Bài giảng Thuốc trị sốt rét

PGS. TS. Thái Khắc Minh
Bộ Môn Hoá Dược
Đại Học Y Dược TP. HCM
Khoa Dược
Thuốc Trị Sốt Rét
thaikhacminh@gmail.com
Ken Thai (thaikminh)
VOLUME 10 | DECEMBER 2011 | 887 
GSK: RTS,S 
The global distribution of malaria, showing areas where Plasmodium 
falciparum resistance to the most commonly used antimalarial drugs, 
chloroquine and sulphadoxine-pyrimethamine
(Nature 2002)
Malaria: 
killing 1–3 M people and causing disease in 300–500 M people / 1 year
Bệnh Truyền Nhiễm
Chu trình phát triển của Plasmodium spp 
Muỗi
Thoa trùng Giao tử
Chu trình bào tử sinh
Thể phân liệt 
trong tế bào gan
Thể phân liệt tự do 
(được phóng thích)
Giao bào
Thể phân liệt 
trong hồng cầu
Thể ngủ
(hypnozoite)
Thuốc diệt tế bào
Thuốc diệt thể giao bào
Thể tư dưỡng non
(Thể nhẫn)
Thể tư dưỡng
trưởng thành
Thuốc diệt thể ngủ 
3i
Thuốc diệt thể trong máu
Chu trình
ngoại hồng cầu
Chu trình 
hồng cầu
Muỗi Đốt
Thuốc
Thuốc làm ung giao bào
Thuốc diệt tế bào
-Tác dụng lên thể ngoài hồng cầu của 
Plasmodium spp, chống tái phát, điều trị 
tiệt căn: primaquin
- Tác dụng lên thể tiền hồng cầu (P. 
falciparum), dùng dự phòng căn nguyên: 
proguanil
Thuốc diệt thể ngủ 
Thuốc diệt thể trong máu
Tác dụng lên giai đoạn hồng cầu 
(thường là lúc lên cơn sốt), cắt cơn sốt
- Các alcaloid quinquina: Quinin, 
- Các dẫn chất 4- amino quinolin: cloroquin
- Artemisinin và dẫn chất
- Các dẫn chất acridin: mepacrin
- Dẫn chất sulfon: dapson
- Dẫn chất sulfonamid 
- Các dẫn chất aryl-amino-alcol:
4 –quinoleinyl methanol: mefloquin 
9-phenanthren methanol: halofantrin
- Kháng sinh trị sốt rét: tetracyclin, clindamycin,
Thuốc diệt thể giao bào
-Diệt giao bào của P.vivax, P.malariae, không diệt 
giao bào của P.falciparum : quinin, cloroquin, 
mepacrin, sulfon, sulfamid, tetracyclin, clindamycin, 
mefloquin
- Diệt giao bào của P.falciparum: primaquin
Thuốc làm ung giao bào
Ngăn cản hoặc ức chế sự hình thành 
nang trứng và thoa trùng, do đó ngăn 
bệnh lan truyền: primaquin, proguanil 
Proguanil: Không dùng trong điều trị 
Sốt Rét. Chỉ dùng khi không thể sử dụng 
thuốc khác.
Thuốc dự phòng 
phụ nữ có thai, 
trẻ em, 
người chưa miễn dịch (du khách) đến vùng 
sốt rét kháng cloroquin (Malaria CQR)
Phối hợp atovaquon – proguanil: Malarone® - GSK
Proguanil
Primaquin: Không dùng trong điều trị sốt rét vì 
tác động kém lên thể phân liệt.
Diệt thể giao tử (gamet) của các loài Plasmodium, đặc 
biệt là P.falciparum trong máu người bệnh và làm ung 
giao tử ở muỗi Anopheles. Dùng phòng sốt rét, chống 
lây lan.
 Thuốc phòng chống lây lan
Primaquin: Tác dụng lên thể ngoài hồng cầu (thể 
ngủ) và thể phân liệt của P.vivax, P.ovale và 
P.malariae
 Chống tái phát, điều trị tiệt căn
Primaquin
Phân loại theo tác dụng trị liệu
Thuốc điều trị cắt cơn sốt: 
Diệt thể vô tính trong hồng cầu
Thuốc điều trị tiệt căn: Primaquin
Chống tái phát xa do diệt thể vô tính ngoài hồng cầu (tại mô 
gan) của P.vivax, P.malariae và P.ovale
Thuốc dự phòng: Proguanil
Dự phòng cho cá thể khi vào vùng sốt rét do diệt thể vô tính 
tiền hồng cầu, ngăn cản sự phát triển của KST ở giai đoạn 
hồng cầu, ngăn cản sự phát triển của thoa trùng ở gan.
