Bài giảng Dược lý học: Thuốc ngủ

Thuốc ngủ 
1. Đại cương:1.1. Định nghĩa: An thần - ngủ - mê - chết.  1.2. Nhắc lại sinh lý giấc ngủ :  + Không thuần nhất mà chia làm hai giai đoạn.- Giấc ngủ chậm đồng bộ ( Synchronic ) 70-80 % thời gian.Ngủ say, thở đều, sâu, huyết áp hơi giảm, chuyển hoá giảm, nội tiết giảm. Trên EEG : làn sóng chậm, đều, biên độ cao. 
c R1 và R2 chưa no, tác dụng ngủ mạh: Veronal, Nembutal, Secobarbital.- Nếu thay 1 H ở C5 bằng gốc phenyl ( C6 H5 ) sẽ có Phenobarbital có tác dụng gây ngủ dài và chống co giật - Nếu thay cả 2 H ở C5 bằng hai gốc phenyl, thì tác dụng gây ngủ mất hẳn.- Nếu thay O ở C2 bằng S, ta có thiobarbiturat gây mê nhanh khi tiêm tĩnh mạch. 
- Nếu thay H ở N1 hoặc N3 bằng gốc metyl, sẽ có barbiturat tan mạnh trong lipid ( như Hexobarbital ), tác dụng ức chế thần kinh trung ương mạnh và ngắn.Như vậy có thể thay đổi cấu trúc sẽ làm thay đổi+ Độ ion hoá+ Độ tan của thuốc trong lipid+ Độ xâm nhập của thuốc vào nãoDo đó có sự khác nhau về tác dụng 
2.2. Dược động học:  + Hấp thu tốt qua đường tiêu hoá: ( từ dạ xuống trực tràng ), trừ Pentotal, Evipan, được dùng bằng đường tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp đau, tiêm dưới da gây kích ứng, loét. Thuốc hấp thu vào máu được kết hợp với protein huyết tương và ở dạng tự do .+ Hiệu lực của thuốc phụ thuốc vào :- Thuốc ngủ từng loại- pH của cơ thể từng người : 
Theo định luật của Henderson- Hasselbach cho một acid yếu :pH máu càng giảm: ( acid ). Thuốc ít bị ion hoá. Tăng hấp thu. Tăng tác dụng ( ức chế thần kinh trung ương )PH máu càng tăng ( kiềm ). Thuốc bị ion hoá nhiều. Giảm hấp thu. Tăng thải trừ 
. Giảm tác dụng dược lý ( ức chế thần kinh trung ương )+ Thải trừ chủ yếu qua thận. Một phần qua tuyến nước bọt, qua nhau thai, qua sữa+ Biến hoá chủ yếu ở gan: Bị oxy hoá ở microsom gan ( CytP 450 ) giảm tác dụng qua chuyển hoá vì vậy phải chú ý đến chức năng gan 
2.3. Tác dụng dược lý:  2.3.1. Trên thần kinh trung ương: ức chế thần kinh trung ương + Gây ngủ : ức chế chủ yếu giai đoạn ngủ nhanh+ An thần, liều bằng 1/2 liều gây ngủ + Làm dịu các phản ứng tâm thần+ Gây mê : ức chế tuỷ sống 
2.3.2. Các tác dụng khác : + Chống co giật, chống động kinh+ ức chế trung tâm hô hấp ở liều cao + ức chế trung tâm vận mạch ở liều cao  2.4. Độc tính cấp:  Liều cao ( gấp 5 -10 lần liều gây ngủ ) sẽ xuất hiện độc tính* Triệu chứng : 
- Hôn mê- Mất dần phản xạ- Đồng tử giãn- Thân nhiệt giảm- Huyết áp giảm, giảm lưu lượng tim, ức chế tim- Thở chậm, nông ( kiểu cheyne-stockes )- Thiếu oxy- Thiểu niệu, phù não 
* Điều trị:- Rửa dạ dày bằng dung dịch thuốc tím ( KMn0 4 0,1 % )- Hồi sức: Ngửi oxy, truyển dung dịch ( Glucose, huyết thanhmặn đẳng trương, huyết tương )- Lợi niệu ( thẩm thấu, Lasix )- Kiềm máu NaHC0 3 14 0/00Nhiễm độc mãn :+ Quen hoặc nghiện+ Không kê đơn quá ba ngày 
2.5. Phối hợp thuốc:  - Nhiều thuốc làm thay đổi của barbiturat: Thyroxin làm giảm chuyển hoá phenobarbital- Nhiều thuốc làm tăng giấc ngủ barbiturat: phenylbutazon, tuhốc chống đái tháo đường, rượu ethylic,aminazin, haloperidol, thuốc ức micrôsôm gan như cimetidin,cloramphenicol... 
