Bài giảng Stent Thrombosis. Cập nhật vai trò kháng tiểu cầu kép - Nguyễn Thượng Nghĩa
Liệu pháp chuẩn luôn dùng aspirin, và cũng có thể có Heparin trọng lượng phân tử thấp, thuốc ức
chế thụ thể Gp IIb/IIIa sau khi chọn ngẫu nhiên, thuốc chẹn bêta, thuốc ức chế men chuyển, thuốc
hạ lipid máu, và/hay các điều trị hay can thiệp khác (như nong mạch vành qua da, phẫu thuật bắc
cầu) tuỳ theo chỉ định của bác sĩ.
47 trang
9940
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Bài giảng Stent Thrombosis. Cập nhật vai trò kháng tiểu cầu kép - Nguyễn Thượng Nghĩa", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên
Tóm tắt nội dung tài liệu: Bài giảng Stent Thrombosis. Cập nhật vai trò kháng tiểu cầu kép - Nguyễn Thượng Nghĩa
Stent Thrombosis Cập nhật vai trị kháng tiểu cầu kép TS.BS. NGUYỄN THƯỢNG NGHĨA Trưởng khoa Tim mạch can thiệp Phĩ Giám đốc Trung tâm tim mạch BV. Chợ Rẫy Let’s review the Arterial Disease Process When the plaque ruptures, a blood clot can form that partially or completely blocks the artery. Rupture of stable plaque is the initial pathologic event leading to 75% of all heart attacks 1964 1961 1974 1977 1987 1988 1989 2001 2003 2009 PTA BES CCU CABG PTCA Coiled stent, POBA PTCA BMS Trans Am Clin Climatol Assoc. 2006;116:41-53 Anesth Analg. 2008;107:552-69 Lancet. 1994;344:1383-1389 N Engl J Med. 1998;339:1665-1671 Historical Perspective of treatment cardiovascular diseases Cypher DES BVS NC RAVEL Hoa Kỳ hằng năm 600.000 BN đặt stent Việt Nam hằng năm: 2014 = 10455 Stent Taxus Xience Promus What happens after stent implant? Intervention (POBA, stent) Vessel Injury Plaque Rupture Inflammation Endothelial damage Vessel Stretch Chemotactic Responses (GF, CytoKines,) Platelet Activation Acute Close Migration / Proliferation of SMC Restenosis Thrombus Platelet Aggregation Extracellular Matrix formation Neointimal Hyperplasia Remodelling Restenosis Elastic Recoil - Plaque Rupture - POBA disrupts endothelial injury to arterial media - Barotrauma from high-pressure balloon inflation / angioplasty - Stenting injure artery by acting as a foreign body, tissue reaction Thrombosis/Restenosis Cascade Stent Thrombosis: History & Histopathology Schatz et al. Circulation.1991;83:148; Fischman et al. N Engl J Med. 1994;331496; Colombo et al. Circulation.1995;91:1676; Schưmig et al.Circulation.1994,90:2716; Leon et al. N Engl J Med. 1998;339:1665; Joner et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:193. Stent Thrombosis: Definition Tỉ lệ % tắ c st en t ASA + Kháng đơng ASA + Ticlopidin ASA + Clopidogrel, Prasugrel , Ticargrelor 0.3-0.4 % mỗi năm Daemen, et al. Lancet 2007;369:667-78 Bern - Rotterdam Cohort Study Definite/Confirmed (Xác định) HC vành cấp Và Chụp ĐMV kiểm tra huyết khối tắc cấp trong stent Hoặc Bằng chứng trên giải phẫu bệnh lý Probable ( Nhiều khả năng) Đột tử khơng rõ nguyên nhân trong 30 ngày NMCT cấp mà nhánh ĐMV thủ phạm khơng thấy huyết khối khi chụp ĐMV kiểm tra Possible (cĩ thể) Đột tử khơng rõ nguyên nhân trong 30 ngày P ro p o rt