Các chiến lược kháng viêm mới trong điều trị COPD

 Dịch
52
Hô hấp số 19/2019
Các khái niệm liên quan đến cơ chế đã được đưa 
vào trong bệnh sinh của bệnh phổi tắc nghẽn mạn 
tính (COPD) (1). Dấu hiệu phân biệt của COPD 
là phản ứng miễn dịch viêm ở phổi tăng lên hoặc 
bất thường khi hít phải các phân tử nhỏ và khí, 
thường từ khói thuốc lá, đặc trưng bởi sự gia tăng 
số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, các đại thực 
bào đã hoạt hóa và các tế bào lympho-T hoạt hóa 
(Tc1 và các tế bào Th1). Do đó, ngăn chặn phản 
ứng viêm là một cách tiếp cận hợp lý để điều trị 
bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) có thể cải 
thiện các triệu chứng như ho và tiết dịch nhầy, cải 
thiện tình trạng sức khỏe và giảm các cơn kịch 
phát. Về lâu dài, các phương pháp điều trị như 
vậy sẽ làm giảm sự tiến triển của bệnh. Tuy nhiên, 
cho đến nay, vẫn chưa có biện pháp điều trị kháng 
viêm nào hiệu quả cũng vì tình trạng viêm ở bệnh 
nhân COPD ít nhất đề kháng một phần với thuốc 
glucocorticoid, có khả năng do hút thuốc lá và 
stress oxy hóa làm suy giảm chức năng histone 
deacetylase 2 (HDAC2) (2). Trong mọi trường 
hợp, chỉ có một số lượng hạn chế các loại thuốc 
đã được chứng minh là ảnh hưởng đến số lượng 
tế bào viêm quan trọng, đại thực bào, bạch cầu đa 
nhân trung tính và tế bào lympho T, trong phổi 
của bệnh nhân COPD.
Rõ ràng là có một nhu cầu rất lớn về y học 
chưa được đáp ứng đối với các loại thuốc kháng 
viêm hiệu quả để điều trị bệnh nhân COPD. Vì lý 
do này, sự chú ý phần lớn tập trung vào việc ức 
chế sự tập trung và hoạt hóa các tế bào này, và 
các chất đối vận với các sản phẩm do các tế bào 
viêm tạo ra, mặc dù không có nhiều loại thuốc 
cùng lúc thực hiện hai hoạt động này. Ngoài ra, có 
CÁC CHIẾN LƯỢC KHÁNG VIÊM MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD 
(Emerging anti-inflammatory strategies for COPD)
Mario Cazzola, Clive P. Page, Luigino Calzetta, M. Gabriella Matera 
(nguồn: Tạp chí hô hấp Châu Âu European Respiratory Journal In ấn ISSN 0903-1936, On line ISSN 1399-3003
Người dịch: BS LÊ ĐìNH HỒNG
Tóm tắt
Dấu hiệu phân biệt của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) là phản ứng miễn dịch viêm ở phổi tăng 
lên hoặc bất thường khi hít phải các phân tử nhỏ và khí, thường từ khói thuốc lá, đặc trưng bởi sự gia tăng 
số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, các đại thực bào đã hoạt hóa và các tế bào lympho-T hoạt hóa (Tc1 
và các tế bào Th1). Do đó, ngăn chặn phản ứng viêm là một cách tiếp cận hợp lý để điều trị bệnh phổi tắc 
nghẽn mãn tính (COPD). Mặc dù bản chất COPD là viêm, nhưng các phương pháp điều trị kháng viêm hiện 
có mang lại ít lợi ích hoặc không có lợi cho bệnh nhân COPD và có thể có tác dụng bất lợi. Vì lý do này, 
có một nhu cầu cấp bách nhằm khám phá các phương pháp điều trị kháng viêm hiệu quả và an toàn có thể 
ngăn chặn sự tiến triển không ngừng của bệnh. Trong những năm gần đây, sự chú ý phần lớn tập trung vào 
việc ức chế sự tập trung và hoạt hóa các tế bào viêm, và các chất đối vận với sản phẩm do các tế bào viêm 
tạo ra. Trong tổng quan này, chúng tôi tóm tắt các sự phát triển tốt nhất các chiến lược dùng thuốc kháng 
viêm rõ ràng và/hoặc có khả năng hữu ích trong điều trị COPD.
Từ khóa: Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, phương pháp điều trị hướng đến mục tiêu, các can thiệp điều trị, 
điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính.
 Dịch
53
Hô hấp số 19/2019
những loại thuốc có thể có tác dụng kháng viêm 
gián tiếp.
CÁC THUỐC ẢNH HƯỞNG TRỰC TIẾP 
TRỰC TIẾP ĐẾN CÁC THÀNH PHẦN TẾ 
BÀO CỦA TìNH TRẠNG VIÊM
Hiện nay, một số loại thuốc mới ức chế trực tiếp 
các thành phần tế bào của tình trạng viêm, mặc 
dù có những quan ngại về việc sử dụng các loại 
thuốc này vì phản ứng tăng bạch cầu đa nhân 
trung tính bị suy giảm có thể làm tăng tính nhạy 
cảm với nhiễm trùng ở bệnh nhân COPD, những 
người thường gặp nguy cơ này (3). Các liệu pháp 
đã được nghiên cứu bao gồm các chất ức chế 
phosphodiesterase 4 (PDE4), chất chủ vận thụ thể 
adenosine A
2a
 và các loại thuốc cản trở các phân 
tử bám dính (bảng 1).
