a 
và interleukin (IL)-1b. Sự kích thích các thụ thể A
2a
giới hạn sản xuất cytokine tiền viêm đại thực bào, 
làm giảm độ bám dính phân tử hiện diện trên các 
tế bào nội mô và ngăn chặn sự phát sinh các ion 
âm superoxide và bạch cầu đa nhân trung tính tổng 
hợp leukotriene (20-22). 
Một số chất chủ vận thụ thể adenosine A
2a
 đã 
được báo cáo là có hiệu quả trong các mô hình 
COPD (bảng 1), nhưng các vấn đề tiềm tàng có thể 
là do tác dụng phụ tim mạch, chủ yếu là hạ huyết 
áp và nhịp tim nhanh phản xạ (20,22). Regadenoson 
(CVT-3146), một chất chủ vận thụ thể adenosine 
A
2a
 chọn lọc, an toàn ở bệnh nhân ngoại trú có 
COPD ổn định trên lâm sàng ở mức trung bình 
đến nặng, nhưng không thể thay đổi nhiều thông 
số chức năng phổi, bao gồm FEV
1
 và dung tích 
sống gắng sức (FVC) lặp lại khi so với giả dược 
(23). Tuy nhiên, UK432,097, có lợi trong phổi của 
lợn thực nghiệm gây mê mà không có bất kỳ tác 
dụng phụ tim mạch rõ ràng nào, và giống như 
GW328267X, một chất chủ vận thụ thể A
2a
 mạnh, 
hiện đang trong giai đoạn II thử nghiệm đối với 
COPD. Các báo cáo về tác động của các hợp chất 
này trong COPD được mong đợi với sự quan tâm.
 Dịch
69
Hô hấp số 17/2018
Gần đây, người ta đã đề xuất để phát triển các 
chất chủ vận thụ thể A
2a
 như tiền chất bằng cách 
tổng hợp các dạng phosphoryl hóa, không hoạt 
hóa của các chất chủ vận thụ thể A
2a
(24,25). Cách 
tiếp cận này có thể giúp đạt được các tác động 
kháng viêm mong muốn và giảm tác dụng phụ 
không mong muốn, chẳng hạn như hạ huyết áp.
Các loại thuốc cản trở các phân tử bám dính:
Các quá trình viêm trong COPD được đặc trưng 
bởi sự di chuyển liên tục của các tế bào viêm, chủ 
yếu là các tế bào đa nhân trung tính, từ khoang 
mạch máu đến phổi, một phần được điều chỉnh bởi 
các phân tử bám dính selectin (26). Selectins dàn xếp 
thoáng qua các tương tác bám dính thích hợp với 
tình trạng viêm thông qua sự nhận ra của các quyết 
định kháng nguyên (epitope) carbohydrate, sialyl 
Lewisx (sLex), biểu hiện trên các phối tử protein-
lipid đa dạng về cấu trúc của các bạch cầu lưu 
hành. Tốc độ luân chuyển nhanh của các liên kết 
phối tử- selectin, do tốc độ mở và đóng nhanh của 
chúng cùng với các mức độ kéo căng cao đáng kể 
của chúng, cho phép chúng làm trung gian kết nối 
tế bào và cuộn lại trong dòng chảy cắt hạn (27). Ba 
lựa chọn đã được xác định: L-, P- và E-selectin.
Các phần tử hướng đến mục tiêu này đã được 
công nhận có thể làm giảm tình trạng viêm trong 
COPD (28). Chắc chắn cách tiếp cận phổ biến nhất 
ức chế chức năng selectin là ức chế trực tiếp một 
hoặc nhiều selectins. Carbohydrates, các phối tử 
hòa tan tái tổ hợp, các kháng thể và các chất ức 
chế phân tử nhỏ đều đã đưa vào phát triển trên 
lâm sàng như là các thuốc trị liệu có tiềm năng 
hướng đến mục tiêu selectins (bảng 1).