- Cần chú ý khi phối hợp thuốc chuyển hoá barbiturat với những thuốc chuyển hoá qua micrôsôm gan, vì chính barbiturat gây cảm ứng mạnh micrôsôm gan sẽ làm giảm tác dụng của các thuốc phối hợp: cortison, diphenylhydantoin,sulfamid chống đái đường digitalin...  3. Các thuốc ngủ không phải nhóm Barbiturat : 3.1. Cloral hydrat :  - Độc B ( SGK )	- Giảm đau, ngủ, chống co giật 
3. 2. Dẫn xuất piperidindion  - Glutethimid ( Doriden )  3.3. Dẫn xuất Quinazolon - Methaqualon- Mecloqualon  4. Dẫn xuất Benzodiazepin 4.1. Đặc điểm, tác dụng: 
4.1.1. Trên thần kinh trung ương : ức chế đặc biệt trên hệ thống lưới hoạt hoá đồi thị, hệ viền và tuỷsống, do đó :	+ Có tác dụng an thần, giải lo ( anxiolytic. effects ); làm giảm các phản ứng xúc cảm quá mức, giảm sự ,lo âu, bồn chồn,trạng thái hung hãn căng thẳng thần kinh	+ Gây ngủ; tạo cho giấc ngủ đến nhanh không tác dụng gây mê	+ Chống co giật	+ Thư duỗi cơ ( do tác dụng trung ương ) 
4.1.2.Tác dụng ngoại biên: 	+ Giãn mạch vành khi tiêm tĩnh mạch	+ Liều cao phong toả thần kinh cơ 4.1.3. Cơ chế tác dụng : BZD gắn trên các, recepor đặc hiệu với nó trên thần kinh trung ương. Bìnhthường, khi không có BZD các recepor của BZD bị một protein nội sinh 
chiếm giữ, làm cho GABA ( trung gian hoá học có tác dụng ức chế trên thần kinh trung ương ) không gắn vào recepor của hệ GABA - ergic, làm cho kênh Cl- của nơron khép lại. Khi có mặt BZD do có áI lực mạnh hơn protein nội sinh, BZD đẩy protein nội sinh và chiếm lại được recepor, do đó GABA mới gắn được vào recepor của nó và làm mở kênh Cl- ; Cl-đi từ ngoài vào trong tế bào gây hiện tượng ưu cực hoá. Các recepor của BZD có liên quan về giải phẫu và chức phận với recepor của GABA. 
Các recepor của BZD có nhiều trên thần kinh trung ương: vỏ não, vùng cá ngựa, thể vân, hạ khâu não, nhưng đặc biệt là ở hệ thống lưới, hệ viền và ở cả tuỷ sống.Hiện còn phân biệt recepor GABA - A ( cổ điển ), GABA - B và C.GABA - A có nhiều, phần lớn là sau sinap, có chức phận trong điều hoà sự ngon miệng, an thần, chống co giật và điều hoà tim mạch. 
GABA - B có ít, có cả ở trước và sau sinap, có chức phận trong giảm đau đầu, ức chế thần kinh và như A, trong điều hoà tim mạch.Chức phận GABA - C còn chưa rõ.Tác dụng của GABA - A là ức chế, nhưng nếu ức chế nơron thì tác dụng sẽ là kích thích.Các recepor GABA/BZD rất phức tạp cả về cấu trúc và về dược lý. Ngày nay còn khó xác định vai trò sinh lý chính xác, nhất là của các phân lớp, dưới lớp. 
BZD làm tăng ái lực của recepor GABA với GABA và làm tăng lượng trong não. Trên hệ adrenergic trung ương BZD làm giảm hoạt lực của các nơron NA ở liềm đen và làm giảm tốc độ tái tạo của Na. 