Các thuốc ức chế PDE4:
Các đồng enzyme PDE4 là một mục tiêu điều trị 
chính vì nó là đồng enzyme chiếm ưu thế trong phần 
lớn các tế bào viêm liên quan đến sinh bệnh học của 
COPD. Sự ức chế của nó trong các tế bào viêm ảnh 
hưởng đến một số đáp ứng cụ thể, chẳng hạn như 
sản xuất và/hoặc phóng thích các chất trung gian 
tiền viêm, bao gồm các cytokine và các nhóm ôxy 
hoạt hóa tính (4), với các tác động được ghi nhận đầy 
đủ trong các mô hình động vật của COPD (5).
Bảng 1. Các thuốc ảnh hưởng trực tiếp đến các thành phần tế bào của tình trạng viêm
Thuốc Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu
Các thuốc ức chế PDE4 Các chất được nghiên cứu 
tích cực 
Giảm các tế bào viêm ở mô 
đường hô hấp đặc trưng của 
COPD 
Ít xảy ra cơn kịch phát hơn 
Ổn định FEV
1
 theo thời gian
Kết quả mâu thuẫn với 
các hợp chất khác nhau 
Tác dụng phụ đường tiêu hóa 
Một số tác động kháng 
viêm được báo cáo trong 
phòng thí nghiệm (in-vitro) 
có thể không được thể 
hiện ở nồng độ trong huyết 
tương đã đạt được ở người 
Trì hoãn quá trình chết theo 
chương trình của bạch cầu đa 
nhân trung tính
Chất ức chế PDE4 dùng đường 
uống
Roflumilast
ELB353
Revamilast
MEM1414
Oglemilast
OX914
BLX-028914
ASP3258
TAS-203
Zl-n-91
NIS-62949
NCS 613
Tetomilast
Chất ức chế PDE4 dùng đường 
hít
GSK256066
SCH900182
Compound 1
Tofimilast
AWD12-281
UK500001
Các thuốc ức chế PDE3/4 
RPL554
Các thuốc ức chế PDE4/ 
TPI 1100
 Dịch
54
Hô hấp số 19/2019
PDE4 cũng có trong cơ trơn đường thở, 
nhưng cho đến nay các chất ức chế PDE4 chọn 
lọc không cho thấy hoạt động giãn phế quản cấp 
tính ở người (6,7). Hầu hết các nghiên cứu (dài hạn) 
trong COPD cho đến nay đã được thực hiện với 
các thuốc ức chế PDE4 thế hệ thứ hai, cilomilast 
và roflumilast (8). Việc triển khai cilomilast đã bị 
chấm dứt vì các thử nghiệm pha III đa trung tâm 
lớn không đáp ứng được các kết cục hiệu quả 
được xác định trước của chúng và thường liên 
quan đến các tác dụng phụ đường tiêu hóa. Ngược 
lại, roflumilast đã được đăng ký ở một số nước 
châu Âu và được chấp thuận ở Mỹ.
Một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên 
(RCTs) từ 6 đến 12 tháng đã chỉ ra rằng roflumilast 
mang lại hiệu quả lâm sàng bền vững, chủ yếu là 
giảm các cơn kịch phát, trong một nhóm nhỏ bệnh 
nhân COPD có các đặc tính bao gồm viêm phế 
quản mạn tính có/không có dùng glucocorticoid 
hít đồng thời (9). Quan trọng hơn, nó làm giảm tỷ 
lệ các cơn kịch phát COPD và cải thiện chức năng 
phổi (FEV
1
 trước và sau thuốc giãn phế quản) 
mặc dù điều trị đồng thời với các chất chủ vận 
β2-tác dụng kéo dài (10). Phân tích dữ liệu gộp cho 
thấy tác dụng phụ liên quan đến roflumilast (buồn 
nôn, đau đầu, tiêu chảy và giảm cân) thường 
không nặng và tự khỏi, mặc dù kết quả là tăng số 
bệnh nhân rút khỏi các nghiên cứu (8).
Một số thuốc ức chế PDE4 khác vẫn đang 
trong giai đoạn phát triển (bảng 1), mặc dù cho 
đến nay, hiệu quả điều trị của các chất ức chế 
PDE4 dùng đường uống bị hạn chế bởi các tác 
dụng phụ của chúng, đặc biệt là ói và buồn nôn 
(bảng 1) (6,8). Đã có gợi ý rằng những tác dụng phụ 
là do ức chế của một phân nhóm riêng biệt của 
PDE4, PDE4D (11), trong khi PDE4B quan trọng 
hơn PDE4D trong các tế bào viêm (12). Về mặt lý 
thuyết, các chất ức chế chọn lọc PDE4B có thể có 
tỷ lệ điều trị lớn hơn (8). Tuy nhiên, quan điểm này 
không được chia sẻ phổ biến và khám phá gần 
đây về các chất ức chế PDE4 thâm nhập não chọn 
lọc không gây nôn (13) tăng cân sau đó đối với việc 
tránh nhắm đến mục tiêu của PDE4D, đặc biệt vì 
phân nhóm enzyme này hiện diện trong các tế bào 
liên quan tới COPD (8).