io n o f p o p u la ti o n ( % ) 13.3 13.5 20 10 0 Acute Subacute Late Very Late Dutch Stent Thrombosis Registry N=437 BN (2.1%) bị Stent thrombosis/ 21,009 patients đặt Stent 50 41.2 40 32 30 Van Werkum et al. JACC 2009;53:1399-1409 Stent Thrombosis Incidence in general Stent Thrombosis in DES Studies 4 Daemen J et al. Lancet 2007 369: 667–78 C u m u la ti v ep ro b ab il it y o f S T ( % ) 0 200 400 600 800 1000 0 1 2 Median 3 9 Days N=8,146Patients Predictive factors: ACS, diabetes 1200 Days Late & Very Late Stent Thrombosis Keep going up for time Secmsky, Am J Cardiol 2015;115:1678-1684 PROTECT Trial: Mortality rate of Stent Thrombosis N= 9727 ST = 1.9% Tỉ lệ tử vong: 32,1% Stent Thrombosis of DES: What factors that should be paid more attention ? Bệnh nhân Ngừng thuốc kháng TC Drug Chậm trễ nội mạc hĩa Stent Áp sát thành mạch khơng hồn tồn muộn Polymer Viêm, Dị ứng Stent Thrombosis Stent Components affected stent thrombosis Sources from Medronic Stents Polymers (Drug Carrier) Drugs 1st generation DES 2nd generation DES Räber et al, Circulation 2012 Nghiên cứu Bern – Rotterdam : Tỉ lệ huyết khối /Stent CoCr- EES Stent vs Sirolimus/Palitaxel Stent Huyết khối tắc Stent /30 ngày Huyết khối tắc Stent / 12 tháng Stent Thrombosis : 2nd DES Stent vs 1st DES Stent Meta-Analysis: 49 RCTs, N= 50844 Palmerini, Biondi-Zoccai et al, Lancet 2012 Why Are Polymers Important in DES? • The use of polymers is currently the best mechanism to achieve desired drug elution levels and timing of release • Polymers help to: – Locally deliver drugs – Drug Elution Control – Improve drug stability in vivo • Polymers should be: – Biocompatibility – Non–thrombogenic, Non- inflammatory – Biodegradable tháng Lancet. 2011 Dec 3;378(9807):1940-8 N= 1707 BN Nghiên cứu LEADER FREE: Landmark Analysis Biodegradable Polymer Stent vs Durable Polymer Stent ARC Definite Stent Thrombosis: BP-DES vs. SES DES polymer biodegradable DES polymer durable VS Meta-analysis: Safety of 2nd DES 126 trials Bangalor et al. BMJ. 2013 Nov 8;347 Stent Thrombosis of DES: What factors that should be paid more attention ? Discontinuation /Interuption DAPT Drug Chậm trễ nội mạc hĩa Stent Áp sát thành mạch khơng hồn tồn muộn Polymer Viêm, dị ứng Stent Thrombosis Cơ chế HCVC cấp Thuốc chống đơng_kháng kết tập tiểu cầu Yếu tố mơ Dịng thác đơng máu Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin Thrombus Huyết khối đỏ Kết tập tiểu cầu Huyết khối trắng Hoạt hĩa GPIIb/IIIa Collagen Thromboxane A2 ADP AT AT Aspirin Clopidogrel Prasugrel Ticargrelor GPIIb/IIIa inhibitors Factor Xa Bivalirudin Hirudin Argatroban LMWH Heparin Thrombo- lytics Dịng thác đơng máu Dịng thác tiểu cầu Thrombo- lytics Tiểu cầu đĩng vai trị trung tâm trong HCMVC Thrombin Serotonin Epinephrine Collagen Activation Activated Platelet COX Degranulation Aspirin Gp IIb/IIIa fibrinogen receptor ADP P2Y12 receptor antagonists Platelet agonists ADP ATP serotonin calcium magnesium Adhesive proteins thrombospondin fibrinogen p-selectin vWF Coagulation factors