Bimosiamose (TBC1269, 1) là một chất đối 
vận pan-selectin tổng hợp hướng đến mục tiêu E-, 
P- và L-selectin. In vitro, bimosiamose ngăn chặn 
sự bám dính của bạch cầu đa nhân trung tính, bạch 
cầu ái toan và các lympho bào dưới điều kiện 
dòng chảy tĩnh và động (29). In vivo, nó cho thấy 
hiệu quả kháng viêm trong nhiều mô hình động 
vật khác nhau, bao gồm các mô hình viêm phổi 
(30). Trong một thử nghiệm thí điểm, bimosiamose 
dạng hít đã cho thấy an toàn và dung nạp tốt ở 
những bệnh nhân COPD nhẹ và trung bình ổn 
định và cho thấy có tác động kháng viêm ảnh 
hưởng đến các thông số về đàm, giảm nồng độ 
IL-8 và lympho bào(31). Một thử nghiệm khác gần 
đây đã ghi nhận rằng việc hít bimosiamose trong 
28 ngày trên các thuốc giãn phế quản tiêu chuẩn 
là a ... ế bào chính.
Yêu cầu thêm các nghiên cứu 
lâm sàng
LY294002
Chất ức chế phân tử nhỏ của 
PI3Kγ và δ
TG100-115
AS252424
AS605240
Các thuốc ức chế LTB4 Chúng có thể có tác dụng lên 
đờm, thành phần bạch cầu đa 
nhân trung tính và/hoặc hoạt 
hóa ở bệnh nhân COPD ổn định. 
Chúng có thể bảo vệ đường hô 
hấp khỏi các tổn thương qua 
trung gian bạch cầu đa nhân 
trung tính và từ những tác 
động của đợt kịch phát cấp tính
Các chất ức chế 5-LO gây ra 
tác dụng phụ
Các chất đối vận BLT1
LY 29311
SB 225002
SC 53228
CP 105696
Amelubant (BIIL284)
LY 29311
LTB019
SB 201146
Các chất đối vận kép BLT1 và 
BLT2
RO5101576
Các chất ức chế 5-LO
Zileuton
MK-0633
Chất đối vận FLAP
BAYx1005
Chất chủ vận PPARs Hoạt hóa PPARγ và PPARα có 
tác động kháng viêm và điều 
hòa miễn dịch.
Hoạt hóa PPARα dẫn đến giảm 
tiết LTB4
Tác dụng phụ trên tim mạch 
với rosiglitazone.
Yêu cầu thêm các nghiên cứu 
lâm sàng
Các chất chủ vận PPARγ
Troglitazone
Rosiglitazone
Pioglitazone
GW1929
Các chất chủ vận PPARα
Clofibrate
Fenofibrate
Macrolides Macrolides liều thấp làm các 
tế bào biểu mô và miễn dịch 
giảm sản xuất các cytokines và 
chemokines tiền viêm 
Macrolides có thể phát huy 
hiệu quả điều trị độc lập 
hoạt tính kháng khuẩn của chúng
Macrolides liều thấp lâu dài 
làm giảm tần suất các cơn kịch 
phát
Điều trị macrolid liều thấp 
trong thời gian dàithường 
liên quan đến giảm thính lực. 
Sử dụng mãn tính có thể 
dẫn đến với vi khuẩn kháng 
macrolid cư trú ở đường hô hấp 
Yêu cầu thêm các nghiên cứu 
lâm sàng với immunolides 
Erythromycin
Clarithromycin
Roxithromycin
Azithromycin
Immunolides
EM703
EM900
CSY0073
CEM-101
 Dịch
73
Hô hấp số 17/2018
Thuốc ức chế TNF-α:
TNF-α được cho là đóng một vai trò trung tâm 
trong sinh lý bệnh của COPD (34). Nó được các đại 
thực bào phế nang, bạch cầu đa nhân trung tính, tế 
bào T, dưỡng bào và các tế bào biểu mô tạo ra sau 
khi tiếp xúc với các chất gây ô nhiễm khác nhau, 
kể cả khói thuốc lá. Trong các mô hình trên động 
vật, TNF-α gây ra các đặc tính bệnh học liên quan 
đến COPD như tế bào viêm xâm nhập vào phổi, xơ 
hóa phổi và khí phế thũng. Hơn nữa, nó giúp tăng 
cường hóa hướng động bạch cầu đa nhân trung 
tính và sự di chuyển bằng cách gây ra sự biểu hiện 
của chemokine CXCL8 (còn được gọi là IL-8) và 
điều chỉnh tăng lên các phân tử bám dính nội mô. 