4.2. Tác dụng không mong muốn: 	- uể oải, giảm trí nhớ	- Đôi khi bồn chồn, lo lắng, ảo giác nhịp tim nhanh  4.3. Dược động học: hấp thu hoàn toàn qua ống tiêu hoá, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 30 phút đến 8 giờ gắn vào protein huyết tương 70 - 90 %Chuyển hoá qua gan- thải trừ qua thận 
4.4. Chỉ định và các thuốc :  * An thần:  	Liều trung bình 24 h	Clordiazepoxid ( Librium ) : 0,01 - 0,02g	Diazepam ( valium ) : 0,005 - 0,01	Oxazepam ( seresta ) : 0,025 - 0,150 g	Alprazolam ( xanax ) : 0,75 - 2,0 g 
* Chống co giật :  Diazepam ( valium ) 0,010 - 0,020 gLorazepam ( temesta : 0,001 - 0,003 gClorazepam ( tranxène ) : 0,010-0,020 g  * Gây ngủ, tiền mê :  	Nitrazepam ( mogadon ) : 0,005 - 0,010 g: mất ngủ cuối giấc	Flunitrazepam ( rohypnol ) : 0,001 - 0,002 g: thao thức về đêm	Triazolam ( halcion ) : 0,125 - 0,250 g : mất ngủ đầu giấc 
* Giãn cơ, giảm đau do co thắt :  	Thấp khớp , rối loạn tiêu hoá	Diazepam ( valium ) : 0,010 - 0,020 g	Tetrazepam ( myolastan ) : 0,050 - 0,150 g  * Chống động kinh :  	Clonazepam, gây quen thuốc, an thần, nhược cơ. 	Viên 0,5mg, 1,5 mg / ngày 10 mg / ngày .	Tránh dùng cùng với các thuốc ức chế thần kinh trung ương, rượu, thuốc ngủ... 
4.5. Chống chỉ định :  - Suy hô hấp, nhược cơ : do tác dụng ức chế thần kinh và giãn cơ- Suy gan : do thuốc chuyển hoá tạo ra các chất có tác dụng kéo dài, có thể tăng độc tính hoặc gây độc cho gan đã bị suy- Những người lái ô tô, làm việc trên cao, đứng máy chuyển động. 
4.6. Cẩn thận khi dùng:  - Trong những trường hợp nhược cơ: dù nhược cơ không phải là một chống chỉ định của Myolastan, nhưng nên nhớ rằng các Benzodiazepine chỉ được dùng với sự theo dõi chặt chẽ của bác sỹ khi bị bệnh này. 
- Trường hợp suy hô hấp trung bình: không nên dùng cho trẻ em. Đối với người lớn bác sỹ phải nghiên cứu liều dùng thích ứng.- Cấm dùng rượu trong lúc điều trị.- trường hợp suy thận/ hoặc và suy gan cần cân nhắc liều dùng cẩn thận- Có thai và cho con bú. 
Sự thoát thuốc qua hàng rào nhau thai và vào sữa đã được chứng minh đối với các Benzodiazepine có gây quái thai, nhưng không được xác nhận trong các nghiên cứu dịch tể học. Trong tình hình này không nên dùng thuốc trong 3 tháng đầu của thai kỳ, tránh dùng liều cao trong 3 tháng cuối thai kỳ vì có khả năng gây cho trẻ sơ sinh nhược cơ, thân nhiệt thấp và suy hô hấp. Không nên sử dụng thuốc lúc cho con bú.- Đối tượng lái xe hay sử dụng máy móc: cần thận trọng đặc biệt vì sợ gây ngủ gật ban ngày. 
4.7. Tương tác thuốc:  Đồng vận với: - Các thuốc gây trầm cảm thần kinh cơ ( curare, các thuốc giãn cơ )  - Các thuốc gây trầm cảm thần kinh trung ương ( đặc biệt một vài neuroleptic ).Dùng cùng một lúc với các thuốc trên có thể làm tăng tác dụng an thần.Nguy cơ xuất hiện hội chứng cai thuốc tăng nếu kết hợp Myolastan với Benzocizepine để chữa lo âu hoặc gây ngủ. 