Thuốc chống lây lan cho cộng đồng: Primaquin
Diệt giao bào hoặc làm ung giao bào nên ngăn cản sự hình 
thành nang trứng và thoa trùng ở muỗi.
Phân loại theo cấu trúc hóa học
-Artemisinin và dẫn chất:
Dihydroartemisinin (DHA), Artemether, Arteether, Natri 
artesunat (AS) (a. artesunic/ NaHCO3), Acid artelinic
-Dẫn chất 4-amino quinolin: 
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, 
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin
-Dẫn chất 8-amino quinolin : 
primaquin, pamaquin, plasmocid, quinocid, Tafenoquin.
-Dẫn chất acridin: mepacrin
Phân loại theo cấu trúc hóa học
- Dẫn chất aryl-amino-alcol
Quinin và dẫn chất
4 –quinoleinyl methanol: mefloquin 
9-phenanthren methanol: halofantrin, Lumefantrin (benflumetol)
- Dẫn chất biguanidic: proguanil, cycloguanil
- Dẫn chất diaminopyrimidinic: pyrimethamin, trimethoprim
- Dẫn chất sulfonamid: sulfadoxin, sulfadimethoxin
- Dẫn chất sulfon: dapson
- Dẫn chất 2-Hydroxynaphthoquinon: atovaquon
- Dẫn chất diamidine: Furamidin
- Kháng sinh trị sốt rét: các cyclin (tetracyclin, doxycyclin,
TIGECYCLIN), các macrolid và đồng loại (erythromycin, azithromycin,
lincomycin), các fluoroquinolon (ofloxacin, norfloxacin), Rifampicin
Thuốc tổng hợp
Nhóm I: tác động nhanh
 Amino 4-quinolein
- Cloroquin
- Amodiaquin
 Amino-alcol :
- Mefloquin
- Halofantrin
Nhóm II: tác động chậm
 Thuốc kháng acid folinic
- Proguanil
- Pyrimethamin
 Thuốc kháng acid folic
- Sulfon
- Sulfamid
Thuốc thiên nhiên
Quinin
Artemisinin 
Quinin và các muối
Quinin-Quinidin và Cinchonin-Cinchonidin
Quinin và cinchonidin là đồng phân tả truyền(8α, 9R)-6’-methoxycinchonan-9-ol
Quinin và các muối
(8α, 9R)-6’-methoxycinchonan-9-ol
Cả hai N đều có thể cho muối với các acid
N trong nhân 
quinuclidin có tính 
kiềm trung bình
N trong nhân quinolon
có tính kiềm yếu
2 loại muối basic 
Quinin hydroclorid dihydrat
Quinin sulfat dihydrat
Muối trung tính
Quinin dihydroclorid
Quinin và các muối
Chöùc alcol nhì:
Ester hoùa taïo daãn chaát khoâng ñaéng:
carbonat quinin. (Aristoquin) hay
ethyl carbonat quinin (Euquinin)
Nhoùm methoxy 
Deã bò oxy hoùa taïo orto-
diquinon vaø daãn chaát diimin 
(coù maøu xanh) 
Nhóm vinyl 
-CH=CH2 :
Khử hoá tạo thành
-CH2-CH3
Nhân quinolin:
hấp thu bức xạ tử ngoại,
 ứng dụng định tính, định lượng quinin
Định tính
- Sắc ký lớp mỏng, so sánh với chất đối chiếu chuẩn
- Phản ứng tạo tủa với thuốc thử chung của alkaloid 
(acid picric, tanin, acid phosphomolybdic, )
-Phản ứng tạo huỳnh quang xanh da trời: 
Quinin/acid có oxy (như H2SO4) dung dịch 
nước quinin cho huỳnh quang xanh da trời. 
Huỳnh quang mất đi khi thêm HCl
(halogen cản trở phản ứng).