factor V factor XI PAI-1 Inflammatory factors platelet factor 4 CD 154 (CD 40 ligand) PDGF IV Gp IIb/IIIa Inhibitors Ticlodipine Prasugrel Clopidogrel Ticagrelor Hiệu quả cộng hợp giữa ASA & Clopidogrel/Prasugrel/Ticargrelor Collagen Thrombin TXA2 Aspirin ADP (Fibrinogen Receptor) Clopidogrel Prasugrel Ticargrelor TXA2 ADP ADP Gp IIb/ IIIa Hoạt hóa ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209. Hiệu quả Aspirin trong HCVC Tiêu chí chính: Chết / NMCT Antiplatelet Trialists’ Collaboration Phân tích gộp: 195 nc, > 143000 bn HCVC Tiêu chí chính: Tử vong do tim mạch, NMCT hoặc Đột quỵ Liều dùng Aspirin Nhĩm chứng RR ASA 500 - 1500 14.5% 17.2% 19%±3% ASA 160 - 325 11.5% 14.8% 26%±3% ASA 75 - 150 10.9% 15.2% 32%±6% ASA <75 17.3% 19.4% 13%±8% Aspirin 12.9% 16.0% 23%±2% (P<0.00001) 1.0 0.5 0.0 1.5 2.0 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86. Xuất huyết Tần suất tích lũy MACE (%) 30 ngày NC STARS: KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU KÉP (DAPT) GIẢM BIẾN CỚ TIM MẠCH NẶNG, HUYẾT KHỚI TRONG STENT N=1965 BN 3.6% 2.7% 0.5% Leon MB et al. N Engl J Med 1998;339:1665-71 N=1965 BN Kháng kết tập tiểu cầu kép (DAPT) là bắt buợc cho HCVC được Can thiệp đặt Stent ĐMV † Liệu pháp chuẩn luôn dùng aspirin, và cũng có thể có Heparin trọng lượng phân tử thấp, thuốc ức chế thụ thể Gp IIb/IIIa sau khi chọn ngẫu nhiên, thuốc chẹn bêta, thuốc ức chế men chuyển, thuốc hạ lipid máu, và/hay các điều trị hay can thiệp khác (như nong mạch vành qua da, phẫu thuật bắc cầu) tuỳ theo chỉ định của bác sĩ. R Ngày 0 12 tháng 12 tháng Clopidogrel 300 mg liều nạp Clopidogrel 75mg1lần/ngày + liệu pháp chuẩn † (n=6259) Giả dược 1 viên /ngày + liệu pháp chuẩn † (n=6303) Giả dược liều nạp Bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp (đau TN không ổn định & NMCT không sóng Q không có đoạn ST chênh lên) R=ngẫu nhiên, trong vòng 24 giờ sau khi có triệu chứng Ngày 1 Ngày 1 CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 CURE: Hiệu quả hơn khi kết hợp Clopidogrel với ASA Clopidogrel +ASA: Hiệu quả sau 12 tháng 20% RRR p=0.00009 n=12,562 Lợi ích xuất hiện ngay trong những giờ đầu và tiếp tục gia tăng trong 12 tháng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tháng theo dõi % bệnh nhân bị biến cố tái phát* 0 10 14 12 4 8 6 2 Liệu pháp chuẩn ‡ Clopidogrel + liệu pháp chuẩn ‡ ‡ gồm Aspirin *Tử vong tim mạch, NMCT, hay đôït quỵ The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Clopidogrel: Y học bằng chứng NS, not significant; RR, risk reduction 1. Yusuf S et al. N Engl J Med 2001;345:494–502; 2. Mehta SH et al. Lancet 2001;8;358:527–533; 3. Sabatine MS. N Engl J Med 2005;352;1179‒1189; 4. Sabatine MS. JAMA 2005;294;1224‒1232; 5. Bhatt DL et al. N Engl J Med 2006;354:1706–1717; 6. Mehta et al. N Engl J Med 2010;363:930–942 Nghiên cứu Điều trị Tiêu chí chính RR (95% CI) Tử vong (Tiêu chí phụ) RR (95% CI) Xuất huyết nặng (Tiêu chí an tồn RR (95% CI) CURE 1 Clopidogrel + ASA versus ASA 0.80 (0.72–0.90); P<0.001 Tử vong TM: 0.93 (0.79–1.08); P=NS Tử