Bài giảng Độc chất học môi trường - Chương 7: Sự đồng hóa độc chất - Lê Quốc Tuấn

Chương 7
 SSỰỰ ĐĐOỒNGÀNG HOHÓÁA ĐĐOỘCÄC CHACHẤTÁT
 TS. Lê Quốc Tuấn
 Khoa Môi trường và Tài nguyên
 Đại học Nông Lâm Tp.HCM
 GiơGiớiùi thiethiệuäu
9Tính bền vững của độc chất trong cơ thể sinh vật
 được xác định qua việc chúng có bị đồng hóa và
 loại thải hay không
9Nhiều loại enzyme liên quan đến quá trình đồng
 hóa độc chất. Chúng bao gồm: 
 zCytochrome P450 monooxygenases (CYPs), 
 zFlavin-containing monooxygenases (FMOs), 
 zAlcohol and aldehyde dehydrogenases, amine oxidases, 
 cyclooxygenases, reductases, hydrolases,
 zNhiều loại enzyme liên kết như glucuronidases, 
 sulfotransferases, methyltransferases, glutathione 
 transferases, and acetyl transferases
 GiơGiớiùi thiethiệuäu
9Quá trình đồng hóa độc chất diễn ra chủ yếu
 trong gan (động vật)
9Phần lớn độc chất đi vào trong cơ thể đều có tính
 hòa tan trong lipid và được vận chuyển bởi
 lipoprotein trong máu
9Khi đã vào đến trong gan hoặc các cơ quan khác
 thì độc chất được đồng hóa bằng 2 pha:
 zPha I: biến đổi độc chất thành chất phân cực
 zPha II: chuyển hóa độc chất thành các hợp chất có phân tử
 lượng nhỏ hơn và dể tan trong nước
 PhaPhảnûn ứứngng phapha II
9Bao gồm các quá trình:
 – microsomal monooxygenation, 
 – cytosolic và mitochondrial oxidations, 
 – co-oxidations 
 – reductions, 
 – hydrolyses,
 – và epoxide hydration.
9Tất cả các phản ứng ở pha một đều tạo ra sản
 phẩm liên kết với pha II
BaBảngûng totóùmm tatắtét cacácùc phaphảnûn ứứngng oxioxi hohóáa vavàø
 khkhửử đđoộcäc chachấtát
 acezm a hû ứng phản enzyme và Các
 acđä chất độc Các
 MonooxygenationMonooxygenation
• Là quá trình gắn một nguyên tử oxy vào trong
 phân tử độc chất làm cho độc chất trở nên phân
 cực
MôMô hhììnhnh totổngång quaquáùtt biebiểåuu diễndiễn cacácùc quaquáù
 trtrììnhnh P450P450 monooxygentationmonooxygentation
SSựự phânphân bobốá CytochromeCytochrome P450P450 monooxygenasemonooxygenase
 9Gan
 9Nhau thai
 9Tinh hoàn
 9Thận và Tuyến thượng thận
 9Da
 9Máu và Bạch cầu
Vai trò cytochrome P450 trong hoạt động của
 monooxygenase
Một số phản ứng phản ứng chuyển hóa hợp chất carbon 
 mạch vòng được thực hiện bởi P450
CaCáùcc phaphảûnn ứứngng cucủûaa cytochromcytochrom P450P450
 9Epoxidation và Aromatic Hydroxylation.
 9Aliphatic Hydroxylation.
 9Aliphatic Epoxidation.
 9Dealkylation: O-, N-, và S-Dealkylation.
VVíí dudụï vevềà aliphaticaliphatic epoxidationepoxidation,, **nguyênnguyên ttửử cloclo
VVíí dudụï vevềà dealkylationdealkylation
CaCáùcc phaphảûnn ứứngng cucủûaa cytochromcytochrom P450P450
 9N-Oxidation
 9Oxidative Deamination
 9S-Oxidation
 9P-Oxidation
 9Desulfuration
VVíí dudụï vevềà NN--oxidationoxidation
VVíí dudụï vevềà OxidativeOxidative DeaminationDeamination
Desulfuration
CaCáùcc phaphảûnn oxyoxy hohóùaa khakhácùc đưđươợcïc ththựựcc hiehiệnän trongtrong titi
thethểå vavàø trongtrong dịchdịch lolỏngûng cucủảa tetếá babàòo chachấtát
 9Alcohol Dehydrogenase
 9Aldehyde Dehydrogense.