Quinin và các muối
Định tính
-Phản ứng Thaleoquinin: 
phản ứng chung của các alcaloid Cinchona và 
các muối Quinin mang nhóm methoxy
dd loãng muối quinin + Br2/NH4OH thừa 
màu đỏ chuyển màu xanh lục
Quinin và các muối
màu đỏ nhạt 
(ortho diquinon) màu xanh lục 
(d/c quinodiimin)
- Gốc acid: clorid (AgNO3/HNO3), sulfat (BaCl2), formiat 
(phản ứng tráng gương)
Định lượng
- Chuẩn độ acid/base trong môi trường khan:
thường dùng nhất
chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N
với chỉ thị màu xanh Malachit, tím tinh thể
hoặc đo điện thế.
Tại sao?
- Ngoài ra còn có thể dùng phương pháp đo huỳnh
quang hoặc chuẩn độ qua trao đổi ion, UV.
Quinin và các muối
Cơ chế tác động
Chưa rõ ràng
Quinin và cloroquin, mefloquin gắn kết với
ferriprotoporphyrin IX, được tạo ra trong quá trình
giáng hoá haemoglobin, gây độc cho ký sinh trùng.
Các chất này còn làm ngưng kết haemozoin, một sắc tố
được tạo từ hemoglobin gây thiếu nguồn thức ăn cần
cho ký sinh trùng sốt rét.
Quinin và các muối
Quinin và các muối
Cơ chế đề kháng
Gia tăng số lượng gen pfmdr1 mã hóa protein vận
chuyển xuyên màng (ABC membrane transporter -
PfMDR1) làm giảm nồng độ thuốc ở tế bào chất của ký
sinh trùng sốt rét.
Đây cũng là cơ chế chủ yếu mà KST SR đề kháng với
mefloquin, halofantrin, lumefantrin, và các artemisinin
Chỉ định điều trị
Diệt thể phân liệt trong máu của tất cả các loại Plasmodium, 
kể cả KST đã kháng cloroquin, 
 do đó có tác dụng điều trị cắt cơn sốt.
Chống chỉ định:
Tiền sử mẫn cảm với quinin, huyết cầu tố niệu, viêm thần kinh 
thị giác
Tác dụng phụ và độc tính
Trên thần kinh, tim, hemoglobin niệu.
Hội chứng “Cinchonisme” (ù tai, điếc, buồn ngủ, rối loạn giác 
quan, chóng mặt).
Quinin và các muối
Quinidin hiệu quả trên KST sốt rét và mạnh hơn
Quinin 2-3 lần nhưng tác dụng phụ loạn nhịp tim.
Ở Hoa kỳ và một số quốc gia khác (nơi không sử dụng
dạng quinin tiêm), quinidin được sử dụng điều trị sốt
rét dạng nặng.
Quinin và các muối
ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Artemisinin là hoạt là hoạt chất chính của
cây Thanh cao hoa vàng hay Thanh hao
(Artemisia annua L.), Họ Cúc (Asteraceae)
Thực tế không tan trong nước và trong dầu. 
Tan và khá bền trong dung môi không phân cực. 
Bền vững với nhiệt không bị phá huỷ ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng 
chảy tinh chế = thăng hoa
Có thể bị phân hủy trong dung môi phân cực.
Chứa nhóm peroxyd nội rất ít gặp trong thiên nhiên
ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Bản chất hoá học của artemisinin:
là một sesquiterpenlacton có chứa nhóm peroxyd nội
trong cấu trúc 1,2,4-trioxan, quyết định tác dụng diệt 
KST sốt rét của hoạt chất.
Nhóm peroxyd nội, 
bền vững trong môi 
trường trung tính, 
bị phân hủy trong 
môi trường kiềm 
hoặc acid
Nhóm lacton, dễ bị 
thuỷ phân trong môi 
trường kiềm hoặc 
acid và cho phản 
ứng tạo oxim
Nhóm C=O trong chức 
lacton có thể khử hóa 
tạo nhóm alcol bậc 2. 
Các sản phẩm tạo 
thành phụ thuộc các 
tác nhân khử hoá.
ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Với tác nhân khử là NaBH4 sẽ thu được dihydro-
artemisinin (DHA)
Các dẫn chất ether hoá hoặc ester 
hoá của DHA có hoạt tính trị sốt rét 
tốt hơn artemisinin.
ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Các dẫn chất của artemisinin được sử dụng làm thuốc trị sốt rét
H
Dihydroartemisinin
(DHA)
CH3 (β-) (ether) Artemether
C2H5 (β -) (ether) Arteether
(α-),(ester)
Natri artesunat (AS)
(a. artesunic/ 
NaHCO3)
(Ether)
Acid artelinic
Na dihydroartemisinin hemisuccinat (Artesunat) tan/H2O nhưng
kém bền trong dung dịch nước (do nối ester) đóng gói dưới dạng
bột, chỉ pha khi dùng.
 acid artelinic (ether và chứa –COOH) bền hơn trong nước
ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Artemison đang nghiên cứu lâm sàng
ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Định tính 
- Sắc ký lớp mỏng: so với artemisinin chuẩn
- Phổ IR: có đỉnh hấp thu của lacton và nhóm peroxyd giống 
phổ của artemisinin chuẩn
- Phản ứng với kali iodid trong môi trường acid, giải phóng iod 
cho màu xanh tím với hồ tinh bột. Hoặc với kali dicromat / 
H2SO4, tạo màu xanh của acid percromic (phản ứng của nhóm 
peroxyd).
- Phản ứng với hydroxylamin hydroclorid trong kiềm và sắt 
(III) clorid, tạo hydroxamat sắt có màu tím đậm (phản ứng 
của chức lacton)
ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Định lượng
Quang phổ tử ngoại (UV)
Artemisinin và dẫn chất hấp thu yếu ở UV sóng ngắn (< 210 nm), 
 không thể định lượng trực tiếp bằng UV.
Phản ứng phân hủy trước cột trong môi trường kiềm để chuyển
artemisinin thành dẫn chất Q292 (hấp thu UV mạnh ở 292 nm,
phương pháp của DĐVN II-1994), hoặc trong môi trường acid thành
d/c Q260 (hấp thu UV mạnh ở 260 nm)
Phương pháp khác: 
- so màu sau khi phản ứng với vanilin /H2SO4 đđ, 
- sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector điện hóa (HPLC-EC )
Tác dụng lên thể phân liệt trong hồng cầu. Có hiệu
lực cao với P. falciparum đã kháng cloroquin và các
thuốc sốt rét khác (đa kháng).
Kết quả rõ rệt nhất với SR thể não ở cả người lớn và
trẻ em.
Không kháng chéo với cloroquin và „ĐÃ!?“ xuất hiện
kháng thuốc.
Artemisinin và dẫn chất cũng có tác dụng với
P.vivax và P.malariae, nhưng không nên dùng nếu
không cần thiết, để tránh tạo chủng đề kháng.
Khá an toàn
ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Cơ chế tác động
Chưa rõ ràng
Dihydroartemisinin gây ra những thay đổi về hình
thái của màng KST do tác dụng của gốc tự do.
Thuốc tập trung tác dụng vào các tế bào nhiễm KST và
phản ứng với hemin (hemozoin) trong KST sinh ra các
gốc hữu cơ tự do độc hại, có thể phá hủy các màng của
KST SR
Fe (II) khử các liên kết peroxyd tạo nên các gốc tự do độc 
The “iron-triggered cluster bomb”: According to the former theory about the mechanism of 
action of artemisinins, FeIIFPIX catalyzes the formation of carbon-based radicals in the 
digestive vacuole, deactivating proteins more or less indiscriminately.
ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT
Recent results suggest that FeII-mediated radical formation takes place in 
the cytosol; these radicals specifically inhibit a sarcoplasmic/endoplasmic 
reticulum Ca2+ ATPase (SERCA) called PfATP6.
Dẫn chất 4-amino quinolin: 
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, 
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin
Daãn chaát 4-aminoquinolin: dieät theå
phaân lieät trong maùu, do ñoù duøng ñieàu
trò soát reùt caét côn soát (cloroquin)
R = (CH2)n-N <
n = 3-5 (tối ưu)
- N< (bậc 3, 2, nhất hoặc dị vòng)
Dẫn chất 4-amino quinolin: 
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, 
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin
Cơ chế tác dụng chống SR của cloroquin và các d/c
4-aminoquinolin còn chưa rõ, nhưng có thể do:
-Thuốc tác động lên quá trình tiêu hoá haemoglobin
bằng cách tăng pH trong nang của tế bào ký sinh
trùng sốt rét
-Cản trở sự tổng hợp nucleoprotein của ký sinh
trùng sốt rét
-Ức chế một số enzym chính của ADN và ARN (Hem
polymerase, protease, ornitrin decarboxylase), do
hậu quả tác động qua lại với ADN
Cloroquin, quinin và mefloquin gắn kết với ferriprotoporphyrin IX,
được tạo ra trong quá trình giáng hoá haemoglobin, gây độc cho KST
Các chất này còn làm ngưng kết haemozoin, một sắc tố được tạo từ
hemoglobin gây thiếu nguồn thức ăn cần cho ký sinh trùng sốt rét.
