Bài giảng Dược lý học thú y - Chương 2: Dược lực học của thuốc

DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y 
Veterinary Pharmacology 
 Chương II 
DƯỢC LỰC HỌC CỦA THUỐC 
Pharmacodynamics 
Ths. Đào Công Duẩn 
Ths. Nguyễn Thành Trung 
1 
Dược lực học của thuốc 
 Tác dụng của thuốc đến cơ thể sống 
 Hai cơ chế 
 Tương tác hóa lý không đặc hiệu 
Thuốc trung hòa acid dạ dày (antacid) 
Tác dụng do làm thay đổi áp lực thẩm thấu 
Tác dụng bởi các chất càng cua – chelat 
 Tương tác đặc hiệu 
Liên kết với các receptor đặc hiệu 
Thuốc làm thay đổi hoạt tính nội tại các enzym 
Thuốc thể hiện tác dụng kháng chuyển hóa 
(antimetabolism) 
2 
1. Thuô ́c tác du ̣ng do liên kê ́t với receptor đặc hiê ̣u 
1.1. Receptor 
 Khái niệm 
 Là một phân tử, thường là đại phân tử protein, có 
ở tế bào đích, với một lượng giới hạn; có thể 
nhận diện và kết nối với một phân tử thông tin 
thiên nhiên; khuyếch đại rồi truyền đạt những 
khuyếch đại thông tin đó tới các cấu trúc tương 
thích của tế bào; làm thay đổi đáp ứng sinh lý của 
tế bào. 
 Sự truyền dẫn thông tin được xếp vào tâm điểm 
của sự hoàn thiện rất cơ bản ở các tổ chức sống 
 Do ̀ng điê ̣n 
 Con đường ho ́a ho ̣c 
3 
1. Thuô ́c tác du ̣ng do liên kê ́t với receptor đặc hiê ̣u 
1.1. Receptor 
 Các receptor truyền thông tin bằng con đường hóa 
học 
 Thuốc là thông tin thứ nhất 
 Truyê ̀n đa ̣t 
 Tăng cường, khuê ́ch đa ̣i thông tin 
 Vi ̣ tri ́ nhận diện 
 Ligand 
 Quãng đầu hoặc (và) ở quãng giữa của receptor 
 Liên kết và tạo thành phức hợp với các phân tử sinh học 
(biomolecular). 
 Thí dụ phân tử thuốc, hormon, chất dẫn truyền thần 
kinh... 
 Liên kết ion, hydro, liên kết bởi lực Van der waals hoặc 
đồng hóa trị. 
4 
1. Thuô ́c tác du ̣ng do liên kết với receptor đặc hiệu 
1.1. Receptor 
 Chức năng sinh ho ̣c Ligand 
 Nơi nhận diện 
 Liên kê ́t có cho ̣n lọc 
 Liên kê ́t có đặc hiê ̣u 
 Receptor mang các ligand kết nối 
 Thành tố của chuỗi thông tin trong hoạt động 
sống (sinh lý và bệnh lý) của tế bào, tổ chức 
5 
1.2. Phân loại receptor 
 Các receptor nằm trên màng tế bào 
 Các receptor nằm bên trong tế bào 
 Bào tương 
 Nhân tế ba ̀o 
 Bốn họ lớn receptor 
 Họ receptor tham gia cấu trúc các kênh ion 
(ionotrop) 
 Họ receptor gắn với protein –G 
 Họ receptor gắn với enzym 
 Họ receptor nhân tế bào 
6 
 Phương thức truyền dẫn thông tin của 
receptor 
 Sự khác nhau về cầu trúc các tiểu phần 
protein của receptor 
 Cách liên kết khác nhau của ligand hoặc 
đặc điểm định vị của ligand trên receptor 
Cơ sở khoa học để phân chia các họ, các chi các 
type và phân type (altype) của receptor 
7 
8 
Các đặc 
điểm đặc 
trưng 
Ionotrop 
(tạo kênh 
ion) 
Gắn với protein 
-G 
Gắn với 
enzym 
Receptor nhân tế 
bào 
Định vị Màng tế bào Màng tế bào Màng tế bào Nhân tế bào 
Tác dụng 
đến 
Kênh ion Enzym hoặc 
kênh ion 
Enzym Sao chép gen 
(gentranscription) 
Loại hình 
liên kết 
Trực tiếp Protein – G và 
các thành tố 
khác 
Trực tiếp Quãng giữa phân 
tử ADN 
Ví dụ 
N-AchR 
GABA-A 
M-AchR, các 
receptor 
adrenerg 
Insulin 
receptor . 