Như một sự lựa chọn thay thế, các chất ức 
chế PDE4 đường uống có khả dụng sinh học thấp 
có thể được đưa vào bằng đường hít để tối đa hóa 
hiệu quả của chúng trong điều trị bệnh viêm trong 
khi giảm thiểu tác dụng phụ của chúng. Một số 
thuốc ức chế PDE4 đường hít, ví dụ GSK256066, 
Thuốc Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu
Các chất chủ vận thụ 
thể adenosine
A
2a
Hoạt hóa các thụ thể adenosine 
A
2a
 gián tiếp tác động kháng 
viêm đáng kể, cả trong in-
vitro và in-vivo
Tác dụng phụ trên tim mạch CGS21680
ATL146e
UK371,104
GW328267X
Regadenoson 
2-(cyclohexylethylthio)-AMP
Các loại thuốc cản trở 
các phân tử bám dính
Các phân tử này ức chế sự 
tích tụ bạch cầu đa nhân trung 
tính trong các mô hình viêm 
phổi trên động vật
Các thử nghiệm lâm sàng sớm 
khi sử dụng các chất đối vận 
selectin và integrin đã có ít 
thành công
Các chất ức chế có cấu trúc 
Carbohydrate
Các chất đối vận sLex 
Bimosiamose
Heparins và heparinoids
PGX-100
PGX-200
Các chất ức chế mAb EL246
Viết tắt: PDE4: phosphodiesterase 4; COPD: (chronic obstructive pulmonary disease) bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính; FEV
1
: (forced expiratory volume in 
1s) thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây; mAb: (monoclonal antibodies) các kháng thể đơn dòng.
 Dịch
55
Hô hấp số 19/2019
đang được phát triển, nhưng thất bại trong các thử 
nghiệm lâm sàng đã được báo cáo cho ba chất ức 
chế PDE4 hít khác, tofimilast (14), AWD12-281 (15) 
và UK500001 (16).
Một cách tiếp cận khác là sự phát triển của 
các chất ức chế PDE3/4 hỗn hợp với mục tiêu 
có thuốc giãn phế quản và tác động kháng viêm 
trong một phân tử đơn lẻ (hình 1). Sự phát triển 
của thuốc ức chế PDE3/4 hỗn hợp có thời gian 
tác dụng kéo dài cùng với tác động kháng viêm 
có thể có tiện ích lớn hơn trong COPD bởi vì sự 
kết hợp của cả hai thuốc giãn phế quản (PDE3 
qua trung gian) và tác động kháng viêm (gián tiếp 
qua PDE3 và PDE4) có thể dẫn đến tăng hiệu quả 
tổng thể so với các thuốc ức chế PDE4 chọn lọc. 
RPL 554 là chất ức chế PDE3/4 hỗn hợp tiên tiến 
nhất đang được phát triển (17).
Hình 1. Sự ức chế kết hợp các chất ức chế phosphodiesterase 
(PDE) 3 và PDE4 có tác động kháng viêm và giãn phế quản 
hiệp đồng cộng và hiệu ứng đồng vận so với sự ức chế của 
PDE3 hoặc PDE4 riêng lẻ. (Các) cơ chế hiệu ứng đồng vận 
cơ bản rõ ràng của sự ức chế kép PDE3/4 hiện chưa rõ. Tuy 
nhiên, người ta đã gợi ý rằng PDE3 (chủ yếu tác dụng tại 
chỗ thành phần tế bào hạt) và PDE4 (chủ yếu tác dụng đến 
nguyên sinh chất) có thể điều chỉnh các nhóm khác nhau 
của cAMP. ASM: cơ trơn đường hô hấp; PMN: bạch cầu đa 
nhân trung tính; iNANC: ức chế không adrenergic và không 
cholinergic.
Ngoài ra, các chất ức chế PDE4/7 hỗn hợp 
đang được phát triển. Sự kết hợp ức chế PDE7 với 
sự ức chế PDE4 có thể, về mặt lý thuyết, có tính 
hiệp đồng trong việc giảm sự hoạt hóa tế bào viêm 
và chemokine và cytokine phóng thích trong phổi 
(8). TPI 1100 bao gồm hai oligonucleotides theo 
chiếu ngược (antisense) nhắm mục tiêu mRNA 
đối với các đồng phân PDE4B/4D và PDE 7A (18). 
Nó rất hiệu quả trong việc giảm dòng bạch cầu đa 
nhân trung tính đi vào và các cytokine quan trọng 
trong một mô hình gây COPD cho chuột hít khói 
thuốc đã được xác lập (18).