In vivo, nồng độ TNF-α tăng cao đã được chứng 
minh trong máu ngoại vi, sinh thiết phế quản, dịch 
tiết đàm và dịch rửa phế quản phế nang của bệnh 
nhân COPD ổn định so với đối tượng trong nhóm 
chứng. TNF-α cùng với IL-1β đã được xác định là 
một cytokine quan trọng có thể khởi phát các đợt 
viêm trong cơn kịch phát cấp của COPD. Đặc biệt, 
đã có báo cáo rằng TNF-α là cytokine ban đầu và 
dự báo được phóng thích trong quá trình viêm sau 
khi tiếp xúc với lipopolysaccharide (LPS). Do đó 
không ngạc nhiên khi đã có gợi ý rằng việc ngăn 
chặn các tác động sinh học của TNF-α có thể có 
lợi trong điều trị COPD.
Có ba chất sinh học lưu hành trên thị trường có 
tác dụng ức chế TNF-α: etanercept, infliximab và 
adalimumab. Ngoài ra, hai chất ức chế TNF khác, 
certolizumab pegol và golimumab, đang trong quá 
trình phát triển. Chúng có hiệu quả trong điều trị 
các bệnh lý viêm, chẳng hạn như viêm khớp dạng 
thấp và bệnh viêm ruột, và việc sử dụng chúng 
có thể mở rộng sang COPD. Tuy nhiên, các thử 
nghiệm ngẫu nhiên có đốichứng để đánh giá tính 
hiệu quả của các chất ức chế TNF-α ở bệnh nhân 
COPD rất ít với kết quả của những nghiên cứu đầu 
tiên không được hứa hẹn (35-37). Hơn nữa, tỷ lệ viêm 
phổi cao hơn trên các bệnh nhân được điều trị với 
infliximab và, mặc dù không có ý nghĩa thống kê, 
nhiều trường hợp ung thư đã được báo cáo (36).
Tuy nhiên, một nghiên cứu quan sát đã được 
tiến hành để đánh giá hiệu quả của một chất đối vận 
TNF-α trong việc ngăn ngừa nhập viện do COPD 
trong một nhóm bệnh nhân được chẩn đoán bị cả 
hai bệnh viêm khớp dạng thấp và COPD được xác 
định từ cơ sở dữ liệu yêu cầu chi trả bảo hiểm y 
tế, đã chứng minh rằng các chất ức chế TNF-α có 
liên quan đến việc giảm tỷ lệ nhập viện do COPD 
ở bệnh nhân bị COPD dùng các thuốc này để điều 
trị bệnh viêm khớp dạng thấp (38). Tuy nhiên, tác 
động này là riêng biệt giảm 50% tỷ lệ nhập viện 
do COPD do dùng etanercept, một protein hợp 
nhất nhị trùng của người hoàn toàn bao gồm một 
thụ thể TNF- α type II và phần Fc của globulin 
miễn dịch G1. Chất ức chế TNF- α khác đang 
còn nghiên cứu, tên gọi infliximab, đã không làm 
giảm nguy cơ nhập viện do COPD.
Bảng 2. Thuốc ức chế các chất trung gian gây viêm (tiếp theo)
Thuốc ức chế Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu
Statins Statins có khả năng giảm sản xuất 
một loạt các cytokine tiền viêm, 
can thiệp vào sự kết dính bạch cầu 
vào nội mô, giảm sản xuất một số 
MMP và giảm tạo ra các chất oxy 
hóa
Bằng chứng được công bố cho đến 
nay xuất phát từ các nghiên cứu 
hồi cứu.
Chúng tôi vẫn không biết liệu 
statin có tác động có lợi bằng cách 
giảm chủ yếu các biến chứng tim 
mạch hoặc vì chúng thể hiện một 
tác động nhắm mục tiêu trực tiếp 
đến viêm phổi
Tất cả các hoạt chất
Viết tắt: TNF: tumour necrosis factor; NF: nuclear factor; MAPK: mitogen-activated protein kinase; PI3K: phosphoinositide 3-kinase; LT: leukotriene; 
PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor; IL: interleukin; IKK2: inhibitors of kB kinase 2; LPS: lipopolysaccharide; COPD: chronic obstructive 
pulmonary disease; MMP: matrix metalloproteinase; LO: lipoxygenase; TACE: TNF-a converting enzyme; mAb: monoclonal antibody; FLAP: 5-LO 
activating protein.