ANF-receptor 
Steroid hormon 
receptor. Thyroid 
hormon receptor 
9 
 Họ các receptor tham gia kiến tạo kênh ion (các 
Receptor ionotrop) 
 Liên kết với thuốc 
 Một phần cầu trúc kiến tạo nên các kênh ion. 
 Phần ligand kết nối của receptor 
 Bao phủ phần lỗ của kênh ion 
 Chi phối sự qua lại có chọn lọc hay không chọn lọc 
của các ion (các cation hóa trị một như Na+, K+ hay 
hóa trị hai như Ca++, các anion như Cl-...) 
 Còn gọi các kênh ion này là các kênh phụ thuộc vào 
ligand 
1.3. Một số receptor điển hình trong các họ định 
vị trên màng tế bào 
 10 
 Họ các receptor tham gia kiến tạo kênh ion (các 
Receptor ionotrop) 
 Liên kết với thuốc 
 Một phần cầu trúc kiến tạo nên các kênh ion. 
 Phần ligand kết nối của receptor 
 Bao phủ phần lỗ của kênh ion 
 Chi phối sự qua lại có chọn lọc hay không chọn lọc 
của các ion (các cation hóa trị một như Na+, K+ hay 
hóa trị hai như Ca++, các anion như Cl-...) 
 Kênh phụ thuộc vào ligand 
1.3. Một số receptor điển hình trong các họ định 
vị trên màng tế bào 
 11 
 Truyê ̀n tin 
 Nhanh nhất, ở tổ chức thần kinh và cơ vân 
 Receptor N-Acetylcholin 
 Receptor 5-HT-3 
 Receptor GABA –A 
 Receptor Glycin 
 Tiê ́n hóa 
Cấu trúc tương đồng 
Các tiểu phần: α, β, γ và δ 
12 
 Đây là receptor ionotrop được hiểu biết sớm 
nhất về mặt cấu tạo. 
 Receptor được hình thành từ các tiểu phần 
protein. 
 Receptor của cơ vân, có 5 tiểu phần là 2α, 1β, 1γ 
và 1δ. 
 Receptor ở hạch thần kinh thực vật, nó cũng có 5 
tiểu phần, nhưng là 3α và 2β. 
Receptor N-Acetylcholin (nAch-R) 
13 
 Các tiểu phần protein có vai trò định hình cho 
ligand ở lỗ kênh và tham gia kiến tạo nên ống của 
kênh trên màng tế bào. 
 Receptor hệ N (N-acetylcholin) 
Bản vận động thần kinh – cơ (thường viết tắt là 
NM) 
Trong hạch thần kinh thực vật (NG) 
Trong hệ thần kinh trung ương 
Vùng tủy thượng thận (hạch thần kinh giao cảm 
khổng lồ). 
14 
 Amin sinh học 
 Về mặt cấu tạo, receptor này có sự tương đồng 
cao với receptor N-Ach 
 Cation hóa trị 1 “chảy” qua kênh nhiều 
 Cation hóa trị 2 thì có chọn lọc, hạn chế hơn 
 Receptor 5-HT3 
 Thần kinh trung ương 
 Thần kinh ngoại biên 
 Thuốc hóa trị ung bướu 
Receptor 5-HT3 
15 
 Vai trò lớn trong việc ức chế nhanh các tín hiệu 
thông tin ở hệ thần kinh trung ương. 
Các receptor ionotrop GABA và Glycin 
16 
 Receptor GABA, đặc biệt là GABA –A tham gia 
kiến tạo kênh Cl-. 
