Bài giảng Dung dịch thuốc

  DUNG DỊCH THUỐC   1. TS Trần Văn Thành (B1,2) 2. TS Trần Anh Vũ (B3=>6)  
KHOA DƯỢC - ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM 
Bộ Môn Bào Chế 
GIỚI THIỆU 
 Nội dung học 
 Bài phát tay và sách giáo khoa 
- Nội dung chuẩn bị trước khi học 
 Các phần học trên lớp 
- Các phần tự học 
Cách học 
 Học lý thuyết, kết hợp thảo luận nhóm và 
làm bài tập. 
 Hướng dẫn và trả lời thắc mắc 
các phần tự học 
Đại cương 
Dung môi thông dụng 
Phân loại dung dịch thuốc 
Điều chế dung dịch thuốc 
Đặc điểm và bảo quản 
Sự biến đổi và cách bảo quản dung dịch thuốc 
NỘI DUNG 
Chất tan + Dung môi =======> Dung dịch. 
Đặc điểm 
+ Chế phẩm lỏng 
+ Hệ phân tán phân tử (đồng thể) 
+ Kích thước phân tử < 0,001 mcm) 
1.ĐẠI CƯƠNG 
1 
 Dung dịch: thật , giả, keo 
2 
Hỗn dịch 
3 
Nhũ tương 
Phân biệt các dạng thuốc  
1 
 Dung dịch: thật , giả, keo 
Phân biệt các dạng thuốc lỏng  
Dung dịch: Tan hoàn toàn 
Dung dịch thật (kt < 0,001mcm) 
Dung dịch keo (kt – 0,001 – 0,1mcm) 
Dung dịch cao phân tử (phân tán dưới dạng phân tử 
2 
Hỗn dịch (suspention) 
Phân biệt các dạng thuốc lỏng  
) 
Rắn phân tán trong lỏng 
3 
Nhũ tương (emulsion) 
Phân biệt các dạng thuốc lỏng   
Lỏng không đồng tan phân tán trong lỏng 
(Ví dụ Dầu và Nước) 
 Phân biệt cấu trúc thuốc  
Dung dịch, Hỗn dịch, Nhũ tương. 
Hoạt chất tan trong tá dược =>Dung dịch 
Hoạt chất dạng rắn không tan trong tá dược nhưng phân tán đều trong tá dược => Hỗn dịch 
Hoạt chất dạng lỏng không tan trong tá dược nhưng phân tán đều trong tá dược => Nhũ tương 
Phân biệt dạng và cấu trúc thuốc  
Công thức 
Menthol 14,5 g 
Camphor 2,0 g 
Tinh dầu quế 2,0 g 
Chlorophyl 0,02 g 
Dầu parafin vđ 100 g 
Công thức trên là dạng thuốc gì? Cấu trúc gì? 
Phân biệt dạng và cấu trúc thuốc  
Công thức 
Kẽm oxyd 25 g 
Calci carbonat 25 g 
Glycerin 25 g 
Nước tinh khiết 25 g 
Công thức trên là dạng thuốc gì? Cấu trúc gì? 
 SO SÁNH SỰ HẤP THU CÁC LOẠI DD  
Dung dịch nước 
+ Ion, phân tử hấp thu nhanh. 
+ Quá trình kết tủa, hòa tan chậm lại 
Dung dịch dầu 
+ Quá trình phân tán dầu vào nước 
+ Hệ số phân bố dầu nước 
Dung dịch giả 
+ Micell 
+ Cao phân tử 
2. CÁC DUNG MÔI THÔNG DỤNG 
2.1 Chọn dung môi cho công thức bào chế 
Hãy đọc và phân tích 3 công thức 1,2,3 để nhận định: 
Công thức 1,2,3 có thể có công dụng gì với cùng 1 hoạt chất chính là iot. 
Sự khác biệt ở các công thức về các chất phối hợp và tỉ lệ có ý nghĩa gì trong bào chế hay dược lí của từng công thức. 
Các nhận định khác. 
