Bài giảng Điều trị đái tháo đường týp 2 theo hướng tiếp cận mới - Trần Thừa Nguyên

  Đ IỀU TRỊ ĐTĐ TÝP 2 THEO HƯỚNG TIẾP CẬN MỚI   Treatment of type 2 diabetes in a new approach : 
  TS Trần Thừa Nguyên 
Bệnh viện Trung ương Huế 
Tăng ĐH trong ĐTĐ do nhiều cơ chế 
Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–95. Wolters Kluwer Health. 
Tế bào α đảo tụy 
Tăng ly giải mô mỡ 
Tăng tái hấp thu đường 
Tăng tiết glucagon 
Tăng sản xuất glucose ở gan 
Rối loạn dẫn truyền thần kinh 
Giảm thu nhận glucose 
Tế bào β đảo tụy 
Giảm hiệu ứng incretin 
Giảm tiết insulin 
TĂNG 
ĐƯỜNG HUYẾT 
3 
4 
SGLT2-i giảm ngưỡng thận đối với thải glucose 
Adapted with permission from Abdul-Ghani, DeFronzo RA . 
Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14:782-790. ,Nair S, Wilding JP. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:34-42. 
300 
250 
200 
150 
100 
50 
0 
25 
50 
75 
100 
125 
Urinary glucose excretion (g/day) 
Plasma glucose (mg/dL) 
Healthy 180 mg/dL 
RT G 
T2DM 240 mg/dL 
RT G 
T2DM + 
SGLT-2 inh 
RT G 
SGLT-2 
Ức chế SGLT2 làm giảm ngưỡng thải glucose ở thận, dẫn đến: 
Tăng thải glucose qua nước tiểu ~ 70g/ngày 
Giảm glucose tái hấp thu vào máu. 
Giảm ĐH 
SGLT2 
SGLT1 
Ống lượn gần 
S1 
Cầu thận 
Ống lượn xa 
Lọc Glucose 
S3 
Ống góp 
90% 
10% 
Quai Henle 
Tái hấp thu 
Na + & Glucose 
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10-F18; Lee YJ et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27-S35; Han S. Diabetes. 2008;57:1723-1729. 
Ức chế 
SGLT2 
Minimal 
glucose 
excretion 
Ức chế SGLT2 giảm tái hấp thu glucose và natri ở thận 
- 70-80 g/day 
( - 280-320 Kcal/day) 
Tăng thải 
Glucose 
- 
SGLT-2i cơ chế giảm ĐH độc lập với insulin Lợi ích ứng dụng trên thực hành lâm sàng 
Brunton SA. Int J Clin Pract, October 2015, 69, 10, 1071–1087 
Tăng hoạt động của insulin 
Tăng lượng insulin 
Đào thải glucose 
Sử dụng glucose 
Đào thải glucose 
Phụ thuộc insulin 
Không phụ thuộc insulin 
Phối hợp bổ sung cơ chế 
Sử dụng được ở mọi giai đoạn bệnh, sớm hay muộn 
Thuốc điều trị đề kháng insulin 
SU, DDP-4i INS 
Giai đoạn giữa 
8 
Author | 00 Month Year 
Set area descriptor | Sub level 1 
Đăc tính dược lý của các thuốc ức chế SGLT2 
Empagliflozin 
Dapagliflozin 
Canagliflozin 
Liều dùng ( mg/d) 
Liều khởi đầu 
10–25 
10 
5–10 
5 
100–300 
100 
Đường dùng 
Một lần một ngày 
Kèm hoặc không kèm thức ăn 
Một lần một ngày 
Kèm hoặc không kèm thức ăn 
Một lần một ngày 
Trước bữa ăn đầu tiên 
Nồng độ đỉnh trong huyết tương (giờ sau khi uống) 
1.5 
T rong vòng 2 
1–2 
Hấp thu(sinh khả dụng trung bình đường uống) 
≥ 60% 
~ 78% 
~ 65% 
Chuyển hoá 
Chủ yếu qua hoạt động g lucuronidation, không chuyển hoá chủ động 
Thải trừ 
(thời gian bán thải, giờ) 
Gan:Thận 41:54 
[12.4] 
Gan:Thận 22:78 
[12.9] 
Gan:Thận 67:33 
[13.1]* 
Chọn lọc so với SGLT1 
 1:5000 
 > 1:1400 
 > 1:160 1 
Sha S, et al. Diab Obes Metab . 2015; 17:188–197 
Fujita Y, et al. J Diabetes Invest 2014;5:265–275 
*Zambrowiczet al. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2012; 92: 158–169 
10 
Các nghiên cứu của Empagliflozin 
1. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:208‒219. 2. Häring H-U, et al. Diabetes Care . 2014;37:1650–1659. 3. Ridderstråle M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol . 2014;2:691‒700. 4. Kovacs C, et al. Diabetes Obes Met . 2014;16:147‒158. 5. Häring H-U, et al. Diabetes Care . 2013;36:3396‒3404. 6. Rosenstock J, et al. Diabetes . 2013(suppl 1):(P1102). 7. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2014;37:1815–1823. 