 Cơ chế ức chế: khi mở kênh, tạo nên sự ưu cực 
(hyperpolarization) ở đây. 
 Receptor GABA –A có chủ yếu ở não trước, mặt trên của 
thân não 
 Receptor GABA –C có ở mặt dưới thân não và tủy sống. 
 Receptor GABA –C còn có ở võng mạc mắt 
Các receptor GABA 
17 
Các receptor Glycin 
 Hai loại tiểu phần protein là α và β. 
 5 cấu tử (pentameric) là 3 α2 và 2 β 
 Phần đầu receptor 
 Gắn với các chất chủ vận là glycin, taurin và β – alanin 
 Các chất đối kháng đã biết của receptor này là 
strychnine – một chất kích thích thần kinh gây co 
giật. 
18 
Các receptor ionotrop glutamat/aspartat (iGlu-R) 
 Trong não và tủy sống 
 Về cấu trúc và sự sắp xếp các tiểu phần protein 
 5 cấu tử (pentameric) 
 Thành viên các receptor glutamat/aspartat 
 Các receptor NMDA (N-metyl-D-aspartat) 
 Các receptor AMPA (acid α-amino-3-hydroxi-
5metylisosazol-4 propionic) 
 Các receptor Kainat 
19 
Các receptor AMPA 
(acid α-amino-3-hydroxi-5metylisosazol-4 propionic) 
 Có hai vị trí kết nối với amin 
 Glutamat/aspartat ở phần đầu receptor 
 Glycin 
 Việc đóng mở kênh có liên quan với sự vận chuyển của 
cation Mg ++ 
 Vị trí để kết nối với Zn++ và H+, các poliamin, các chất 
oxy hóa, các chất khử 
20 
Các receptor NMDA 
(N-metyl-D-aspartat) 
 Được cấu tạo từ nhiều cấu tử (oligomeric) 
Có 4 tiểu phần là GluR1-4 
 Tại phần đầu của receptor, có vị trí kết nối glutamat 
Quãng thân receptor 
Một vị trí kết nối giành cho các chất ức chế không 
cạnh tranh (thí dụ GYKI 52466) 
Một vị trí khác cho sự biến điệu nhạy cảm hay chai 
lỳ của receptor. 
21 
 Hiểu biết về các receptor này còn rất ít 
 Xét về cầu trúc, nó được hình thành bởi các 
tiểu phần GluR5-7 và KA 1,2. 
Các receptor kainat 
22 
 Đây là họ receptor lớn nhất, có nhiều thành viên 
đã được biết nhất. 
 Vai trò sinh học 
 Hình thành trên những kết quả tương tác của nó với 
Protein G. (G = Guanyl nucleotid) 
Họ các receptor gắn kết với Protein – G 
 (Receptor 7TM - Transmembrane) 
23 
 24 
 Các tiểu phần α của protein G có thể thay đổi 
 Các tiểu phần β và γ có cấu trúc ổn định 
25 
 Trên cơ sở vị trí, chức năng và sự nhạy cảm của các tiểu 
phần α với độc tố của vi khuẩn gây bệnh tả (Cholera) và 
độc tố vi khuẩn gây bệnh ho gà (Pertusis) ở người 
 Nhóm αs có chức năng kích hoạt adenilat cyclase. Các 
receptor có αs chỉ nhạy cảm với độc tố vi khuẩn tả. 
 Nhóm αi có chức năng ức chế adenilat cyclase, chỉ nhạy cảm 
với độc tố ho gà. 
 Nhóm αq: nhạy cảm với cả hai độc tố của vi khuẩn tả và ho gà 
 Nhóm các receptor gắn với Gαs nhưng không nhạy cảm với 2 
loại độc tố trên 
 Nhóm các receptor gắn với Gαq cũng không nhạy cảm với 2 
độc tố tả và ho gà 
26 
27 
Receptor có 
các tiểu 
phần α 
Các Receptor thí dụ Tác dụng 
αs 
Các β – adrenoceptor, receptor 
Histamin H2, một số receptor 
Serotonin 
Hoạt hóa adenilat 
cyclase 
Hoạt hóa kênh ion 
Ca++ 
αi 
Một số receptor Serotonin, Receptor 
Histamin H1, α1 – adenoceptor, các 
receptor M1 và M3 (M1, M3 – 
cholinoceptor), các receptor 
Bradikinin B1 và B2. 