Các chất chủ vận thụ thể Adenosine A2a:
Có bằng chứng cho thấy sự tham gia của thụ thể 
adenosine trong quá trình viêm. Cho đến nay, 
bốn loại phân nhóm (A
1
, A
2a
, A
2b
 và A
3
) của thụ 
thể adenosine đã được nhân bản. Các tác dụng 
kháng viêm của adenosine thường được quy 
cho sự chiếm dụng các thụ thể A
2a
 kết hợp với 
protein Gs tăng AMP vòng (cyclic adenosine 
monophosphate/cAMP) (19). Một cơ chế phân tử 
chính là ngăn chặn con đường yếu tố hạt nhân 
(NF)-kB được kích hoạt bởi các cytokine như yếu 
tố hoại tử khối u (TNF)-a và interleukin (IL)-1b. 
Sự kích thích các thụ thể A
2a
 giới hạn sản xuất 
cytokine tiền viêm đại thực bào, làm giảm độ bám 
dính phân tử hiện diện trên các tế bào nội mô và 
ngăn chặn sự phát sinh các ion âm superoxide và 
bạch cầu đa nhân trung tính tổng hợp leukotriene 
(20-22). 
Một số chất chủ vận thụ thể adenosine A
2a
 đã 
được báo cáo là có hiệu quả trong các mô hình 
COPD (bảng 1), nhưng các vấn đề tiềm tàng có thể 
là do tác dụng phụ tim mạch, chủ yếu là hạ huyết 
áp và nhịp tim nhanh phản xạ (20,22). Regadenoson 
(CVT-3146), một chất chủ vận thụ thể adenosine 
A
2a
 chọn lọc, an toàn ở bệnh nhân ngoại trú có 
COPD ổn định trên lâm sàng ở mức trung bình 
đến nặng, nhưng không thể thay đổi nhiều thông 
số chức năng phổi, bao gồm FEV
1
 và dung tích 
sống gắng sức (FVC) lặp lại khi so với giả dược 
(23). Tuy nhiên, UK432,097, có lợi trong phổi của 
lợn thực nghiệm gây mê mà không có bất kỳ tác 
dụng phụ tim mạch rõ ràng nào, và giống như 
GW328267X, một chất chủ vận thụ thể A
2a
 mạnh, 
hiện đang trong giai đoạn II thử nghiệm đối với 
COPD. Các báo cáo về tác động của các hợp chất 
này trong COPD được mong đợi với sự quan tâm.
Gần đây, người ta đã đề xuất để phát triển các 
chất chủ vận thụ thể A
2a
 như tiền chất bằng cách 
 Dịch
56
Hô hấp số 19/2019
tổng hợp các dạng phosphoryl hóa, không hoạt 
hóa của các chất chủ vận thụ thể A
2a
 (24,25). Cách 
tiếp cận này có thể giúp đạt được các tác động 
kháng viêm mong muốn và giảm tác dụng phụ 
không mong muốn, chẳng hạn như hạ huyết áp.
Các loại thuốc cản trở các phân tử bám dính:
Các quá trình viêm trong COPD được đặc trưng 
bởi sự di chuyển liên tục của các tế bào viêm, chủ 
yếu là các tế bào đa nhân trung tính, từ khoang 
mạch máu đến phổi, một phần được điều chỉnh 
bởi các phân tử bám dính selectin (26). Selectins 
dàn xếp thoáng qua các tương tác bám dính 
thích hợp với tình trạng viêm thông qua sự nhận 
ra của các quyết định kháng nguyên (epitope) 
carbohydrate, sialyl Lewisx (sLex), biểu hiện trên 
các phối tử protein-lipid đa dạng về cấu trúc của 
các bạch cầu lưu hành. Tốc độ luân chuyển nhanh 
của các liên kết phối tử- selectin, do tốc độ mở và 
đóng nhanh của chúng cùng với các mức độ kéo 
căng cao đáng kể của chúng, cho phép chúng làm 
trung gian kết nối tế bào và cuộn lại trong dòng 
chảy cắt hạn (27). Ba lựa chọn đã được xác định: 
L-, P- và E-selectin.
Các phần tử hướng đến mục tiêu này đã được 
công nhận có thể làm giảm tình trạng viêm trong 
COPD (28). Chắc chắn cách tiếp cận phổ biến nhất 
ức chế chức năng selectin là ức chế trực tiếp một 
hoặc nhiều selectins. Carbohydrates, các phối tử 
hòa tan tái tổ hợp, các kháng thể và các chất ức 
chế phân tử nhỏ đều đã đưa vào phát triển trên 
lâm sàng như là các thuốc trị liệu có tiềm năng 
hướng đến mục tiêu selectins (bảng 1).
Bimosiamose (TBC1269, 1) là một chất đối 
vận pan-selectin tổng hợp hướng đến mục tiêu E-, 
P- và L-selectin. In vitro, bimosiamose ngăn chặn 
sự bám dính của bạch cầu đa nhân trung tính, bạch 
cầu ái toan và các lympho bào dưới điều kiện 
dòng chảy tĩnh và động (29). In vivo, nó cho thấy 
hiệu quả kháng viêm trong nhiều mô hình động 
vật khác nhau, bao gồm các mô hình viêm phổi 
(30). Trong một thử nghiệm thí điểm, bimosiamose 
dạng hít đã cho thấy an toàn và dung nạp tốt ở 
những bệnh nhân COPD nhẹ và trung bình ổn 
định và cho thấy có tác động kháng viêm ảnh 
hưởng đến các thông số về đàm, giảm nồng độ 
IL-8 và lympho bào (31). Một thử nghiệm khác gần 
đây đã ghi nhận rằng việc hít bimosiamose trong 
28 ngày trên các thuốc giãn phế quản tiêu ... 
nội bào (135). Người ta đã đề xuất rằng nồng độ 
hiện hiện cao của MDR1, gen đa kháng thuốc 
mã hóa P-gp, có thể được coi là một cơ chế để 
kháng glucocorticoid trong các bệnh lý viêm (136). 