Chế độ ăn và luyện tập 
Khởi đầu với OAD 
Khởi đầu kết hợp 
2 OAD 
Khởi đầu kết hợp 
3 OAD 
Đơn trị liệu 
So với giả dược và sitagliptin  ( EMPA-REG MONO™ ) [n = 899] 1 
Kết hợp metformin 
So với giả dược ( EMPA-REG MET™ ) [n = 638] 2 
So với ( EMPA-REG H2H-SU ™ ) [n = 1549] 3 
Kết hợp TZD 
So với giả dược ( EMPA-REG PIO™ ) [n = 499] 4 
Thêm vào metformin + SU 
So với giả dược ( EMPA-REG METSU™ ) [n = 669] 5 
Thêm vào metformin + TZD 
So với giả dược ( EMPA-REG PIO™ ) 
Đ iều trị 
dựa trên Insulin 
Kết hợp insulin nền 
So với giả dược ( EMPA-REG BASAL ™ ) [n = 494] 6 
Kết hợp insulin tiêm nhiều lần 
So với giả dược ( EMPA-REG MDI ™ ) [n = 563] 7 
Dữ liệu gộp 
Phân tích gộp các nghiên cứu pha III về hiệu quả  Thay đổi * HbA1c so với ban đầu được hiệu chỉnh với giả dược 
Gộp 1 
Đơn trị 2 
MET 3 
PIO 4 
MET + SU 5 
Insulin 
78 tuần 6 
Suy thận nhẹ 7 
Empagliflozin 10 mg/ngày 
Empagliflozin 25 mg/ngày 
Bệnh nhân , n 
831 
821 
224 
224 
217 
213 
165 
168 
225 
216 
169 
155 
98 
97 
HbA1c (%) ban đầu 
7.98 
7.96 
7.87 
7.86 
7.94 
7.86 
8.07 
8.06 
8.07 
8.10 
8.27 
8.27 
8.02 
7.96 
Thay đổi HbA1c (%) trung bình so với ban dầu được hiệu chỉnh với giả dược 
*Tất cả đều có ý nghĩa thống kê 
1. Hach T et al. Diabetes 2013;62(suppl 1A):A21(P69-LB ); 2. Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208‒219; 3. Häring H-U et al. Diabetes Care 2014;37:1650–1659; 4 . Kovacs C et al. Diabetes Obes Met 2014;16:147‒158; 5. Häring H-U et al. Diabetes Care 2013;36:3396‒3404; 6 . Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab 2015 ;17:936–948; 
7 . Barnett A et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:369‒84 
Dữ liệu gộp từ 4 thử nghiệm lâm sàng pha III then chốt 
-0.03 
-0.33 
-0.44 
-0.8 
-0.6 
-0.4 
0.2 
0.0 
-0.2 
A1C trung bình ban đầu (%) 
eGFR trung bình ban đầu (mL/min/1.73m 2 ) 
 8.0 
39.4 
CANA 100 mg 
CANA 300 mg 
Placebo 
* p <0 .00 1 ; † p <0.05 
Canagliflozin in 
 eGFR 30 to <50 
(N=269) 
-0. 32 
-0. 44 
LS Mean Change from Baseline 
 (± 95% CI) A1C ( % ) 
Dapagliflozin in 
 eGFR 30 to 59 
(N=2 52 ) 
 8. 4 
44.2 
DAPA 10 mg 
Placebo 
Empagliflozin in 
 eGFR 30 to <60 
(N=374) 
8. 0 
≈ 43 
0.05 
-0. 37 
EMPA 25 mg 
Placebo 
 Yale JF et al. Diabetes Obesity & Metabolism 2013;15:463-473. Kohan D, et al. Kidney Int 2014;85:962–71. 