Dẫn chất 4-amino quinolin: 
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, 
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin
4-Aminoquinolin tạo phức với 
FPIX độc với KST SR. 
Thể kháng CQ: thuốc được
chuyển ra khỏi nang tiêu hóa
của KST SR bởi bơm xuyên màng
có tên là bơm kháng cloroquin
CRT (chloroquine resistance
transporter).
Dẫn chất 4-amino quinolin: 
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, 
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin
Điện tích dương 
của dạng tự 
nhiên K76 của 
PfCRT giữ dạng 
dication CQ ở lại 
điểm tác động
Đột biến tại 1 điểm 
K76T làm mất điện tích 
dương PfCRT và mang 
CQ dication ra ngoài 
nội sinh chất của KST
Một số chất 
có thể tạo 
điện tích 
dương của 
dạng PfCRT
H2N CHC
H
OH
O
H2N CHC
CH3
OH
O
HN
C OH
O
H2N CHC
CH
OH
O
CH3
CH3
H2N CHC
CH2
OH
O
CHCH3
CH3
H2N CHC
CH
OH
O
CH3
CH2
CH3
Glycin (Gly - G) Alanin (Ala - A) Prolin (Pro -P) Valin (Val -V)
Leucin (Leu - L) Isoleucin (Ile - I) Methionin (Met - M)
H2N CHC
CH2
OH
O
H2N CHC
CH2
OH
O
OH
H2N CHC
CH2
OH
O
HN
Phenylalanin (Phe - F) Tyrosin (Tyr - Y) Tryptophan (Trp -W)
H2N CHC
CH2
OH
O
CH2
CH2
CH2
NH3
H2N CHC
CH2
OH
O
CH2
CH2
NH
C
NH2
NH2
H2N CHC
CH2
OH
O
N
NH
H2N CHC
CH2
OH
O
OH
H2N CHC
CH
OH
O
OH
CH3
H2N CHC
CH2
OH
O
SH
H2N CHC
CH2
OH
O
C
NH2
O
H2N CHC
CH2
OH
O
CH2
C
NH2
O
Lysin (Lys - K) Arginin (Arg -R) Histidin (His -H)
Serin (Ser -S) Threonin (Thr - T) Cystein (Cys -C)
H2N CHC
CH2
OH
O
CH2
S
CH3
Asparagin (Asn - N) Glutamin (Gln - Q)
H2N CHC
CH2
OH
O
C
O
O
H2N CHC
CH2
OH
O
CH2
C
O
O
Aspartat (Asp - D) Glutamat (Glu -E)
Nhoùm R khoâng phaân cöïc vaø no Nhoùm R voøng thôm
Nhoùm R phaân cöïc vaø khoâng tích ñieän
Nhoùm R tích ñieän aâm
Nhoùm R tích ñieän döông
Acid amin
Dẫn chất 4-amino quinolin: 
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, 
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin Một số chất có thể 
phục hồi điện tích 
dương của dạng PfCRT
Cải thiện hiệu quả của CQ trên 
dòng đề kháng CQ khi sử dụng 
phối hợp
Đa đề kháng: N86Y (Asparagin Tyrosin) trên gen pfmdr1 (multidrug resistance) 
biểu hiện ra bơm xuyên màng (PfMDR1) tương ứng với đột biến pfcrt K76T
Dẫn chất 4-amino quinolin: 
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, 
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin
R = (CH2)n-N <
n = 3-5 (tối ưu)
- N< (bậc 3, 2, nhất hoặc dị vòng)
Chloroquine analogues with aromatic moieties in the side chain
Dẫn chất 4-amino quinolin: 
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, 
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin
Amodiaquin: oxy hóa nhóm 
p-aminophenol tạo ra 
Quinonimin tác nhân ái 
nhân phá hủy protein
Quinonimin
Phối hợp đang sử dụng:
Amodiaquin + sulfadoxin + 
pyrimethamin
Terbuquin không sử dụng 
trong lâm sàng vì độc tính 
trên bạch cầu
Dẫn chất 4-amino quinolin: 
cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin, 
ferroquin, pyronaridin, naphthoquin
Dạng dimer: piperaquin
Nhóm chức thân dầu ferrocenyl 
ferroquin không gắn được vào bơm 
kháng cloroquin CRT 
 không thể vận chuyển ra ngoài 
nang tiêu hóa
 hiện đang thử nghiệm lâm sàng
Phối hợp 
dihydroartemisinin-
piperaquin
Dimer: Piperaquin 
hiệu quả chủng kháng 
CQ 
Dẫn chất 8-amino quinolin : 
primaquin, pamaquin, plasmocid, quinocid, tafenoquin.