Có một số chiến lược điều trị đối với việc ức chế 
P-gp để ngăn chặn glucocorticoid đi ra khỏi tế 
bào, một vài chiến lược trong số đó dựa trên các 
quan sát rằng verapamil và quinidine là các thuốc 
chẹn dòng đi ra; một số loại thuốc mới đang được 
phát triển cho mục đích này (136).
Ngoài ra, tăng yếu tố ức chế sự di chuyển của 
đại thực bào (MIF), một cytokine tiền viêm có 
tác dụng kháng glucocorticoid mạnh, đã được áp 
dụng trong trường hợp đề kháng glucocorticoid, 
vì vậy các chiến lược ức chế MIF, bao gồm các 
thuốc ức chế phân tử nhỏ và kháng thể đơn dòng, 
hiện đang được khám phá (137).
Thuốc giãn phế quản
Thở gấp khởi phát phản ứng viêm bao gồm sự 
gia tăng của các cytokine trong huyết tương được 
tạo ra trong cơ hoành do tăng kích hoạt khối cơ, 
thu hút và hoạt hóa các quần thể tế bào lympho 
(138). Những cytokine này có thể gián tiếp gây tổn 
thương cơ hoành và cũng đe dọa gây tổn thương 
sự co bóp của cơ hoành, góp phần gây nên suy 
nhược cơ. Ngoài ra, chúng có thể có tác dụng toàn 
thân, huy động glucose từ gan và axit béo tự do 
từ mô mỡ đến các cơ hô hấp đang hoạt động gắng 
sức (138). Thuốc giãn phế quản đã được đề xuất 
có khả năng làm giảm viêm bằng cách giảm tình 
trạng tăng động ứ khí phế nang quá mức và ảnh 
hưởng đến hơi thở có trở kháng (138).
Thật không may, các nghiên cứu về tác dụng 
của thuốc chủ vận β2 đối với sự co bóp của cơ 
hoành đã tạo ra kết quả gây tranh cãi (139,140). 
Hơn nữa, mặc dù tiotropium, một chất kháng 
muscarinic có tác dụng kéo dài, có thể làm giảm 
đáng kể tình trạng ứ khí phế nang quá mức, hậu 
quả là giảm thở gấp (141), các thử nghiệm lâm sàng 
với tác nhân này đã không chứng minh một cách 
thuyết phục về tác dụng kháng viêm (142). Ngoài 
ra, các nghiên cứu kiểm tra các tác dụng tăng co 
bóp cơ của các methylxanthine cũng có một số 
mâu thuẫn. Aminophylline làm tăng sự co bóp cơ 
hoành, đảo ngược sự mệt mỏi của cơ hoành (143) 
và hơn nữa, theophylline liều thấp có tác dụng 
 Dịch
69
Hô hấp số 19/2019
kháng viêm trong COPD (144). Tuy nhiên, các tác 
dụng này đã không được tất cả các nhà nghiên 
cứu quan sát, và có nghi ngờ rằng chúng là do 
giảm thở gấp (144). Những phát hiện này đặt câu 
hỏi về tầm quan trọng của thuốc giãn phế quản 
trong việc giảm viêm do thở gấp gây ra.
Chiến lược chống oxy hóa
Các stress do thuốc lá/khói thuốc lá/stress oxy hóa 
do đốt cháy nhiên liệu cho sinh khối và stress do 
aldehyd/carbonyl có liên quan mật thiết đến tình 
trạng viêm trong COPD. Do đó, các tác nhân có 
thể ức chế sự tạo ra các nhóm oxy phản ứng hoặc 
có thể trung hòa các nhóm đó hoặc cả hai đều có 
khả năng ảnh hưởng gián tiếp đến viêm (145).
Trong số các chất chống oxy hóa khác nhau 
đã được thử cho đến nay, chất chống oxy hóa thiol, 
các chất tan đàm, và polyphenol trong chế độ ăn 
uống đã được báo cáo để tăng tình trạng thiol 
nội bào cùng với việc kích thích sinh tổng hợp 
glutathione. Sự gia tăng tình trạng thiol như vậy 
lần lượt dẫn đến việc giải độc tính của các gốc tự 
do và các chất oxy hóa cũng như ức chế các phản 
ứng viêm đang diễn ra. Các chất gây cảm ứng 
sinh tổng hợp glutathione (chất kích hoạt Nrf2), 
các vitamin chống oxy hóa, các chất hóa học/sinh 
học nhận diện các gốc tự do, superoxide effutase 
và glutathione peroxidase, các chất ức chế/ngăn 
chặn quá trình peroxid hóa lipid và carbonyl hóa 
protein cũng đã cho thấy có các lợi ích bằng cách 
ức chế các phản ứng viêm do khói thuốc lá và các 
thay đổi trong tế bào do các stress carbonyl hóa/
oxy hóa gây ra (bảng 3) (145).