vong chung: No data 1.38 (1.13–1.67); P=0.001 PCI -CURE 2 Clopidogrel + ASA versus ASA 0.75 (0.56–1.00); P=0.047 Tử vong TM: 1.07 (0.65–1.75); P=NS Tử vong chung: No data 1.12 (0.70–1.78); P=0.64 CLARITY- TIMI 28 3 Clopidogrel + ASA + lysis versus ASA + lysis 0.64 (0.53–0.76); P<0.001 Tử vong TM: no data Tử vong chung: 1.17 (0.75‒1.82); P=0.49 No RR available; P=0.64 PCI- CLARITY 4 Clopidogrel + ASA + lysis versus ASA + lysis 0.59 (0.43–0.81); P=0.001 Tử vong TM: 0.49 (0.24‒1.03); P=NS Tử vong chung: No data No RR available; P=0.21 CHARISMA 5 Clopidogrel + ASA versus ASA 0.93 (0.83–1.05); P=0.22 Tử vong TM: 1.04 (0.87–1.25); P=0.68 Tử vong chung: 0.99 (0.86–1.14); P=0.90 1.25 (0.97–1.61); P=0.09 CURRENT 6 Standard dose versus high-dose lopidogrel 0.94 (0.83–1.06); P=0.30 Tử vong TM: 0.95 (0.81–1.13); P=0.57 Tử vong chung: 0.96 (0.82–1.13); P=0.61 1.24 (1.05–1.46); P=0.01 71.5% 26.3% 2.2% 0 1 2 Khơng mang allele CYP2C19 giảm chức năng CYP2C19 reduced function allele Dị hợp tử Đờng hợp tử Mega J, et al. JAMA. 2010;304(16):1821-1830 Phân tích sở bợ 9685 bệnh nhân, trong đó 95,8% da trắng, 91,3% làm PCI Giảm chức năng allele CYP2C19 trong dân sớ 30% Whites 50% Asians 34% African Americans Dân sớ Châu Á: gần 50% mang kiểu gen dị hợp tử bất thường chức năng CYP2C19 Kiểu gene ảnh hưởng tới Huyết khối tắc Stent Mega et al, New Engl J Med 2009 Bệnh nhân có mang allele CYP2C19 giảm chức năng: Nguy cơ cao cho biến cơ ́ tim mạch nặng & huyết khối trong stent Mega J, et al. JAMA. 2010;304(16):1821-1830 Meta-analysis: − 9 trials − 9685 patients 010 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1 IP A ( % ) Clopidogrel - tmax = 4-6 hours Graphic for illustration only – not real data Tăng mức độ ức chế kết tập tiểu cầu? Mehta SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:79S-88S. Mehta S, et al. Lancet. 2001;358:527-353. Angiolillo DJ, et al. Am Heart J. 2008a;156:S3-S9. Breet NJ, et al. JAMA. 2010;303:754-762. Tính biến thiên của thuốc cĩ giảm? Ức chế kết tập tiểu cầu phù hợp và kéo dài: • khơng cĩ người khơng đáp ứng • ít tương tác thuốc – thuốc Khởi phát/ngừng tác dụng nhanh? • Tác dụng trực tiếp khơng cần chuyển hĩa thành dạng cĩ hoạt tính • Gắn kết cĩ hồi phục khơng cần sinh tiểu cầu mới để khơi phục chức năng tiểu cầu Liệu cĩ thuốc ức chế thụ thể P2Y12 tốt hơn: Ticargrelor? Figure adapted from Schưmig A (2009). CYP, cytochrome P450. Schưmig A. N Engl J Med 2009;361:1108–1111. Gắn kết P2Y12 Tiểu cầu TICAGRELOR Prasugrel Clopidogrel Oxi hĩa phụ thuộcCYP CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 Thủy phân bởi esterase Oxi hĩa phụ thuộcCYP CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 Oxi hĩa phụ thuộcCYP CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6 Chất cĩ hoạt tính Chất chuyển hĩa trung gian Tiền thuốc TICAGRELOR KHƠNG yêu cầu chuyển hố để thành dạng cĩ hoạt tính Tiền thuớc Cơ chế tác động khác biệt của thuốc ức chế P2Y12 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057. Thiết kế nghiên cứu PLATO Hiệu quả & Tính an tồn