Dẫn chất 8-aminoquinolin: 
diệt giao bào cuả các chủng 
Plasmodium, dùng phòng 
bệnh 1 liều
diệt thể tiềm ẩn của P.vivax, 
P.malariae, dùng điều trị 
tiệt căn, chống tái phát
 T1/2 ngắn = 4–6 h, dùng 
mỗi ngày trong 14 ngày. 
Cơ chế tác dụng: chưa biết rõ ràng
Nhưng cơ chế gây độc: liên quan đến chất trung
gian của primaquin là dẫn chất quinolin-quinon
 chất oxyhoá khử chuyển vận điện tử, có khả
năng tác động như chất oxy hóa làm giảm nồng
độ glutathion dự trữ trong gan cơ chế tái sinh
NADPH bị tổn hại (NADPH cần cho sự khử
glutathion đã bị oxy hóa), hồng cầu bị tan huyết
gây methemoglobin.
 Những người thiếu glucose 6-phosphat
dehydrogenase (G6PD rất cần để tái tạo NADPH)
rất nhạy cảm với primaquin, Tafenoquin Chống
chỉ định
Dẫn chất 8-amino quinolin : 
primaquin, pamaquin, plasmocid, quinocid, tafenoquin.
Dẫn chất aryl-amino-alcol
4 –quinoleinyl methanol: mefloquin 
8-amino quinolin 
Mefloquin 
Quinin
Nhóm carbinol thay bằng amino, mạch 
ngang mang Nitơ làm tăng tác dụng
Dẫn chất 4-carbinol quinolin có gắn 
thêm F: tăng cường tác dụng, diệt thể 
phân liệt trong máu tốt Mefloquin
4-amino quinolin 
Diệt thể phân liệt trong máu của cả
4 loài Plasmodium, đặc biệt đối với
P.falciparum đã kháng cloroquin và
kháng nhiều thuốc SR khác.
Dùng điều trị SR với liều duy nhất.
Nên dùng phối hợp với thuốc khác
để tránh bị kháng
Fansimef: Mefloquin + Fansidar
Hiện nay đã xuất hiện một số chủng
P. falciparum kháng mefloquin và có
sự kháng chéo với halofantrin và
cloroquin.
Dẫn chất aryl-amino-alcol
4 –quinoleinyl methanol: mefloquin 
Mefloquin 
Cơ chế đề kháng aryl-amino-alcol
Gia tăng số lượng gen pfmdr1 mã hóa protein vận
chuyển xuyên màng (ABC membrane transporter -
PfMDR1) làm giảm nồng độ thuốc ở tế bào chất của ký
sinh trùng sốt rét.
Đây cũng là cơ chế chủ yếu mà KST SR đề kháng với
Quinin, mefloquin, halofantrin, lumefantrin, và các
artemisinin
Dẫn chất aryl-amino-alcol
9-phenanthren methanol: halofantrin, Lumefantrin (benflumetol)
Diệt thể phân liệt trong máu 
của KSTSR, đặc biệt đối với 
P.falciparum. 