Vì nhiều loại chất oxy hóa, các gốc tự do 
và aldehyd có liên quan đến sinh bệnh học của 
COPD, tác dụng kết hợp các chất chống oxy hóa 
khác nhau cùng với thiols, các chất hóa học/sinh 
học nhận diện các gốc tự do, các chất ức chế/ngăn 
chặn quá trình peroxid hóa lipid và carbonyl hóa 
protein hay các chất giống enzyme protein là một 
đề xuất thú vị nghiên cứu có giá trị ở bệnh nhân 
COPD. Các chất chống oxy hóa (ví dụ thiol và 
các phân tử khác) có thể được kết hợp với thuốc 
kháng viêm/chất ức chế PDE4/chất kích hoạt 
Sirtuin1, thuốc giãn phế quản, steroid, kháng sinh 
và các statin (145).
Các chất ức chế protease
Bạch cầu đa nhân trung tính, các đại thực bào 
và các tế bào lympho T gây độc tế bào phóng 
thích một loạt các enzyme ly giải protein, bao 
gồm serine (elastase, proteinase 3), cysteine 
(cathepsin S) và metallo-protease (MMP-12). 
Những proteinase này tách các thành phần của cơ 
chất ngoại bào, sợi elastin và collagen, tạo ra các 
đoạn elastin hoặc peptide có nguồn gốc collagen 
như proline-glycine-proline, đã được chứng minh 
là các chất hóa hướng động cho các tế bào bạch 
cầu đơn nhân, tế bào tiền thân cho đại thực bào 
hoặc bạch cầu đa nhân trung tính (146).
Các bước của quá trình ly giải protein trình bày 
nhiều mục tiêu tiềm năng để can thiệp điều trị (147). 
Các hợp chất mới đã được phát triển để đối kháng 
từng bước của quá trình này (bảng 3). Collagen 
và elastin xử lý từng tính năng MMP như các 
protease hoạt động. Các chất ức chế MMP không 
đặc hiệu như ilomastat (GM-6001), marimastat, 
RS-113,456 hoặc CP-471,474 có thể ngăn chặn tín 
hiệu tiền viêm do suy giảm collagen hoặc elastin 
gây ra (bảng 3). Hơn nữa, các chất đối kháng cụ thể 
của sự phân hủy collagen hoặc elastin đã cho thấy 
sự hứa hẹn trong công việc tiền lâm sàng.
Một số chất ức chế elastase của bạch cầu đa 
nhân trung tính tổng hợp (NE) đã được phát triển 
như là tác nhân trị liệu tiềm năng (bảng 3) (148). 
Chúng bao gồm các chất ức chế không thể đảo 
ngược và các chất ức chế đảo ngược. Một trong 
những vấn đề với các chất ức chế đảo ngược trọng 
lượng phân tử thấp là chúng có thể phóng thích 
NE, cho phép nó phá hủy mô. Mặc dù các chất 
ức chế không thể đảo ngược đã được chứng minh 
là hoạt động hiệu quả in vivo trên chuột đồng để 
giảm nhiều tác dụng của NE được nội khí quản, 
độc tính của chúng ngăn cản việc sử dụng trên lâm 
sàng. Sivelestat, được lưu hành trên thị trường 
Nhật Bản và Hàn Quốc để điều trị chấn thương 
phổi cấp tính liên quan đến hội chứng đáp ứng 
viêm toàn thân, và ONO-6818 đã được phát triển 
 Dịch
70
Hô hấp số 19/2019
và đã cho thấy kết quả hỗn hợp trong các nghiên 
cứu ở người, trong khi các thuốc ức chế NE khác 
đã được dừng lại trong các thử nghiệm tiền lâm 
sàng hoặc pha I vì nhiều lý do (149). Điều thú vị là 3 
tháng điều trị với AZD9668 không cải thiện chức 
năng phổi, các triệu chứng cơ năng và thực thể về 
hô hấp hoặc chỉ số đánh giá chất lượng cuộc sống 
khi thêm vào liệu pháp điều trị duy trì budesonide/
formoterol ở bệnh nhân COPD (150). Việc thiếu tác 
dụng của các thuốc ức chế NE trong COPD có thể 
là do vai trò của bạch cầu đa nhân trung tính trong 
sinh bệnh học của COPD ít quan trọng hơn so với 
suy nghĩ trước đây (150). Ngoài ra, việc bổ sung 
một chất ức chế NE có thể không mang lại lợi ích 
gì thêm ngoài việc đã đạt được với liệu pháp điều 
trị duy trì thông thường.
PHẦN KẾT LUẬN
Vào năm 2004, các hướng dẫn của Hiệp hội Lồng 
ngực Hoa Kỳ/Hiệp hội hô hấp châu Âu ( 151) đã xác 
định nhu cầu cấp thiết để phát triển các tác nhân 
ngăn chặn tình trạng viêm liên quan đến COPD và 
ngăn ngừa tiến triển bệnh. Trong những năm qua, 
một số mục tiêu tiềm năng mới đã được xác định và 
các tác nhân mới cho các mục tiêu mới này, cũng 
như cho các mục tiêu nhận biết được đã được phát 
triển. Những can thiệp này đã có hiệu quả trong các 
mô hình động vật, nhưng việc chuyển sang người 
không đơn giản và có sự khác biệt lớn giữa dữ liệu 
từ động vật và thử nghiệm trên người (152).