Các ví dụ về cách chọn dung môi 
Công thức 1 (trang 91) 
 Iod..1 g 
 Kali iodid...2 g 
 Nước cất  vđ 100 ml 
Công thức 2 (trang 91) 
 Iod..5 g 
 Kali iodid...2 g 
 Hỗn hợp nước và cồn 95% đồng thể tích vđ 100 ml 
Các ví dụ về cách chọn dung môi 
Công thức 3 (trang 92) 
 Iod..2 g 
 Kali iodid.. 4 g 
 Nước bạc hà...4 g 
 Glicerol .90 g 
Nguyên tắc chọn dung môi trong công thức? 
Nguyên tắc chọn dung môi trong công thức?  
- Theo mục đích sử dụng và hoạt chất chính để chọn loại dung dịch 
- Chọn các tá dược và dung môi hay hỗn hợp dung môi. 
- Tìm tỉ lệ các chất trong công thức cho phù hợp. 
-  
 3. phân loại dung dịch thuốc 
Dung dịch : Nước, cồn, dầu, glicerin. 
Dung dịch : Thật, keo, cao phân tử. 
Dung dịch : Dược dụng, mẹ, pha chế theo đơn 
Trang 83 
 phân loại dung dịch thuốc 
Dung dịch dùng trong 
Dung dịch thuốc uống 
Elixir 
Siro thuốc 
Potio thuốc 
Thuốc nước chanh 
. 
Dung dịch thuốc tiêm, tiêm truyền 
Trang 83 
 phân loại dung dịch thuốc 
Dung dịch dùng ngoài 
Dung dịch nhỏ tai, mắt, mũi 
Dung dịch bôi ngoài da 
Dung dịch sát khuẩn 
Dung dịch súc miệng 
.. 
Ôn lại định nghĩa các phân loại 
Dung dịch dùng uống 
Dung dịch dùng ngoài 
Dung dịch nước, cồn, glicerin, dầu, keo, cao phân tử, mẹ. 
Potio chứa 10-15% đường, thường được pha chế theo đơn, chỉ điều chế khi sử dụng khoảng vài ngày đến 1 tuần. 
Elixir có thể chứa tỉ lệ lớn các alcol , poly alcol, có thể có sacarose, có độ ổn định và bảo quản lâu. 
Siro thuốc thường có thể chất lỏng sệt, có chứa các chất gây ngọt, có tỷ lệ đường sacarose hay/và các loại đường khác cao có thể tới 56- 64%. 
Thuốc nước chanh thường pha theo đơn 
THực hành phân loại dung dịch 
Dựa trên công thức bào chế 
Xem công thức 6, 7, 8 , 9, 10, 12,13, 18, 21. 
- Hiểu định nghĩa và qui định của phân loại dung dịch 
- Học nguyên tắc pha dung dịch mẹ ở công thức 6 
- Học cách xét về thành phần và tỉ lệ các chất để phân loại chính xác ở các công thức còn lại. 