Mefloquin 
Nhóm carbinol thay bằng amino,
mạch ngang mang Nitơ làm tăng tác
dụng
Cơ chế tác dụng của các chất 
kháng folic (antifolic)
Sulfamid và sulfon ức chế cạnh 
tranh sự tổng hợp acid folic của 
Plasmodium
PABA + acid glutamic + 
pteridin dưới tác động của men 
dihydropteroat synthetase (DHPS)
Người không tự tổng hợp được 
acid folic
Cơ chế tác dụng của các chất kháng folinic (antifolinic)
Pyrimethamin và proguanil ức chế đặc hiệu men dihydrofolat
reductase (DHFR) của Plasmodium
 Ngăn chặn sự tạo thành acid tetrahydrofolic
 Ức chế tổng hợp ARN và ADN
Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites)
acid folinic
acid folic
Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites)
Chất kháng folic (antifolic) = kháng DHPS
Dẫn chất sulfonamid: sulfadoxin, sulfadimethoxin
Dẫn chất sulfon: dapson 
Tác động chậm 
T1/2 lớn
Dẫn chất biguanidic: proguanil, cycloguanil
Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites)
Chất kháng folinic (antifolinic) = kháng DHFR 
Prodrug
Dẫn chất diaminopyrimidinic: pyrimethamin, trimethoprim
Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites)
Chất kháng folinic (antifolinic) = kháng DHFR 
Phối hợp chất ức chế chuyển hóa (DHPS và DHFR)
Fansidar® = sulfadoxin + pyrimethamin
Chất kháng chuyển hoá (antimetabolites)
Chất kháng folinic (antifolinic) = kháng DHFR 
Đột biến điểm tại vị trí gắn kết của PfDHFR với 
pyrimethamin: Serin Asparagin (S108N)
 Cản trở không gian tại nhánh bên của arginin và nhóm 
thế cloro
Gắn kết giữa pyrimethamin và PfDHFR
Bình thường Biến thể đề kháng
Atovaquon là một quinon thân lipid đã được đưa vào sử dụng. 
Do có cấu trúc giống coenzym Q nên ức chế hoạt động của các
ubiquinon của KST
P. Falciparum
Pneumocystis carinii (ký sinh trùng gây bệnh viêm phổi)
Toxoplasma gondii ở những bệnh nhân suy giảm miễn
dịch (HIV/AIDS, ghép cơ quan, hoá trị liệu ung thư) .
Atovaquon còn có hoạt tính ức chế dihydrofolat reductase
(DHFR) của ký sinh trùng, đặc biệt là P. falciparum.
Dẫn chất 2-Hydroxynaphthoquinon: atovaquon
Chất ức chế hô hấp Plasmodium
Malarone (GSK):
Atovaquon + Proguanil
Dẫn chất 2-Hydroxynaphthoquinon: atovaquon
Chất ức chế hô hấp Plasmodium
Atovaquon tạo liên các kết
hydro với phần gắn kết của
Sắt-Sulfur và cytochrome b
 ức chế sự chuyển động của
phần gắn kết Fe-S
Atovaquon cho tác động đồng vận với proguanil, chlorproguanil 
nhưng không với cycloguanil và pyrimethamin
 cơ chế chưa rõ
Artesunat, là thuốc chủ yếu sử dụng trong phát đồ
phối hợp điều trị sốt rét của WHO.
Mang lại hiệu quả và nhanh.
Sốt rét ác tính
Vấn đề bào chế dạng IV dùng cho điều trị sốt rét nặng
(kết hợp với doxycyclin or clindamycin).
Cạn kiệt nguồn nguyên liệu
Xuất hiện dòng đề kháng Artemisinin.
Phối hợp dihydroartemisinin-piperaquin
Quinin: vẫn còn tác dụng tốt điều trị sốt rét nặng
(sử dụng dạng tiêm tĩnh mạch kết hợp với
doxycyclin or clindamycin)
Sử dụng thuốc
Amodiaquin, dẫn chất của 4-aminoquinolin, vẫn còn
hiệu quả kháng lại dạng đề kháng CQ nhưng nhiều
tác dụng phụ.
Mefloquin, arylamino alcohol, sử dụng riêng lẻ
không còn hiệu quả ở vùng Đông Nam Á và cần thiết
phải phối hợp với artesunate
Sự phối hợp giữa lumefantrin (arylamino alcohol)
với artemether: có hiệu quả tốt nhưng đã có vài
case cảnh báo không còn hiệu quả ở Đông Nam Á
Kết hợp giữa chất ức chế chuỗi hô hấp atovaquon và
proguanil cho ra hiệu quả trong điều trị cũng như
dự phòng nhưng đắc.
Sử dụng thuốc
Primaquin, 8-aminoquinolin, là thuốc chống tái
phát duy nhất thể ngủ P. vivax và P. ovale.
Cũng sử dụng trong phòng bệnh nhưng cần
chú ý đến tác dụng phụ nghiêm trọng ở bệnh nhân
thiếu enzym glucose-6-phosphate-dehydrogenase
Phối hợp dapson và chlorproguanil gần đây được
sử dụng hiệu quả ở Châu Phi nhưng không hiệu
quả ở châu Á
Sử dụng thuốc