 Dịch
74
Hô hấp số 17/2018
Trong một mô hình động vật của viêm đường 
hô hấp, PKF 242–484 và PKF 241–466, hai chất 
ức chế TACE, ngăn chặn TNF-α phóng thích vào 
đường hô hấp và dòng tế bào viêm đi vào (3). Cho 
đến nay không có chất ức chế TACE nào được 
đưa vào thị trường. Điều này đã được quy cho 
một phần do thiếutính chọn lọc chung của các 
chất ức chế TACE (3).
Điều trị bệnh nhân bằng các thuốc ức 
chế sản xuất TNF-α, hoặc với các antisense 
oligonucleotide hướng đến chống lại các phân tử 
mRNA mã hóa TNF-α có thể là các chiến lược 
thay thế được nghiên cứu (3).
Thuốc ức chế Chemokine:
Chemokines gây viêm được tạo ra trong quá 
trình nhiễm trùng hoặc tổn thương mô bởi nhiều 
loại tế bào khác nhau, bao gồm các tế bào tại 
chỗ và các bạch cầu thâm nhập, để phản ứng 
lại với các sản phẩm và độc tố của vi khuẩn 
hoặc các cytokine gây viêm như IL-1, TNF-α 
và interferon. Chúng điều chỉnh gia tăng sự 
di chuyển và hoạt hóa tế bào viêm trong phổi. 
Chemokines được chia thành bốn nhóm chính 
dựa trên số lượng và khoảng cách của cysteines 
được bảo tồn tại điểm cuối acid amin: họ CXC, 
CC, C và CX3C. Chúng phát tín hiệu thông qua 
các thụ thể kết hợp G-protein.
ABX-CXCL8, một loại mAb kháng CXCL8, 
đã được kiểm tra trong thử nghiệm giai đoạn II 
của COPD, cho thấy sự cải thiện trong chỉ số khó 
thở chuyển tiếp, nhưng không cải thiện chức năng 
phổi hoặc tình trạng sức khỏe của bệnh nhân được 
điều trị (39). ABX-CXCL8 chỉ nhận ra chemokine 
tự do (40), nhưng không nhận ra dạng hoạt hóa của 
chemokine gắn với proteo-glycans trên bề mặt 
nội mô (41). Đây có thể là một lời giải thích có thể 
cho sự thất bại trên lâm sàng của kháng thể này.
Ngoài ra trong một nỗ lực để khắc phục vấn đề 
này, người ta đã đề xuất để nhắm mục tiêu điều 
trị đến hệ thống chemokine bằng cách ngăn chặn 
tương tác phối tử - thụ thể với các kháng thể hoặc 
các chất ức chế phân tử nhỏ để ngăn chặn việc thu 
nhận và hoạt hóa bạch cầu do chemokines gây ra 
(hình 2) (42). Tuy nhiên, một thách thức chung tiềm 
năng trong việc nhắm đến mục tiêu chemokines 
trong COPD là sự dư thừa trong mạng lưới 
chemokine như vậy sự ức chế một thụ thể đơn độc 
hoặc chemokine có thể không đủ để ngăn chặn 
phản ứng viêm (43).
Khi một số chemokine có thể hoạt hóa một 
thụ thể đơn lẻ, vai trò của chúng được thảo luận 
tốt nhất thông qua các thụ thể của chúng, được 
phân chia vào các thụ thể cho các chemokines 
CXC (CXCRs) và các thụ thể chemokines CC 
(CCRs) (bảng 2) (44).
CXCL8 hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung 
tính thông qua một thụ thể đặc hiệu (CXCR1) 
kết hợp với hoạt hóa và thoát hạt ở bạch cầu và 
thông qua một thụ thể ái lực cao (CXCR2), quan 
trọng trong hóa hướng động. Trong các mô hình 
động vật COPD, phong tỏa thụ thể CXCR1 và 
CXCR2 do các chất ức chế đặc hiệu làm giảm 
đáng kể viêm đường hô hấp do bạch cầu đa nhân 
trung tính (45). Các chất đối vận thụ thể CXCR2 
có thể hữu ích hơn vì CXCR2 cũng hiện diện 
trên các bạch cầu đơn nhân. Một số thuốc đối 
vận thụ thể CXCR2 đang được phát triển để 
điều trị COPD (bảng 2). SCH527126 ức chế tiết 
đàm cảm ứng với ozone dẫn xuất ưa bạch cầu đa 
nhân trung tính ở những người tình nguyện khỏe 
mạnh (46), và SB-656933 ngăn chặn chất chủ 
vận gây điều chỉnh tăng CD11b trên bạch cầu 
đa nhân trung tính ở máu ngoại vi của các đối 
tượng khỏe mạnh, một hiệu ứngtương quan với 
sự ức chế bạch cầu đa nhân trung tính cảm ứng 
với ozone(47). Những phát hiện này là dấu hiệu 
cho thấy tiềm năng của các thuốc đối vận thụ 
thể CXCR2 trong điều trị bệnh nhân COPD. Tuy 
nhiên, hiệu ứng trên nhiều tác động của CXCL8 
và chemokine có liên quan tác động đến thụ thể 
CXCR2 phải được theo dõi cẩn thận vì bạch cầu 
đa nhân trung tính là yếu tố cần thiết để bảo vệ 
cơ thể chống lại các tác nhân gây bệnh, và ức chế 
miễn dịch không mong muốn chắc chắn là tác 
dụng bất lợi đáng lo ngạinhất của việc sử dụng 
các hợp chất này cho con người(48).