Công thức 6 
Cho công thức của một đơn vị thành phẩm: 
Eucalyptol	0,005g 
Sirô húng chanh	8 % kl/v 
Glicerin 	0,6g 
Natri benzoate 	0,1g 
Ethanol 90 %	 3,5 ml 
Nước tinh khiết	2,5 ml 
Sirô đơn vđ	100ml 
Học cách pha dung dịch mẹ 
Công thức 7 
Acid benzoic	2 g 
Acid salicylic	4 g 
Acid boric	4 g 
Acid phenic	2 g 
Ethanol 60 %	100 ml 
Công thức 8 
Đồng sulfat 	 1 g 
Kẽm sulfat 	 4 g 
Dung dịch acid picric 0,1% 	 10 ml 	 
L ong não 	 0,1 g 	 
Nước vđ 	 1000 ml 
Công thức 9 
Paracetamol 	 2,4 g 
Ethanol 96% 	 0 ml 
Propylen glycol 	 10 ml 
Cồn chloroform 5% 	 2 ml 
Siro đơn 	 27,5 ml 
Chất màu, chất thơm vđ 
Glycerin vđ 	 100 ml 
Công thức 10 
Protargon 	 1 g 
Nước cất vđ 	 200 ml 
Công thức 12 
Acid citric 	 32 g 
Magiesi hydrocarbonat 	 20 g 
( hay magiesi oxyd 	 8,8 g 
Nước cất 	 300 ml 
Siro đơn 	 	 75 g 
Cồn vỏ chanh tươi 	 1 g 
Công thức 18 
Iod 	 0,1 g 
Tanin 	 0,4 g 
Nước 	 20 ml 
Đường trắng 	 30 g 
Công thức 21 
Cao mềm canhkina 	 2 g 
Cồn quế 	 10 g 
Siro vỏ cam đắng 	 30 g 
Nước cất vđ 	 150 ml 
4. điều chế dung dịch thuốc 
4.1 Thành phần dung dịch thuốc 
Hoạt chất 
Dung môi hay hỗn hợp dung môi 
Tá dược khác 
Các chất làm tăng độ tan 
Các chất điều chỉnh pH 
Các chất chống oxy hóa 
Chất bảo quản 
Màu, vị, mùi.. 
Bao bì 
Hoạt chất 
Tìm hiểu hoạt chất về những tính chất nào, có ý nghĩa gì để bào chế ra 1 dạng dung dịch thuốc đạt yêu cầu? 
Cấu trúc, nhóm chức, PLT. 
Màu sắc, mùi vị, hình dạng, cấu trúc đa hình. 
Độ phân cực, nhiệt độ nóng chảy, hoạt tính quang học. 
Khả năng hút ẩm, hoà tan, dạng solvat. 
Hệ số phân bố dầu nước. 
Độ ổn định (pH, nhiệt độ ,) 
=> Chọn dạng bào chế mong muốn phù hợp. 
Chọn dung môi chính xác 
CÁC chất làm tăng độ tan 
 Natri benzoat làm tăng độ tan của cafein trong nước 
 Uretan làm tăng độ tan của quinin trong nước 
CÁC chất điều chỉnh PH 
Điều chỉnh pH thích hợp bằng H+,OH- để: 
Hoạt chất tan tốt và ổn định trong môi trường. 
Duy trì tác động dược lí của hoạt chất 
. 
CÁC chất bảo quản 
Các chất chông oxy hóa 
4.2 Thiết lập, phân tích công thức dung dịch thuốc 
Nguyên tắc 
Xác định hoạt chất, dạng dùng, mục đích sử dụng 
Chọn các tá dược theo hoạt chất và dạng dùng, phân tích vai trò của các chất trong công thức để đạt được 3 mục tiêu: 
Các chất trong công thức tan hoàn toàn trong dung môi được chọn. 
Giữ được tác dụng dược lí của hoạt chất, không bị biến đổi hay mất tác dụng. 
Ổn định trong lưu thông phân phối . 
Thiết lập 1 công thức theo yêu cầu 
Yêu cầu: 
Điều chế dung dịch paracetamol hàm lượng 2,4 % dùng hạ sốt cho trẻ em. 
Tìm hiểu về cấu trúc hóa học để biết 1 số đặc tính như tính tan của para trong 1 số dung môi uống được. 
Các phương pháp hay biện pháp để gia tăng tính tan của para. 
Tìm hiểu về điều kiện cần để para ổn định được hoạt tính. 
.. 
phân tích hoạt chất paracetamol 
P aracetamol 
H 
O 
N 
H 
C 
H 
3 
O 
Phân tích 
- Dạng tinh thể, nhóm chức amid- dễ bị thủy phân, nhóm OH - acid yếu, dễ bị OXH, ổn định môi trường pH từ 5-7 . 
- Phân cực rất yếu nên ít tan trong nước (1:70), tan trong ethanol (1:7), glycerin (1:4), PE (1:9) 
phân tích hoạt chất paracetamol 
Tóm lại : Paracetamol 
K hó tan trong nước , tan dễ trong ethanol, glicerin, PE. 