Amine Oxidases
Cooxidation bởi Cyclooxygenases
CaCáùcc phaphảnûn ứứngng khkhửử
 9Một số các nhóm chức dể dàng tham gia
 phản ứng khử như: nitro, diazo, carbonyl, 
 disulfide sulfoxide, alkene và arsenic (V)
 9Các phản ứng bao gồm:
 9Khử nitrogen
 9Khử disulfide
 9Khử ketone và aldehyde
 9Khử sulfoxide
Các ví dụ về phản ứng khử
 độc chất
CaCáùcc phaphảnûn ứứngng thuthủûyy phânphân
 9Các enzyme với hoạt tính carboxylesterase
 và amidase phân bố khắp nơi trong cơ thể và
 trong tế bào
 9Các enzyme thực hiện các phản ứng thủy
 phân sau:
Ví dụ về các phản ứng esterase/amidase
 đối với độc chất
Ví dụ về các phản ứng epoxide hydrolase
DDT Dehydrochlorinase
 PhaPhảnûn ứứngng phapha IIII
9Các sản phẩm của pha I và các độc chất có
 chứa nhóm chức như hydroxyl, amino, carboxyl, 
 epoxide hoặc halogen sẽ tham gia vào các phản
 ứng pha II
9Các sản phẩm của phản ứng pha II phần lớn
 phân cực hơn, ít độc hơn và dễ dàng được loại
 thải ra khỏi cơ thể sinh vật
GlucuronideGlucuronide hohóùaa
9Glucuronide hóa là một trong những phản ứng
 loại thải độc chất có ái lực với lipid.
9Cơ chế của sự kết hợp này là tương tác của một
 trong nhiều nhóm chức (R–OH, Ar–OH, R–
 NH2, Ar–NH2, R–COOH, Ar–COOH) với dẫn
 xuất của đường, uridine 5-diphosphoglucuronic 
 acid (UDPGA)
9Glucuronide hóa thường tạo ra các sản phẩm ít
 hoạt tính hơn
 Các bước phản ứng
 Các hợp chất tiêu biểu
• Các bước phản ứng với UDPGA và các hợp chất có thể
 tạo thành glucuronide. Mủi tên chỉ vị trí kết hợp
GlucuronideGlucuronide hohóùaa ((gâygây đđoộcäc))
9Tuy nhiên, hiện nay có nhiều công trình nghiên
 cứu đã chứng minh glucuronide hóa thường tạo
 ra các sản phẩm có thể liên kết với protein và
 DNA. 
9Do đó, quá trình này thường gây độc cho tế bào
 nếu sản phẩm tạo ra tương tác với DNA
SulfateSulfate hohóùaa
9Sulfate hóa được thực hiện bởi xúc tác
 sulfotraferase hoặc sulfatase
9Sản phẩm của quá trình là sulfate ester hòa tan 
 trong nước và dễ dàng bị loại thải ra khỏi cơ thể
 sinh vật
9Phản ứng thường tiêu tốn nhiều năng lượng
 ATP
 Các bước phản ứng
 Các hợp chất tiêu biểu
CaCácùc bbưươớcùc sulfatesulfate hohóáa vavàø cacácùc chachấtát cocóù thethểå tatạọo
 thathànhønh sulfatesulfate
ChuyeChuyểnån nhonhóùmm methylmethyl
9Một số độc chất có thể được chuyển nhóm
 methyl bởi enzyme N-, O- và S-methyl 
 transferase
9Hợp chất cho gốc methyl thường là S-adenosil
 methionine (SAM), được tạo thành bởi
 methionine và ATP
9Về cơ bản là một phản ứng khử độc mặc dù
 chúng thường tạo ra các sản phẩm ít hòa tan 
 trong nước
Các ví dụ về phản ứng methyl hóa
 MethylMethyl hohóáa sinhsinh hohọcïc cacácùc kimkim loaloạiïi nanặngëng
9Quá trình này rất quan trọng trong loại thải độc
 chất, đặc biệt là kim loại nặng
9Sản phẩm của methyl hóa sinh học thường dễ
 dàng được hấp thu bởi các loại màng
9S-adenosilmethionine và các dẫn xuất của
 vitamin B12 là chất cho gốc methyl
 Sự methyl hóa sinh học thủy ngân
 Glutathione S-Transferases (GSTs) và
 sựtạothànhMercapturicAcid
• Quá trình này loại bỏ được các hợp chất mang
 điện đã được hoạt hóa nhằm bảo vệ protein và
 nucleic acid 
• Sản phẩm tạo ra là mercapturic acid dễ dàng bị
 loại thải qua con đường tiểu tiện
Phản ứng chuyển glutathion và sự tạo
 thành mercpturic acid
Một số ví dụ về phản ứng
 chuyển glutathione
‹Sản phẩm tạo ra trong phản
ứng chuyển glutathione có độ
hòa tan trong nước tăng lên so 
với hợp chất ban đầu
‹Các enzyme thực hiện phản
ứng chuyển glutathion liên kết
với màng và tồn tại tự do trong
tế bào chất
AcylAcyl hohóùaa
9Acyl hóa liên quan đến các chất đã được hoạt
 hóa như coenzyme A (CoA) 
9Acyl hóa liên quan đến sự hoạt hóa các hợp
 chất ngoại lai và hoạt hóa các amino acid
9Về cơ bản là một phản làm giảm độc tính các
 chất cho dù chúng thường tạo ra các sản phẩm
 ít hòa tan trong nước
 Acyl hóa
 Kết hợp với amino acid
VVíí dudụï vevềà cacácùc phaphảnûn ứứngng acylacyl hohóáa
 Các phản ứng chuyển Acyl
Ar = nhóm aryl, là nhóm có chứa vòng benzene
TaTàiøi lieliệuäu thamtham khakhảỏo
 Chapter 7
 Metabolism of Toxicants (A Textbook of 
 Modern Toxicology)