 Barnett A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2:369–84 
-0.40* 
-0.30 † 
-0. 11 
(p=0.435) 
-0. 42* 
(-0.56,-0.28) 
-0. 41 
-0. 08 
( p =0.561) 
DAPA 5 mg 
Hiệu quả thuốc ức chế SGLT2 trên BN suy thận 
 ở mức trung bình 
Dữ liệu gộp 
Phân tích gộp các nghiên cứu pha III về hiệu quả  Thay đổi* FPG (mmol/L) so với ban đầu được hiệu chỉnh với giả dược 
Bệnh nhân , n 
831 
821 
224 
224 
217 
213 
165 
168 
225 
216 
169 
155 
98 
97 
FPG ban đầu (mmol/L) 
  8.5 
8.5   
8.5 
8.5 
8.6 
8.3 
8.4 
8.4 
8.4 
8.7 
7.7   
8.1   
8.1 
8.2 
Empagliflozin 10 mg/ngày 
Empagliflozin 25 mg /ngày 
Gộp 1 
Đơn trị 2 
MET 3 
PIO 4 
MET + SU 5 
Insulin 
78 tuần 6 
Suy thận nhẹ 7 
Thay đổi FPG (mmol/L) trung bình so với ban dầu được hiệu chỉnh với giả dược 
FPG , fasting plasma glucose; 
*Tất cả đều có ý nghĩa thống kê 
1. Hach T et al. Diabetes 2013;62(suppl 1A):A21(P69-LB ); 2. Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208‒219; 3. Häring H-U et al. Diabetes Care 2014;37:1650–1659; 4 . Kovacs C et al. Diabetes Obes Met 2014;16:147‒158; 5. Häring H-U et al. Diabetes Care 2013;36:3396‒3404; 6. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab 2015 ;17:936–948; 
7 . Barnett A et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:369‒84 
Dữ liệu gộp từ 4 thử nghiệm lâm sàng pha III then chốt 
Dữ liệu gộp 
Phân tích gộp các nghiên cứu pha III về hiệu quả  Thay đổi cân nặng so với ban đầu được hiệu chỉnh với giả dược 
Bệnh nhân , n 
831 
821 
224 
224 
217 
213 
165 
168 
225 
216 
169 
155 
98 
97 
Cân nặng ban đầu (kg) 
78.8 
79.1 
78.4 
77.8 
81.6 
82.2 
78.0 
78.9 
77.1 
77.5 
91.6 
94.7 
92.1 
88.1 
Gộp 1 
Đơn trị 2 
MET 3 
PIO 4 
MET + SU 5 
Insulin 
78 tuần 6 
Suy thận nhẹ 7 
 Thay đổi cân nặng (kg ) trung bình so với ban dầu được hiệu chỉnh với giả dược 
*Tất cả đều có ý nghĩa thống kê 
1. Hach T et al. Diabetes 2013;62(suppl 1A):A21(P69-LB ); 2. Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208‒219; 3. Häring H-U et al. Diabetes Care 2014;37:1650–1659; 4 . Kovacs C et al. Diabetes Obes Met 2014;16:147‒158; 5. Häring H-U et al. Diabetes Care 2013;36:3396‒3404; 6. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab 2015 ;17:936–948; 
7 . Barnett A et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:369‒84 
Dữ liệu gộp từ 4 thử nghiệm lâm sàng pha III then chốt 
Empagliflozin 10 mg/ngày 
Empagliflozin 25 mg /ngày 
Dữ liệu gộp 
Phân tích gộp các nghiên cứu pha III về hiệu quả  Thay đổi huyết áp tâm thu so với ban đầu được hiệu chỉnh với giả dược * 
Bệnh nhân , n 
831 
821 
224 
224 
217 
213 
165 