Dễ bị thủy phân 
Dễ oxy hóa 
Ổn định ở pH khoảng 5-7 
Dạng bào chế nào phù hợp để para tan tốt mà vẫn giữ được tác dụng dược lí ? 
Các chất phối hợp thêm để phù hợp với dạng thuốc nước uống của trẻ em? 	 
phân tích vai trò của các chất trong công thức 9 
Công thức thiết lập được đề nghị 
Paracetamol 	 2,4 g 
Ethanol 96 % 	 10 ml 
Propylen glycol 	 10 ml 
Cồn chloroform 5% 	 2 ml 
Siro đơn 	 27,5 ml 
Chất màu, chất thơm vđ 
Glycerin vđ 	 100 ml 
1/1/2022 
Biên soạ 
39 
39 
Cân đong, h.tan, 
Đ chỉnh t.tích, lọc 
Đóng thuốc 
Dung dịch thuốc 
Nhãn, đóng gói 
Nhập kho 
Chuẩn bị cơ sở, thiết bị 
Chuẩn bị hóa chất, DM 
Chuẩn bị bao bì 
Kiểm soát tất cả các công đoạn 
KN bán thành phẩm 
KN thành phẩm 
4.3. Qui trình điều chế dung dịch thuốc 
CÁC phương pháp LÀM TĂNG ĐỘ TAN 
Phương pháp tạo dẫn chất dễ tan 
Phương pháp dùng chất trung gian hoà tan 
Phương pháp dùng hỗn hợp dung môi 
Phương pháp dùng chất diện hoạt 
( Ôn lại trang 64) 
CÁC biện pháp LÀM TĂNG ĐỘ TAN 
Bản chất hoá học của chất tan và dung môi. 
Nhiệt độ 
pH 
Sự đa hình 
Sự hiện diện của các chất khác 
( ôn lại trang 53-62 ) 
CÁC biện pháp LÀM TĂNG tốc ĐỘ hòa TAN 
Diện tích tiếp xúc. 
Nhiệt độ và độ nhớt môi trường. 
Sự khuấy trộn. 
Độ tan của chất tan. 
( ôn lại trang 62- 64) 
4.4 các nguyên tắc phối hợp các chất 
Dựa trên tính chất các chất. 
Dựa vào kinh nghiệm nghiên cứu thực tế. 
Tham khảo các qui tắc ( trang 5 bài phát tay) 
Áp dụng viết qui trình điều chế một số công thức 
7, 8, 11, 12, 13, 18, 21 
Lưu ý khi viết qui trình: 
Văn phong rõ ràng, số liệu chính xác để một nhân viên ngành dược nhìn vào có thể thực hiện theo đúng hướng dẫn. 
Viết qui trình điều chế công thức 7 
Các thông tin về các chất trong công thức 7 
- Acid benzoic: Tinh thể không màu hay bột hình vảy màu trắng, mùi đặc trưng. Ít tan trong nước, tan trong ethanol 1:3. Có tác dụng sát khuẩn, nấm. 
- Acid salicylic: Tinh thể không màu, khó tan trong nước 1:500, trong ethanol 1:4, tác dụng làm mềm lớp keratin. 
Acid boric: Tinh thể trắng, tan trong nước 1:20, trong ethanol 1:16, glicerin 1:4. Có tính kháng khuẩn, kháng nấm. 
Acid phenic: 
Cách điều chế công thức 7 
Cân các chất theo số lượng công thức. 
Lấy khoảng 90 ml ethanol 60% cho vào cốc thủy tinh 200 ml, cho lần lượt các chất là acid boric, acid salicylic, acid benzoic, acid phenic Khuấy tan. 
Cho vào ống đong, bổ sung ethanol 60% vừa đủ 100 ml. Lọc. 
Áp dụng các nguyên tắc nào trong các qui tắc chung trong điều chế dung dịch trên? 
Viết qui trình điều chế công thức 8 
Áp dụng các nguyên tắc nào trong các qui tắc chung trong điều chế dung dịch trên ? 