Hoạt hóa 
phospholipase C 
αq 
Các Receptor Somatostatin, Receptor 
Histamin H3 và H4, các adenoceptor, 
receptor M2 (M2 – cholinoceptor) và 1 
số Receptor Serotonin. 
Ức chế adenylat 
cyclase 
Hoạt hóa kênh K+ 
Các Receptor gắn với Gαs 
 Các receptor β – adrenergic 
 Các receptor β1 – adrenergic: TB sau synap cơ tim, thận 
 Các receptor β2 – adrenergic: cơ vân, cơ trơn, gan 
 Các receptor β3 – adrenergic: tổ chức mỡ 
 Thí dụ adrenalin 
 GDP chuyển thành GTP và giúp cho Gαs (Protein Gαs) “tìm 
đến” kết nối với adenilat – cyclase (AC), biến AC không hoạt 
động thành AC hoạt động. 
 Tăng AMPc 
28 
 Các receptor histamin 
 Receptor H1 
 Receptor H2 
 Receptor H3 
 Receptor H4 
29 
Các Receptor gắn với Gαi 
 Quá trình này cũng giống như khi receptor gắn với Gαs 
 Hệ quả do receptor gắn với αi sẽ là ức chế adenylat 
cyclase, dẫn đến AMPc giảm. 
 Tăng hoạt động của kênh K+ => tính phân cực tăng 
(hyperpolarization). 
30 
 Receptor somatostatin 
 5 loại receptor somatostatin khác nhau, ký hiệu từ 
SSTR1 – SSTR5 
 Vai trò khác nhau trong hoạt động sinh trưởng của vật 
nuôi. 
31 
Các receptor gắn với Gαq 
 Tăng hoạt động của phospholipase C (PLC) 
 PLC phân cắt PIP2 là một phospholipit ở màng tế 
bào (phosphatidilinozit-4, 5-biphosphat) 
 DAG (diacilglicerol) 
 DAG sẽ kích hoạt protein kinase C 
 IP3 (Inozit-1, 4, 5-triphosphat) 
 IP3 giải phóng Ca
++ từ lưới nội bào vào bào tương và 
có tác dụng kích thích rất nhiều quá trình sống của tế 
bào. 
32 
Receptor serotonin 
 Receptor 5-HT1 - Receptor 5-HT7 
33 
Các receptor α – adrenergic 
 Receptor α1 kích hoạt Gαq có trong nhiều loại tế 
bào. 
 Sự hoạt hóa phospholipase C và quá trình thủy phân 
IP (Inozit phosphatid) tăng lên. 
 Tiếp đó, IP3 Inozit triphosphat được tạo thành 
nhiều lên 
 Sự huy động kho Ca++ ngoài tế bào 
 Tác động đến tổng hợp diacilglycerin (DAG) 
 Tác động đến sự hoạt hóa protein kinase C. 
34 
 Receptor α2 kích hoạt Gαi 
 Ức chế hoạt động của AC và làm giảm nồng độ 
AMP 
 Giảm hoạt lực của các protein kinase phụ thuộc 
vào AMPc. 
 Tăng hoạt động của kênh K+ dẫn đến ưu cực tăng 
(hyperpolarization – ưu cực) 
 Các Receptor B1 và B2 – bradikinin có vai trò 
trong sự hình thành đau 
35 
Các receptor gắn với tirozin – kinase 
 Có các receptor của insulin, leptin, các yếu tố 
(factor) sinh trưởng, các citokin, rất nhiều 
onkogen-mitogen (các chất gây gián phân ở 
gen ung thư). 