168 
225 
216 
169 
155 
98 
97 
HA tâm thu ban đầu (mmHg) 
129.6 
129.0 
133.0 
129.9 
129.6 
130.0 
126.5 
125.9 
128.7 
129.3 
132.4 
132.8 
137.4 
133.7 
Gộp 1 
Đơn trị 2 
MET 3 
PIO 4 
MET + SU 5 
Insulin 
78 tuần 6 
Suy thận nhẹ 7 
Thay đổi huyết áp thâm thu (mmHg ) trung bình so với ban dầu được hiệu chỉnh với giả dược 
*Đều có ý nghĩa thống kê trừ trường hợp khi khác 
1. Hach T et al. Diabetes 2013;62(suppl 1A):A21(P69-LB ); 2. Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208‒219; 3. Häring H-U et al. Diabetes Care 2014;37:1650–1659; 4 . Kovacs C et al. Diabetes Obes Met 2014;16:147‒158; 5. Häring H-U et al. Diabetes Care 2013;36:3396‒3404; 6. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab 2015 ; 17:936–948; 
7 . Barnett A et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:369‒84  Data on file 
Dữ liệu gộp từ 4 thử nghiệm lâm sàng pha III then chốt 
Empagliflozin 10 mg/ngày 
Empagliflozin 25 mg /ngày 
Các nghiên cứu đối đầu so sánh với SU và ức chế DPP4 khi thêm vào Metformin 
So sánh với glimepride: HbA1c theo thời gian 
In ANCOVA, adjusted mean (SE) change from baseline in HbA1c at week 208 was -0.41 (0.03)% with empagliflozin and -0.34 (0.03)% with glimepiride (adjusted mean difference: -0.07% [95% CI -0.17, 0.03]; p=0.1508). † 
156 
65 
78 
104 
130 
182 
91 
117 
143 
169 
195 
0 4 
12 
40 
28 
52 
Empagliflozin vs glimepiride  thay đổi so với ban đầu ở tuần 208:*  - 0 . 1 8% (95% CI - 0 .33 to - 0 . 0 3 )  p=0 . 0 172 
Week 
HbA1c (%) trung bình đã hiệu chỉnh* 
208 
738 
734 
609 
645 
522 
589 
457 
545 
329 
433 
297 
413 
268 
391 
243 
365 
761 
759 
660 
672 
561 
621 
493 
564 
338 
453 
314 
427 
284 
403 
259 
384 
758 
751 
699 
702 
Glimepiride 
Empagliflozin 
Số bệnh nhân được phân tích 
EMPA-REG H2H-SU™ : dữ liệu 208 tuần 
Salsali A, et al. ADA 2016 (oral presentation). 
Hạ đường huyết 
Số biến cố đòi hỏi sự trợ giúp được báo cáo: 
5 (0.6%) bệnh nhân ở nhóm glimepiride. 
0 bệnh nhân ở empagliflozin. 
Cochran-Mantel-Haenszel test; treated set (patients who received ≥1 dose of study drug). 
*Plasma glucose ≤70 mg/dL and/or requiring assistance. RR, risk ratio. 
Adjusted RR 0.112 
(95% CI 0.074, 0.169); p<0.0001 
Phần trăm bệnh nhân với biến cố bất lợi hạ đường huyết được xác nhận* 
EMPA-REG H2H-SU™ : dữ liệu 208 tuần 
Salsali A, et al. ADA 2016 (oral presentation). 
Thay đổi cân nặng so với ban đầu theo thời gian 
Mixed effect Model Repeated Measurement analysis in FAS using observed cases (excluding values observed after initiation of rescue therapy and off-treatment values ). 