Viết qui trình điều chế công thức 11 
Áp dụng các nguyên tắc nào trong các qui tắc chung trong điều chế dung dịch trên? 
Theophylin .................... .. 0,53g 
Acid citric monohydrat  1g 
Glicerin  .. 2 5g 
Ethanol20g 
Propylenglycol..10g 
Siro đơn . ..... 17g 
Natri saccarin....0,01g 
Màu mùi ... .. vđ 
Nước tinh khiết vđ ... .. 100 ml 
Viết qui trình điều chế công thức 12 
Áp dụng các nguyên tắc nào trong các qui tắc chung trong điều chế dung dịch trên? 
Acid citric ......................32 g 
Magiesi hydrocarbonat20 g 
( hay magiesi oxyd) ..8,8 g 
Nước cất 300 ml 
Siro đơn .....75 g 
Cồn vỏ chanh tươi .....1 g 
Cách điều chế công thức 12 
Cân các thành phần theo đúng công thức. 
Hòa tan 32 g acid citric trong 25 ml nước trong một bát sứ, có thể gia nhiệt. Thêm từ từ 20g magiesi hydrocarbonat, vừa thêm, vừa khuấy cho đến khi hết sủi bọt, lọc dung dịch vào chai đã sẵn có siro đơn và cồn chanh tươi. Đậy nắp. 
Viết qui trình điều chế công thức 14 
Acid citric 20g 
Natri hydrocarbonat 22g 
Siro acid tartric 60g 
Nước cất 400ml 
Viết qui trình điều chế công thức 
Dung dịch trong suốt, không màu, vị ngọt hơi chua. 
Công thức trên cho một thuốc nước chanh có 30g natri tartrat. Muốn có những lượng natri tartrat khác nhau, phải tính lượng acid tartric và natri hydrocarbonat cần dùng. 
Chỉ điều chế dung dịch khi cần. Trên nhãn ghi lượng natri tartrat có trong công thức và dán nhãn phụ “lắc trước khi dùng” 
Viết qui trình điều chế công thức 13 
Cho các thông tin sau 
Codein photphat có độ tan 1:3,5 trong nuóc 
Codein hydrobromid có độ tan 1:100 trong nước. 
2 hoạt chất trong công thức đều cần thiết trong điều trị nhưng dễ kết hợp với nhau trong quá trình điều chế dung dịch. Hãy đưa ra cách điều chế để có thể ngăn ngừa tình trạng trên. 
Codein phosphat ......... 0,5 g 
Natri bromid..10 g 
Nước cất vđ .. 200 ml 
Viết qui trình điều chế công thức 13 
Hòa tan mỗi chất, pha loãng tối đa trước khi phối hợp 
Khi phối hợp phải từ từ và có khuấy trộn. 
5. đặc điểm và bảo quản 
Hãy tìm hiểu các nội dung sau 
Các thuốc dung dịch nên bảo quản mát, tránh ánh sáng..Tìm hiểu các biện pháp và bao bì. 
Đặc điểm bảo quản trong dung dịch mẹ và các thuốc pha chế theo đơn. 
6. sự biến chất và cách ổn định dung dịch thuốc 
6.1. Các biến đổi về mặt vật lí 
6.2. Các biến đổi về mặt hóa học 
6. 3 . Sự nhiễm và phát triển của vi sinh vật( tự học) 
6.1. Các biến đổi về mặt vật lí 
Sự kết tủa 
Sự đông vón chất keo 
Sự biến màu 
Sự kết tủa 
- Dung dịch đậm đặc có dung môi dễ bay hơi. 
- Tủa do sự hóa muối. 
Kết quả của phản ứng trao đổi ion tạo ra chất khó tan 
Tủa do sự hóa muối 
Xảy ra khi thêm những chất dễ tan vào dung dịch những chất khó tan. 
=> Rút ra những lưu ý gì trong bào chế để ngăn ngừa các trường hợp trên. 