Một lời giải thích khả dĩ cho hiệu quả hạn chế 
rõ rệt của điều trị kháng viêm trong COPD là vào 
thời điểm COPD trở nên rõ ràng trên lâm sàng, 
bệnh đã tiến triển vừa phải, với tổn thương nhu 
mô không thể đảo ngược, do đó hạn chế lợi ích 
của việc điều trị kháng viêm đơn thuần, đặc biệt 
là đối với chức năng phổi (113). Do đó, lý do cho sự 
khác biệt giữa dữ liệu từ động vật và thử nghiệm 
ở người có thể liên quan, phần lớn, do không thể 
tạo ra COPD nghiêm trọng ở động vật thí nghiệm. 
Hơn nữa, sự phát triển đầy đủ của các thuốc kháng 
viêm mới có thể có vấn đề vì các đánh giá lâm sàng 
hiện đang được sử dụng của bệnh nhân mắc COPD 
không phải là dấu hiệu của quá trình viêm (153).
Vì những lý do này, không có gì đáng ngạc 
nhiên khi chỉ có một loại thuốc, roflumilast, một 
chất ức chế PDE4 hoạt hóa dùng đường uống, đã 
được đưa ra thị trường để điều trị COPD, trong 
khi tất cả các phương pháp kháng viêm dược lý 
mới khác được thử nghiệm trên người đã cho thấy 
không hiệu quả hoặc nhiều tác dụng phụ chính. 
Rõ ràng là, mặc dù có những tiến bộ được trong 
lĩnh vực này, vẫn còn những khoảng trống đáng 
kể trong sự hiểu biết của chúng ta. Những gì 
chúng ta đã thực sự hiểu rằng là sự phát triển của 
các phương pháp điều trị mới cho COPD, ngoài 
thuốc giãn phế quản, vẫn còn là một thách thức.
Hình 4. Protein kinase hoạt hóa phân bào p38 (MAPK) hiện 
diện trong phần lớn các tế bào viêm và điều chỉnh việc sản 
xuất các chất trung gian gây viêm chính. Ức chế p38 MAPK 
dự kiến sẽ ức chế không chỉ sản xuất các cytokine tiền viêm 
mà cả tác động của chúng, do đó làm gián đoạn vòng xoắn 
bệnh lý thường xảy ra trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 
(COPD). MK2, một cơ chất cuối dòng của p38 MAPK, đại 
diện cho một mục tiêu tuyệt vời khác để điều trị kháng viêm. 
TNF: yếu tố hoại tử khối u; IL: interleukin; MMP: cơ chất 
metallicoproteinase; MCP: protein hóa hướng động đơn bào; 
VEGF: yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu.
Hình 5. Sơ đồ biểu diễn vai trò của tín hiệu phosphoinositide 
3-kinase (PI3K)δ và PI3Kγ trong các tế bào được chọn quan 
trọng trong bệnh hô hấp. TCR: thụ thể tế bào T; ROS: các 
nhóm oxy phản ứng; GC: glucocorticoid.
 Dịch
71
Hô hấp số 19/2019
Hình 6. Ở bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), stress oxy hóa mạn tính kích hoạt các đại thực bào và làm 
suy yếu hoạt động HDAC2. Mất chức năng HDAC2 dẫn đến tăng cường sự hiện diện gen viêm và kháng glucocorticoid. Hơn 
nữa, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy hoạt động của các chất vận chuyển qua màng như P-glycoprotein (P-gp) có thể 
ảnh hưởng đến nồng độ glucocorticoids nội bào. P-gp đẩy glucocorticoids ra khỏi tế bào, do đó làm giảm nồng độ của chúng 
trong tế bào. Một số loại thuốc có thể đảo ngược cơ chế phân tử của đề kháng glucocorticoid bằng cách khôi phục hoạt động 
HDAC2 hoặc ức chế P-gp. NF-kB: yếu tố hạt nhân-kB.
Bảng 2. Các thuốc có thể có tác động kháng viêm gián tiếp (tiếp theo)
Thuốc Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu
Các loại 
thuốc có thể 
đảo ngược 
sự đề kháng 
glucocorticoid 
Một số loại thuốc có thể 
đảo ngược của sự đề kháng 
glucocorticoid bằng cách 
ngăn chặn cơ chế phân tử 
Yêu cầu thêm các nghiên cứu lâm 
sàng
Hoạt hóa HDAC2
 Theophylline
 Curcumin
 Resveratrol
Chất ức chế P-glycoprotein
Chất ức chế MIF
Các thuốc giãn 
phế quản 
Các thuốc giãn phế quản có 
khả năng giảm viêm bằng 
cách giảm tình trạng tăng 
động ứ khí phế nang quá mức 
và ảnh hưởng đến hơi thở có 
trở kháng.