743 
737 
610 
642 
524 
590 
458 
551 
331 
443 
301 
420 
269 
395 
248 
368 
745 
739 
703 
706 
Glimepiride 
Empagliflozin 
156 
78 
104 
130 
182 
12 
28 
52 
Khác biệt: -4.9 kg (95% CI -5.5 to -4.3 ) p < 0 . 0 001 
Week 
Thay đổi cân nặng trung bình (kg ) so với ban đầu đã hiệu chỉnh 
0 
208 
Số bệnh nhân được phân tích 
EMPA-REG H2H-SU™ : dữ liệu 208 tuần 
Salsali A, et al. ADA 2016 (oral presentation). 
Thay đổi huyết áp tâm thu so với ban đầu theo thời gian 
MMRM analysis in FAS using observed cases (excluding values observed after initiation of rescue therapy or change in antihypertensive therapy and values off-treatment). *n=737 at week 4 and n=705 at week 8. †n=732 at week 4 and n=696 at week 8.  SBP , systolic blood pressure. 
490 
537 
394 
475 
327 
427 
224 
336 
191 
314 
165 
289 
146 
266 
739 
735 
554 
579 
438 
510 
358 
446 
238 
361 
207 
331 
177 
302 
161 
284 
612 
618 
650 
649 
677 
669 
Glimepiride* 
Empagliflozin † 
4 
156 
65 
78 
104 
130 
182 
91 
117 
143 
169 
195 
12 
40 
28 
52 
16 
Difference: -6.2 mmHg (95% CI -8.5 to -4.0 ) p < 0 . 0 001 
Tuần 
Thay đổi huyết áp tâm thu (mmHg ) so với ban đầu đã hiệu chỉnh 
0 4 
208 
8 
Số bệnh nhân được phân tích 
EMPA-REG H2H-SU™ : dữ liệu 208 tuần 
Salsali A, et al. ADA 2016 (oral presentation). 
Nghiên cứu 24 tuần so sánh empagliflozin đơn trị với placebo và sitagliptin: Thay đổi HbA1c tuần 24 
Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208-19 
21 
-0.73 
(95% CI-0.88, -0.59) 
p <0.0001 
-0.74 
(95% CI-0.88, -0.59) 
p <0.0001 
-0.85 (95% CI-0.99, -0.71) 
p <0.0001 
So với placebo 
10 mg qd 
(n=224) 
Empagliflozin 
25 mg qd 
(n=224) 
Placebo 
(n=228) 
Sitagliptin100 mg qd 
(n=223) 
Placebo 
EMPA 10 mg qd 
EMPA 25 mg qd 
SITA 100 mg qd 
HbA 1c t/b ban đầu ( %) 
7.91 
7.87 
7.86 
7.85 
HbA 1c cuối nghiên cứu ( %) 
7.98 
7.21 
7.09 
7.20 
Thay đổi HbA1c trung bình 
so với ban đầu (%) 
Tương quan giữa A1C ban đầu trên mức giảm A1C với Empagliflozin so với Sitagliptin 
Thay đổi A1C theo A1C ban đầu sau 24 tuần 
DeFronzo R et al. ADA Annual Meeting 2015; Abstract #1276-P. 
Khi A1C ban đầu tăng lên, hiệu quả của empagliflozin tăng với tỉ lệ cao hơn sitagliptin 
EMPA, empagliflozin; HbA 1c , glycosylated haemoglobin; QD, once daily; SE, standard error; SITA, sitagliptin. 
ANCOVA in FAS (LOCF). 
Roden M, et al. ADA 2014, Abstract 264-OR. 
Nghiên cứu so sánh empagliflozin đơn trị với placebo và sitagliptin : Thay đổi HbA 1c tại tuần 76 
Empagliflozin 
Placebo 
EMPA 10 mg 
EMPA 25 mg 
SITA 100 mg 
Mean b aseline HbA 1c (%) 
7.91 
7.87 
7.86 
7.85 
p < 0.001 
p < 0.001 
p < 0.001 
p = 0.131 
p = 0.005 
Comparison with placebo 
Nghiên cứu so sánh empagliflozin đơn trị với placebo và sitagliptin : Thay đổi cân nặng tại tuần 76 
BW, body weight; EMPA, empagliflozin; QD, once daily; SE, standard error; SITA, sitagliptin. 
ANCOVA in FAS (LOCF). 