Đông vón chất keo 
- Tùy bản chất và nồng độ chất keo. 
- Hiện diện của tác nhân thúc đẩy như điện giải pH 
- Do hiện tượng già hóa. 
=> Biến đổi về độ nhớt, màu sắc. 
Hiện tượng biến màu 
- Các biến đổi về hóa học làm mất màu hay tạo màu. 
- Gây ấn tượng về sự không ổn định của chế phẩm. 
- Thay đổi tính chất cảm quan vật lý. 
- Giảm hoặc mất tác dụng sinh học. 
-Tạo các chất có độc tính hoặc tác dụng phụ . 
Lưu ý 
Đối với các hợp chất có màu trong thiên nhiên. 
 6.2 . Các biến đổi về mặt hóa học 
6.2.1 Phản ứng oxy hóa - khử. 
- Tác nhân gây oxy hóa: 
+ Oxy không khí. 
+ Oxy hòa tan trong dung môi . 
+ Các chất có tính oxy hóa mạnh trong dung dịch. 
+ Tác nhân xúc tác phản ứng oxy hóa 
pH 
Nhiệt độ 
Búc xạ 
Ion kim loại 
 6.2.1 Phản ứng oxy hóa - khử 
- Loại bỏ oxy 
Đun sôi dung môi. 
Sục khí trơ khi đóng gói 
- Điều chỉnh pH ổn định dược chất 
- Bảo quản tránh ánh sáng 
- Dùng các chất tạo phức 
- Dùng chất chống oxy hóa 
SV tự học các chất đại diện của từng mục 
 6.2. 2 phản ứng thủy phân 
- Các cấu trúc dễ bị thuỷ phân 
+ Cấu trúc ester : atropin, novocain. . . 
+ Cấu trúc ether :glycozit, streptomycin. . . 
+ Cấu trúc amide: cloramphenicol, ergometrin, barbituric.. 
- Yếu tố ảnh hưởng và các biện pháp ngăn chặn. 
+ pH 
 Thay đổi cấu trúc hóa học 
 Điều chỉnh pH . 
@Cấu trúc ether bền ở môi trường kiềm. 
@Cấu trúc ester bền ở môi trường acid . 
 6.2. 2 phản ứng thủy phân 
- pH acid tăng phản ứng oxy hóa 
- pH kiềm tăng phản ứng khử 
Nhiệt độ và ánh sáng tăng quá trình oxy hóa 
Các ion kim loại 
@Cấu trúc ether bền ở môi trường kiềm. 
@Cấu trúc ester bền ở môi trường acid . 
 Điều chỉnh về pH ổn định của dược chất 
 
Tránh ánh sáng 
 
 Tạo phức làm bất hoạt các ion kim loại 
 6.2. 2 phản ứng thủy phân 
+ Nhiệt độ: Tăng 10 độ C tốc độ tăng 2 , 3 lần 
+ Nồng độ : Loãng là điều kiện phản ứng dễ dàng xảy ra. 
+ Lượng nước trong dung dịch 
 Thay nước bằng dung môi khan 
 6.2.3 PHẢN ỨNG RACEMIC HÓA 
- Một số chất có tính quang hoạt 
+ Đồng phân tả truyền (L) 
+ Đồng phân hữu truyền (D) 
+ Hỗn hợp racemic (tiêu truyền ) 
- Yếu tố ảnh hưởng và biện pháp ngăn chặn. 
+ Nhiệt độ, các chất khác, ion H+, OH- , acetat, carbonat. . . 
 6.2.4 Phản ứng tạo phức. 
-Trong qúa trình pha chế , bảo quản. 
+Tạo phức giữa dược chất và các chất. 
+Mất hoạt tính dược chất. 
- Các chất: Polivinylic, metyl cellulose, polyetylenglycol... 
 
Chọn tá dược tránh ảnh hưởng 
SÖÏ BIEÁN CHAÁT VAØ CAÙCH OÅN ÑÒNH 
SỰ BiẾN CHẤT CỦA CÁC CHẤT