4.8. Tác dụng phụ:  Tuỳ theo liều dùng và sự mẫn cảm của từng người, có thể gây.- Ngủ ( đặc biệt ở người già )- Giảm trương lực cơ- Cảm giác choáng váng chuyệch choạng - ở một vài bệnh nhân có thể gặp các phản ứng trái ngược như cáu kỉnh, gây hấn hội chứng lẫn lộn. 
Nổi mẩn da ngứa- Khi ngừng thuốc đột ngột, hội chứng cai thuốc thường hay xảy ra với các benzodiazepine có thời gian bán huỷ ngắn hơn là đối với các loại có thời gian bán huỷ dài, với các triệu chứng.+ Nhẹ: kích thích, lo âu, đau cơ, run rẩy, cơn mất ngủ và ác mộng, nôn , buồn nôn.+ Hạn hữu có thể nặng: co giật cơn đơn thuần, tình trạng cơn co giật cơ với hội chứng hỗn độn ( có thể xuất hiện sau vài ngày và thường trước đó xuất hiện các triệu chứng  nhẹ ) 
4.9. Cách dùng và liều lượng:  Nên dùng liều lượng tăng dần và rải nhiều lần trong ngày- Trong điều trị ngoại trú: nên ghi Myolastan từng 1/2 viên một+ Bắt đầu bằng 1/2 viên vào buổi tối+ Tăng dân fliều bằng cách thêm 1/2 viên / ngày. Liều hiệu quả 75 - 100 mg / ngày, tức là:. Ngày đầu: 1/2 viên vào buổi tối.. Ngày 2: 1/2 viên sáng và chiều.. Ngày 3 : 1/2 viên sáng, trưa, chiều, cộng thêm 1/2 viên trước khi đi ngủ nếu cơn đau làm mất ngủ. 
Đối với bệnh nhân nằm viện: - Bắt đầu bằng một viên vào buổi chiều.- Tăng dần mỗi ngày bằng 1/2 viên - 1 viên cho tới liều hữu hiệu thông thường là 150 mg / ngày, tức là 1 viên sáng, trưa và chiều.- Trong một số trường hợp có thể tăng liều tới 6, thận chí 8 viên một / ngày . 
- Liều trong ngày phải chia làm 3 tới 4 lần kể cả buổi tối nếu có cơn đau ban đêm.Liều dùng trẻ em: 4mg/kg/ ngày, rải ra nhiều lần trong ngày. Đối với trẻ em chỉ dùng khi thật cần thiết.Thời gian điều trị: ( xem phần đề phòng )Đối với người già: nên giảm liều 1/2 liều trung bình có thể là đủ 
Quá liều:  Trong trường hợp quá liều có thể gây hôn mê, truỵ tim mạch và hô hấp, đặc biệt trong những trường hợp ngộ độc do dùng phối hợp nhiều loại thuốc. Không có thuốc chống đặc hiệu cho  Benzodiazepine.Rửa dạ dày nếu mới ngộ độc. Điều trị triệu chứng bằng hồi sức tim mạch và hô hấp. 
5. Thuốc an thần kháng Histamin: Hydroxyzin ( Atarax ) 5.1. Tác dụng dược lý:  - Công thức hoá học của Atarax không giống với phenothiazin, reserpin, meprobamat hoặc BZD mà lại gần giống với vài thuốc kháng histamin, giãn phế quản, giảm đau.- Tác dụng an thần không phải do ức chế vỏ não mà là một số vùng trọng yếu dưới vỏ.- Gây giãn cơ do tác dụng trung ương. 
5.2. Dược động học:  Hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá, tác dụng xuất hiện 15 - 30 phút sau khi uống và nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 2 giờ, t/2 = 12 - 30 giờ. 
5.3. áp dụng lâm sàng:  - An thần nhẹ- Tiền mê- Trong da liễu, dùng chống biểu hiện dị ứng, chống ngứa.Chế phẩm và liều lượng: Viên 25 - 100mg / ngày, ống tiêm 100mg- An thần: Uống 50 - 100mg / ngày- Tiền mê: Uống, tiêm bắp 100 - 200mg / ngàyNếu tiêm tính mạch, cần pha loãng trong 10ml nước muối sinh lý 
Chúc các bạn học giỏi