Roden M, et al. ADA 2014, Abstract 264-OR. 
Placebo 
(n = 228) 
10 mg QD 
(n = 224) 
25 mg QD 
(n = 224) 
Sitagliptin 
100 mg QD 
(n = 223) 
Placebo 
EMPA 10 mg 
EMPA 25 mg 
SITA 100 mg 
Mean b aseline BW (kg ) 
78.2 
78.4 
77.8 
79.3 
Empagliflozin 
p = 0.055 
p < 0.001 
p < 0.001 
p < 0.001 
p < 0.001 
Comparison with placebo 
Tỉ lệ biến cố bất lợi trên mỗi cơ quan trong một phân tích gộp các thử nghiệm pha III 
Phân tích gộp các nghiên cứu pha III về tính an toàn Tóm tắt các biến cố bất lợi được quan tâm đặc biệt 
Hạ đường huyết ¶ 
Tổn thương gan* 
Tăng creatinine huyết thanh ‡ 
4.6% 
1.1 % 
0.1% 
Giảm thể tích † 
0.3% 
0.3% 
2.4% 
Nhiễm trùng tiểu § 
8.4% 
7.5% 
1.9 % 
0.1 % 
Tất cả nhóm so sánh 
Tất cả nhóm empagliflozin 
1652 
1048 
Số bệnh nhân 
Nhiễm trùng sinh dục § 
3.9 % 
0.8% 
Hạ đường huyết ¶ khi điều trị nền không có SU # 
1.2% 
0.7% 
Hạ đường huyết ¶ khi điều trị nền có SU** 
13.8% 
8.4% 
* Selected hepatic events (narrow standard MedDRA queries ); † Based on Boehringer Ingelheim customised MedDRA queries (BICMQ), including hypotension, syncope, dehydration and orthostatic hypotension; ‡ Creatinine ≥ 2 × baseline and > 1 × upper limit of normal; § Based on BICMQ. ¶Confirmed hypoglycaemic events (all hypoglycaemic events that had a glucose value ≤ 70 mL/dL [≤ 4 mmol/L] or where assistance was required ); # Data from SAF-2 with n = 1211 and n = 823 for total number of patients in ‘all randomised empagliflozin’ and ‘all comparators’, respectively; ** n = 441 for empagliflozin and n = 225 for comparator 
All data are number of patients (%). Treated set (TS ) 
Data on file 
Dữ liệu gộp từ 4 thử nghiệm lâm sàng pha III then chốt 
Pooled data 
Phân tích gộp các nghiên cứu pha III Tỉ lệ hạ đường huyết thấp* với empagliflozin nếu không kết hợp SU 
1 
2 
3 
4 
1 
1 
*Glucose ≤ 70 mg/dL [≤ 4 mmol/L] và /hoặc cần trợ giúp 
1. Hach T et al. Diabetes 2013;62(suppl 1A):A21 (P69-LB ); 2. Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208–219; 3 . Häring H-U et al. Diabetes Care 2014;37:1650–1659; 4. Kovacs C et al. Diabetes Obes Met 2014;16:147‒158 
Dữ liệu gộp từ 4 thử nghiệm lâm sàng pha III then chốt 
Bệnh nhân nam so với bệnh nhân nữ 
QD, once daily; UTI, urinary tract infection 
Kim G et al. Diabetes 2013;(suppl 1):(P74-LB ) 
Phân tích gộp các nghiên cứu pha III  N hiễm trùng tiểu 
Patients with events consistent with UTI (%) 
Dữ liệu gộp từ 4 thử nghiệm lâm sàng pha III then chốt 
Male versus female patients 
Phân tích gộp các nghiên cứu pha III  N hiễm trùng sinh dục 
Patients with events consistent with genital infection (%) 
QD, once daily 
Kim G et al. Diabetes 2013;(suppl 1):(P74-LB ) 
Dữ liệu gộp từ 4 thử nghiệm lâm sàng pha III then chốt 
29 
CV, cardiovascular; CVOT, cardiovascular outcome trial; T2D, type 2 diabetes 
Rossello X et al. Int J Cardiol 2017;228:198 
EMPA-REG OUTCOME ® , was the first to provide insight into CV/renal benefits of a glucose-lowering agent 
29 
EMPA-REG OUTCOME ® [] revealed a new era in the management of T2D 
EMPA-REG OUTCOME ®  Tiêu chí thu nhận & loại trừ 
30 