 Dịch
75
Hô hấp số 17/2018
Hình 2. Sơ đồ biểu diễn các chemokine và các thụ thể 
chemokine là các mục tiêu tiềm năng cho các loại thuốc mới 
dành cho những bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính 
(COPD).
Ngoài ra CXCR3, một thụ thể chemokine 
khác hiện diện nhiều hơn trong đường hô hấp 
ngoại vi của người hút thuốc và bệnh nhân COPD 
(49), là một mục tiêu tiềm năng cho các thuốc đối 
vận các phân tử nhỏ hoặc các kháng thể. Sự phong 
tỏa thụ thể CXCR3 phòng ngừa các tế bào viêm 
xâm nhập các vị trí viêm và do đó làm giảm bớt 
bệnh. Một số chất đối vận các phân tử nhỏ của 
CXCR3 đã được báo cáo (bảng 2).
CX3CL1, tồn tại dưới hai dạng: một protein 
liên kết màng tế bào và một chemokine hòa tan, 
có thể làm trung gian kết dính bạch cầu và có 
chức năng như một chất hấp thụ hóa học hiệu quả 
(50). Nó chỉ liên kết và là phối tử duy nhất của thụ 
thể chemokine CX3C 1 (CX3CR1). Trong mô 
hình chuột bị khí phế thũng do khói thuốc lá, có 
một dòng tế bào + CX3CR1 đi vào phổi (51). Hơn 
nữa, sự hiện diện CX3CL1 được điều chỉnh tăng 
lên trong mô phổi của những người hút thuốc bị 
COPD (52). Điều này làm cho cặp thụ thể-phối 
tử này trở thành một mục tiêu điều trị hấp dẫn 
(53). Các kháng thể hoặc các phân tử nhỏ có thể 
được sử dụng để ngăn chặn tương tác CX3CL1-
CX3CR1 (bảng 2). Chúng có thể làm giảm hoặc 
ngăn chặn sự xâm nhập/tích tụ bạch cầu, tái cấu 
trúc/phá hủy cấu trúc và suy giảm chức năng 
trong sự phát triển và tiến triển của COPD (54). Tuy 
nhiên, việc phát triển điều trị các chất đối vận thụ 
thể CX3CR1 phải được nghiên cứu thận trọng vì 
CX3CL1 có một số vai trò sinh lý quan trọng, bao 
gồm cảm ứng hoạt động chống ung thư và bảo vệ 
chống lại các rối loạn thoái hóa thần kinh(54).
Tác động của CC-chemokine tại receptor 
CCR2 cũng đã được chứng minh là có liên quan 
đến COPD (54). Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho 
thấy rằng CCR2 đóng một vai trò quan trọng 
trong lưu lượng bạch cầu đơn nhân và đại thực 
bào hướng đến các vị trí viêm. Một số thuốc đối 
vận thụ thể CCR2 được lựa chọn và kháng thể đơn 
dòng mAb kháng CCR2 (MLN-1202) đang được 
nghiên cứu (bảng 2); Tất cả đang chứng minh có 
các hoạt động tiền lâm sàng hứa hẹn (54,55). Tuy 
nhiên, sự tương đồng về hậu quả thấp của CCR2 
và phối tử giữa loài người và các loài thấp hơn 
có nghĩa rằng một trong những câu hỏi chính là 
liệu việc ngăn chặn CCR2 có thể tạo hiệu quả lâm 
sàng đầy đủ ở bệnh nhân COPD hay không (56). 