Liều thấp theophylline có tác 
dụng kháng viêm
Các nghiên cứu tác dụng của các 
chất chủ vận β2 trên sự co bóp của 
cơ hoành còn gây tranh cãi
Tiotropium làm giảm tình trạng ứ 
khí phế nang quá mức nhưng không 
chứng minh thuyết phục tác dụng 
kháng viêm
Không có tài liệu ghi nhận tác dụng 
kháng viêm của theophylline do làm 
giảm thở gấp
Các thuốc chủ vận β2 
Các thuốc kháng muscarinic
Tác dụng kéo dài
Methylxanthines
Các chiến lược 
chống oxy hóa
Các hợp chất Thiol
Loãng đàm mạnh
Tác dụng nhẹ trên tần xuất 
đợt cấp
Các chất hoạt hóa Nrf2 
Các hợp chất Thiol
Thiếu sinh khả dụng
Gây co thắt phế quản
Các chất hoạt hóa Nrf2 
Suy giảm nghiêm trọng trong các 
iai đoạn nặng COPD theo GOLD
Các hợp chất Thiol
N-acetyl-L-cysteine (NAC)
N-acystelyn (NAL)
N-isobutyrylcysteine (NIC)
Glutathione esters
 Dịch
72
Hô hấp số 19/2019
Thuốc Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu
 Ghi nhận sự bảo vệ trên 
các mô hình động vật thực 
nghiệm
Giảm các loại gen/ enzyme 
pha II khác nhau
Các chất giống SOD
Ghi nhận sự bảo vệ trên 
các mô hình động vật thực 
nghiệm
Ức chế tái cấu trúc các cơ 
chất ngoại bào
Các chất ức chế/ngăn chặn 
quá trình peroxid hóa lipid và 
carbonyl hóa protein 
Ức chế chuỗi phản ứng 
peroxid hóa lipid 
Quá trình cacbonyl hóa / oxy hóa 
Nrf2 / Keap1
Cần các chất gây cảm ứng dự phòng 
mạnh 
Yêu cầu thêm các nghiên cứu lâm 
sàng 
Các chất giống SOD
Có thể làm suy yếu thực bào
Thay đổi hằng định nội môi oxy hóa 
khử nội sinh
Yêu cầu thêm các nghiên cứu lâm 
sàng 
Các chất ức chế/ngăn chặn quá trình 
peroxid hóa lipid và carbonyl hóa 
protein 
Sinh khả dụng kém
Hiện diện ít tại vị trí của môi trường 
vi mô
Yêu cầu thêm các nghiên cứu lâm 
sàng
S-carboxymethylcysteine
(carbocysteine)
Erdosteine
Fudosteine
Thioredoxin
Procysteine
Ergothioneine
Các chất cảm ứng sinh tổng hợp 
glutathione (Các chất hoạt hóa Nrf2)
Các vitamin chống oxy hóa 
(vitamin A, E, C)
β-carotene
CoQ10
Các Polyphenol
Curcumin
Resveratrol
Quercetin
Green tea catechins
Các Nitrone nhận diện các gốc tự do
NXY-059
STANZ
Các Porphyrin
Các chất giống SOD và glutathione 
peroxidase
M40419, M 40403, M40419
Ebselen
Các chất ức chế/ngăn chặn quá 
trình peroxid hóa lipid và carbonyl 
hóa protein 
Edaravone
Lazaroids
Các chất ức chế 
protease
Hầu hết các chất ức chế 
MMP ngăn ngừa khí phế 
thũng và sự dày lên của 
đường dẫn khí nhỏ trên các 
mô hình COPD tiền lâm sàng
Các thuốc ức chế NE không 
chỉ có thể bảo vệ tổn thương 
mô phổi qua trung gian NE 
mà còn
kiểm soát phản ứng viêm quá 
mức
Sự phát triển trên lâm sàng đã bị 
dừng lại đối với nhiều chất ức chế 
MMP và NE vì những lý do nghiêm 
trọng
Thuốc ức chế NE có thể đảo ngược 
có thể phóng thích NE 
Các tác dụng phụ chính (độc tính 
liên quan)
Các chất ức chế MMP
Ức chế mô metalloproteases
Kháng sinh
Các chất ức chế phân tử nhỏ
Ilomastat (GM-6001)
CP-471,474
Marimastat
RS-113,456
Các thuốc ức chế NE 
Các thuốc ức chế nội sinh
Epi-NE-4
Các thuốc ức chế NE phân tử nhỏ 
tổng hợp
Các thuốc ức chế đảo ngược được
 Dịch
73
Hô hấp số 19/2019
Thuốc Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc đang nghiên cứu
Sivelestat (ONO-5046)
Midesteine (MR-889)
ONO-6818
ICI 200,880
AZD-9668
Các thuốc ức chế không đảo ngược 
được
Peptide boronic acids
Peptide aldehydes
Các ketone thay thế tripeptide
β-lactams
SOD: superoxide dismutase; MMP: cơ chất metalloproteinase; COPD: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính; NE: elastase bạch cầu đa nhân trung tính; GOLD: Sáng 
kiến toàn cầu cho bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; MIF: yếu tố ức chế di chuyển bạch cầu.
TƯỜNG TRìNH VỀ LỢI ÍCH
Không khai báo
(Tài liệu tham khảo bản gốc)