*Stable background therapy for ≥12 weeks before randomisation: for insulin, dose was to remain unchanged by >10% from the dose received 12 weeks before randomisation); for drug-naïve: HbA1c ≥7% and ≤9% BMI, body mass index; CV, cardiovascular; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HbA1c, glycated haemoglobin; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; MI, myocardial infarction; T2D, type 2 diabetesZinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 
Bệnh lý tim mạch đã được xác định 
Tiền sử NMCT hoặc đột quỵ >2 tháng trước nghiên cứu 
Bệnh động mạch vành 
Bệnh lý tắc nghẽn động mạch ngoại biên 
Người lớn (≥18 tuổi) bị ĐTĐ typ 2 
BMI ≤45 kg/m 2 
HbA1c ≥7% và ≤10%* 
eGFR <30 ml/phút/1.73 m 2 (MDRD) 
Hội chứng mạch vành cấp, đột quỵ hoặc tai biến mạch não thoáng qua trong vòng 2 tháng trước khi thu nhận 
 
 
 
 
7020 bệnh nhân 
42 quốc gia 
19% ở châu Á 
Thử nghiệm được tiến hành trên nền điều trị tối ưu về giảm nguy cơ tim mạch và kiểm soát đường huyết 
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 
31 
Empagliflozin 10 mg 
Empagliflozin 25 mg 
Placebo 
Thời gian quan sát trung vị: 3.1 năm 
Phân ngẫu nhiên và điều trị 
Sàng lọc 
(N=11,531) 
(n=7020) 
Thuốc điều trị ĐTĐ được giữ ổn định trong 12 tuần đầu tiên , sau đó hiệu chỉnh để đạt mục tiêu đường máu 
97% hoàn thành thử nghiệm 
>99% dữ liệu sống còn được báo cáo 
  EMPA REG OUTCOME ®:  Empagliflozin giảm nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ và mạch máu lớn ở BN ĐTĐ typ 2 có bệnh lý tim mạch 
32 
Empagliflozin is not indicated in all countries for CV risk reduction, and is not indicated for the treatment of HF or kidney disease3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events; CV, cardiovascular; HF, heart failure; HHF, hospitalisation for heart failure; T2D, type 2 diabetes1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 2. Wanner C et al. N Engl J Med 2016;375:323 
Giảm nguy cơ tương đối : 
3P-MACE 
Tử vong tim mạch 
Tử vong do mọi nguyên nhân 
Nhập viện vì suy tim 
Xuất hiện mới hoặc xấu đi của bệnh thận 
↓14% 
↓38% 
↓32% 
↓35% 
↓39% 
Không tăng có ý nghĩa các tác dụng phụ nghiêm trọng 
Tăng nhiễm nấm candida sinh dục 
	 Hiếm khi dẫn đến phải ngừng điều trị 
  Tỉ lệ AE tương đương giữa các nhóm điều trị, ngoại trừ nhiễm trùng sinh dục tăng cao hơn với nhóm empagliflozin 1,2 
33 
Biến cố bất lợi bất kì * 
Biến cố bất lợi nặng † 
Biến cố bất lợi nghiêm trọng ‡ 
Tử vong 
Biến cố bất lợi dẫn đến ngưng thuốc § 
Biến cố hạ đường huyết 
Biến cố hạ đường huyết đòi hỏi sự trợ giúp 
Nhiễm trùng tiểu ¶ 
Nhiễm trùng tiểu phức tạp 
Nhiễm trùng sinh dục ** 
Mất dịch †† 
Suy thận cấp ‡‡ 
Nhiễm toan ceton do ĐTĐ §§ 
Gãy xương ¶¶ 
Biến cố liên quan đến huyết khối t ‡‡ 
Đoạn chi dưới 
Tỷ lệ biến cố bất lợi (%) 
* p <0.001; † p <0.05; ‡ p <0.01; § glucose level of <70 mg/dl (3.9 mmol/l); ¶ based on 79 MedDRA terms; **based on 88 MedDRA terms;  †† based on 8 MedDRA terms; ‡‡ based on 1 MedDRA term; §§ based on 4 MedDRA terms; ¶¶ based on 62 MedDRA terms Patients treated with ≥1 dose of study drug1. Zinman B et al . N Engl J Med  2015;373:2117; 2. Kohler et al. Adv Ther . 2017;34:12 