 Receptor của yếu tố atrionatriuretic (yếu tố bài 
niệu) ở tâm nhĩ có tác dụng làm giảm aldosterol 
 Giảm bài niệu 
36 
 Các receptor ở họ này cũng chính là những 
protein kinase 
 Receptor insulin có 2 chuỗi α và 2 chuỗi β. 
 Hai chuỗi α ở phía mặt ngoài của màng tế bào có vùng 
liên kết với insulin 
 Hai chuỗi β nằm ở phía mặt trong của màng tế bào có 
vùng tyrozin-kinase. 
 Khi có sự kết hợp giữa receptor và insulin, tác 
dụng như một protein kinase đối với tự bản 
thân mình; tức là tự phosphorin hóa (auto 
phosphorilation). 
37 
38 
39 
Một số receptor điển hình, định vị bên trong tế bào 
Các receptor trong bào tương 
 Thành viên của nhóm tương đối ít và cũng không đồng 
nhất. 
 Các receptor corticosteroid thuộc nhóm này 
40 
Các receptor trong nhân tế bào 
 Các Receptor của hormon steroid (sau khi chui vào nhân) , 
của hormon tuyến giáp (T3), của vitamin D và retinoid 
 Receptor đã hoạt hóa (thí dụ sau khi gắn kết với steroid) sẽ 
gắn với ADN, trực tiếp nhân đôi nhiều lần (dimerization) 
 Thể hiện tác dụng của nó (kích thích hay ức chế) trên sự điều 
hòa sao chép của các gen đặc hiệu. 
41 
2. Cơ chế tác dụng của thuốc trên enzym 
 Thuốc tác dụng lên hệ enzym trong cơ thể mà 
phát huy tác dụng dược lý. 
42 
2. Cơ chế tác dụng của thuốc trên enzym 
Ức chế enzym (kìm hãm enzym) 
 Qua ức chế enzym trong cơ thể mà thuốc phát 
huy tác dụng. 
 Cafein ức chế men phosphodiesterase => làm bền 
vững AMPc => tăng quá trình trao đổi chất, hưng 
phấn cho cơ thể. 
 Nhiều thuốc chống viêm phi steroid ức chế men 
Cycloxydase => làm giảm tổng hợp prostagladin nên 
hạ sốt, giảm đau. 
 Alopurinol ức chế xanthin-oxydase => làm giảm axit 
uric-máu, axit uric-niệu. 
43 
2. Cơ chế tác dụng của thuốc trên enzym 
Hoạt hóa enzym (cảm ứng enzym) 
 Qua việc hoạt hóa enzym mà thuốc phát huy tác 
dụng. 
 Catecholamin (adrenalin, noradrenalin) hoạt hóa 
adenylcyclase => tăng cường quá trình oxy hóa ATP 
thành AMPc => tăng quá trình trao đổi chất, hưng 
phấn. 
 Ca2+ làm bền phức hợp “glycosid trợ tim-ATPase” => 
làm tăng độc tính của glycosid trên tim. 
44 
2. Cơ chế tác dụng của thuốc trên enzym 
 Nhiều chất gây cảm ứng (induction) làm 
tăng lượng enzym oxy hóa thuốc ở 
microsom gan 
Thúc đẩy quá trình chuyển hóa của nhiều chất 
khác 
Phenobarbital làm tăng oxy hóa của warfarin 
La ̀m tăng phản ứng glucuro-hợp của bilirubin dùng 
để chữa hội chứng hoàng đản. 
45 
3. Tác dụng đến hệ vận chuyển qua màng 
 Trên màng có các kênh vận chuyển ion, một số 
thuốc tác động đến kênh vận chuyển này 
 Thay đổi trao đổi ion gây ra tác dụng dược lý như: 
Phenyltoin làm tăng hoạt tính của Na+- K+-ATPase, 
gây tăng xuất Na+ ra ngoài tế bào và giữ K+ trong tế 
bào, làm tăng khử cực => chống động kinh. 
 Thuốc tê, thuốc mê (procain, enfluran,) cản Na+ xâm 
nhập vào tế bào thần kinh => làm ổn định màng tế 
bào. 