Các chất ức chế NF-kB:
Một lượng lớn bằng chứng đã chứng minh một 
cách thuyết phục vai trò rõ ràng của các yếu tố 
phiên mã NF-kB và các men kinase báo hiệu 
của chúng trong cả thể ổn định và kịch phát của 
COPD (hình 3) (57). Chất ức chế nhóm protein NF-
kB (IkB) điều chỉnh sự phiên mã phụ thuộc NF-
kB bằng cách ức chế sự gắn kết DNA và định vị 
các yếu tố này với tế bào chất. Các protein IkB 
được phosphoryl hóa bởi phức hợp IkB kinase 
bao gồm ít nhất ba protein, các chất ức chế kB 
kinase (IKK)α IKKβ và IKKγ. IKKα và IKKβ 
là hai tiểu đơn vị xúc tác, trong khi IKKγ là một 
tiểu đơn vị điều tiết (Chất điều chỉnh cơ bản NF-
kB; NEMO). Thử nghiệm nhắm mục tiêu gen cho 
thấy rằng nhiều kích thích tiền viêm cần tiểu đơn 
vị IKKβ để hoạt hóa NF-kB (58), trong khi IKKα 
chỉ đóng vai trò đáp ứng với những kích thích 
nhất định và trong một số ít các loại tế bào. 
Có thể có một số cách tiếp cận để ức chế 
NFkB. Chúng bao gồm sự chuyển gen của IkB, 
IKK, kinase cảm ứng NF-kB và ligase ubiquitin-
IkB, điều hòa tác động của NF-kB và các thuốc ức 
chế sự thoái hóa của IkB (59). Một số thuốc loại này 
đang được phát triển (bảng 2) (60). BMS-345541 là 
 Dịch
76
Hô hấp số 17/2018
một chất ức chế chọn lọc cao của IKK với các đặc 
tính dược động học tốt (khả dụng sinh học đường 
uống 100%, thời gian bán hủy đường truyền tĩnh 
mạch 2,2 h). Nó ức chế sự hiện diện của IL-6, IL-8 
và eotaxin cảm ứng TNF-α phụ thuộc liều trong 
các tế bào cơ trơn đường dẫn khí(61).Trong các tế 
bào cơ trơn đường thở của con người, cùng thời 
gian ủ với BMS-345541 ức chế rõ ràng sự chuyển 
vị NF-kB thành hạt nhân gây ra bởi TNF-α và IL-
13 (62). PS-1145 có thểgây ức chế phụ thuộc liều sự 
phosphorl hóa IkBα và hoạt hóa NF-kB, do đó làm 
giảm sự biểu hiện của các yếu tố viêm bao gồm 
các phân tử bám dính, cytokine và chemokines 
trên các tế bào cơ trơn đường dẫn khí(63).
Các phát triển khác bao gồm NF-kB “đoạn 
mồi” (decoy) oligonucleotides (64) và antisense 
và các tác nhân can thiệp RNA nhỏ (siRNA) 
(57). Các đoạn mồi oligonucleotide, trong đó các 
oligonucleotide chuỗi xoắn kép DNA được sử 
dụng để hoạt động như các đoạn mồi cho các 
yếu tố phiên mã, gắn kết cạnh tranh các hợp chất 
nhị trùng NF-kB tự do do đó ngăn cản sự tương 
tác của chúng với các vị trí tác động cis trong 
vùng promoter. Các tác nhân antisense sử dụng 
oligonucleotide phosphothionate ổn định để liên 
kết với bổ thể mRNA, do đó ngăn chặn sự dịch 
mã.Các tác nhân siRNA là axit nucleic dựa trên 
đó nhắm mục tiêu mRNA củaNFkB thông qua 
quá trình can thiệp RNA và giảm sự phong phú 
của nó.
Tuy nhiên, một mối quan ngại về sự ức chế 
lâu dài của NF-kB là các chất ức chế hiệu quả có 
thể gây ức chế miễn dịch và làm giảm sự bảo vệ 
của cơ thể. Tuy nhiên, có những con đường thay 
thế hoạt hóa NF-kB, thông qua kinaza khác với 
IKK, có thể quan trọng hơn trong việc điều hòa 
bệnh viêm (28).
(Còn tiếp trên TCHH số 19)
Tài liệu tham khảo (xem bản gốc)