Ticagrelor với Clopidogrel trên BN HCMVC Trên tất cả thể lâm sàng Bất kể chiến lược điêu trị Phân ngẫu nhiên trước chụp mạch vành Trên phổ rộng đặc điểm BN ST chênh (n=7026) ST khơng chênh (n=7955) ĐTN khơng ƠĐ (n=3112) 72% Dự định can thiệp xâm lấn: PCI hoặc CABG (n=13,408) 28% Dự định điều trị nội khoa bảo tồn (n=5216) Tiền sử đột quỵ hoặc TIA Tuổi (18+) Cân nặng Giới tính Đái tháo đường Kiểu gen CYP2C19 Sử dụng Clopidogrel trước đó 18.624 BN HCMVC 862 trung tâm 43 quốc gia Ticagrelor giảm biến cố tim mạch & khơng tăng xuất huyết nặng chung so với Clopidogrel Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057 BIẾN CỚ TIM MẠCH (Tử vong TM/NMCT/đột quỵ) (N=18.624) Tháng 12 10 8 6 4 2 0 T ầ n s u ấ t c ộ n g d ồ n ( % ) 9.8% 11.7% HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), P<0.001 Clopidogrel Ticagrelor 0 2 4 6 8 10 12 Giảm 16% HR: 1.04 (95% CI, 0.95–1.13) X u ất h u yế t n ặn g ch u n g ( % ) Ngày 10 5 0 15 0 60 120 180 240 300 360 Clopidogrel Ticagrelor 11.2% 11.6% P= 0,43 Tiêu chí an toàn chính (Xuất huyết nặng chung) Ticagrelor làm giảm biến cớ tim mạch nhưng KHƠNG làm tăng tỷ lệ xuất huyết nặng so với Clopidogrel Hiệu quả trên các phân nhĩm đồng nhất với kết quả chung nghiên cứu PLATO Nhĩm NSTEACS Nhĩm STEMI Giảm huyết khối trong stent Nhĩm kiểu gen CYP2C19 Huyết khối tắc Stent: Hiệu quả thuốc kháng kết tập tiểu cầu mới Ticagrelor (n=5,640) Clopidogrel (n=5,649) HR (95% CI) p value Huyết khới trong stent**, n (%) Xác định Xác định hoặc nhiều khả năng Xác định, nhiều kha ̉ năng, có thê ̉ 71 (1.3) 118 (2.1) 155 (2.8) 106 (1.9) 158 (2.8) 202 (3.6) 0.67 (0.50–0.91) 0.75 (0.59–0.95) 0.77 (0.62–0.95) 0.009 0.02 0.01 ) *Time-at-risk is calculated from first stent insertion in the study or date of randomisation **Nominal p value Ticagrelor giảm huyết khối trong stent khác biệt rõ rệt so với Clopidodrel Iakovou I, et al. JAMA.2005; 293: 2126–2130 Risk factors of Stent thrombosis (0.6%) (0.7%) (1.3 %) N=2229 BN = 26 BN 0.6% 1.3% 0.7% Risk factors of Stent thrombosis 29.0% 8.7% 5.5% 3.5% 3.2% 2.6% 1.3% *ngừng thuớc kháng TC ĐTĐ Prior brachy Suy thận Tởn thương chỗ chia nhánh ULM ĐTN khơng ởn định *Premature discontinuation. *Iakovou et al. JAMA. 2005;293:2126-2130. Theo đặc tính BN được chọn ULM: unprotected left main artery Dutch Stent Thrombosis Registry Risk factors of Stent thrombosis Van Werkum et al. JACC 2009;53:1399-1409 Conclusion Understanding all the components of drug eluting stents, especially properties and characteristics of DES will provide better information for preventing the stent thrombosis in clinical practices 2nd generation DES, especially with CoCr/PtCr & biodegradable polymers, is the “first of choice” from clinical practices of PCI DAPT post DES should be at least 12 months Discontinuation of antiplatelet Rx is very strong Predictor of Stent Thrombosis Học chính là đường duy nhất mở mang tầm mắt Chân thành cám ơn sự theo dõi của quý đồng nghiệp
File đính kèm:
- bai_giang_stent_thrombosis_cap_nhat_vai_tro_khang_tieu_cau_k.pdf