46 
3. Tác dụng đến hệ vận chuyển qua màng 
 Furosemid (thuốc lợi niệu) ức chế dòng vận chuyển 
Na+/ K+/Cl- ở nhánh quai henle lên 
 Tăng thải trừ Na+/ K+/Cl- => có tác dụng lợi niệu mạnh. 
47 
CƠ CHẾ TÁC DỤNG KHÔNG ĐẶC HIỆU CỦA THUỐC 
48 
1. Thuốc tác dụng do tính chất vật lý 
không đặc hiệu 
 Các tính chất vật lý như kích thước phân tử, khả năng hòa 
tan, độ nhỏ, tính hấp phụ, 
 Thuốc lợi tiểu do thẩm thấu (urê, manitol) được lọc qua 
tiểu cầu malpighi nhưng lại ít tái hấp thu qua ống thận 
=> tăng áp lực thẩm thấu ở ống thận => cản trở tái hấp 
thu nước, làm tăng tiết niệu. 
 Thuốc tẩy muối chứa các ion khó hấp thu qua niêm mạc 
ruột khi uống như Mg2+, SO4, phosphat, tartrat, citrat 
 Than hoạt tính hấp phụ được các hơi, các ancaloid, toxin, 
nên dùng chữa đi lỏng, ngộ độc thức ăn hoặc để giảm 
đầy hơi trong chứng khó tiêu và ngộ độc ancaloid. 
49 
2. Thuốc tác dụng do tính axit hoặc bazơ 
 Các thuốc này khi đưa vào cơ thể chúng trung hòa nội 
môi trường => làm thay đổi 1 số hoạt động chức năng 
sinh lý của cơ thể hay giúp lập lại trạng thái cân bằng 
 Thuốc trung hòa độ axit của dạ dày như MgCO3, MgO, 
CaCO3, hydroxyt nhôm. 
 Thuốc axit hóa nước tiểu như amoni clorid, calci clorid 
dùng để tăng thải các base (ancaloid, amphetamin,) 
 Thuốc kiềm hóa nước tiểu như natri bicarbonat giúp 
tăng thải trừ các thuốc có tính axit như phenobarbital, 
các kháng sinh nhóm β lactam, axit salisilic, sulfamid 
50 
3. Cơ chế tạo chelat 
 Một số thuốc khi vào cơ thể có khả năng tạo phức với 
các ion sẵn có trong cơ thể hoặc với các ion mới được 
đưa vào 
 Tạo nên tác dụng dược lý mới hoặc làm giảm tác dụng của 
thuốc. 
 Trong y học, thường dùng những chất tạo chelat, còn 
gọi là chất nội phức hay “càng cua”, có các nhóm có cực 
như –OH, -SH, -NH2, hoặc ion hóa như -O-, COO- 
 Khi vào cơ thể, phức mới tạo nên sẽ không thấm qua hàng 
rào sinh học và dễ thải, giảm độc tính. 
51 
3. Cơ chế tạo chelat 
 Trong phân tử chất hữu cơ, những nguyên tử 
O, S, N, (nói chung là những nguyên tố ở 
phân nhóm 5A, 6A, 7A trong bảng tuần hoàn) 
 Thừa một hoặc nhiều đôi electron tự do (chưa 
dùng chung) 
 Sử dụng cho 1 kim loại dùng chung. 
 Dùng chất càng cua để chống ngộ độc như phản 
ứng của EDTA calci-dinatri với Pb 
 (EDTA: Etylen Diamin Tetraacetic Acid) 
52 
3. Cơ chế tạo chelat 
53 
 Do ái lực của Pb với EDTA cao hơn Ca, nên Pb đẩy Ca ra 
khỏi phức và phức EDTA-Pb bị thải trừ qua nước tiểu. 
 Tetracyclin tạo chelat với Ca2+ và gắn lâu ở những mô 
đang calci hóa (sụn tiếp hợp, răng trẻ em). 
 Dimercaprol (B.A.L) chống ngộ độc As, Hg