1. Kohler S et al. Adv Ther 2017;34:1; 2. Neal B et al. New Engl J Med 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1611925 
Phân tích gộp về an toàn 1 
CANVAS program 2 
Placebo 
N =2333 
EMPA 10 
N =2345 
EMPA 25 
N =2342 
Placebo 
N=4347 
Canagliflozin 
N=5795 
Tỉ suất /1000 BN-năm 
Tỉ suất /1000 BN-năm 
Gãy xương 
17.0 
16.0 
14.0 
11.9 
15.4 
Empagliflozin không liên quan đến tăng nguy cơ gãy xương và đoạn chi dưới 1 
Placebo 
Empagliflozin 10 mg 
Empagliflozin 25 mg 
n/N 
% 
n/N 
% 
n/N 
% 
Đoạn chi dưới 
46/4203 
1.1 
46/4221 
1.1 
48/4196 
1.1 
1.. Ezekowitz JA. Can J Cardiol 2017; online first Sept. 6, 2017 . 2. American Diabetes Association Diabetes Care 2017; 40: S1. 3. Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes 2016;40: 484. 4. Garber AJ et al. Endocr Pract 2016;22:84. 5. Ponikowski P et al. Eur Heart J 2016;37:2315. 6. Piepoli MF et al. Eur Heart J 2016;37: 2129. 
ADA – Standards of Medical Care in Diabetes 2017 2 
Updated: empagliflozin and liraglutide 
Diabetes Canada – Pharmacologic Management of T2D: 2016 interim update 3 
Updated: empagliflozin and liraglutide (age ≥50 years) 
AACE/ACE – Comprehensive T2D Management Algorithm 2017 4 
Updated: empagliflozin 
ESC – 2016 Guidelines on Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic HF, and 2016 CV Disease Prevention in Clinical Practice 5 ,6 
Updated: empagliflozin 
Guidelines Now Recommend Empagliflozin and Liraglutide for CV R isk R eduction in Patients w/ T2DM & Established CVD; Prevention of HF 
CCS – 2017 Heart Failure Guideline Update 1 
Updated: empagliflozin 
Viet Nam Association of Diabetes and Endocrinology 
Inclusion of empagliflozin in the Vietnam National Heart Association Guidelines 
Empagliflozin should be considered in patients with type 2 diabetes in order to prevent or delay the onset of heart failure and prolong life 
2018 
Antihyperglycemic Therapy in Adults with T2DM 
Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment:  Standards of Medical Care in Diabetes - 2018 . Diabetes Care 2018; 41 (Suppl. 1): S73-S85 
In patients with T2DM and established ASCVD , antihyperglycemic therapy should begin with lifestyle management and metformin and subsequently incorporate an agent proven to reduce major adverse CV events and CV mortality (currently empagliflozin and liraglutide), after considering drug-specific and patient factors ( Table 8.1 ). A 
In patients with T2DM and established ASCVD, after lifestyle management and metformin, the antihyperglycemic agent canagliflozin may be considered to reduce major adverse CV events , based on drug-specific and patient factors ( Table 8.1 ). C 
Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment:  Standards of Medical Care in Diabetes - 2018 . Diabetes Care 2018; 41 (Suppl. 1): S73-S85 
Pharmacologic Therapy For T2DM: Recommendations 
Antihyperglycemic Therapy in Adults with T2DM 
Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment:  Standards of Medical Care in Diabetes - 2018 . Diabetes Care 2018; 41 (Suppl. 1): S73-S85 
Lợi ích cao nhất của ức chế SGLT2 có thể mang lại trên BN ĐTĐ 
ĐTĐ ở giai đoạn chưa cần SU và/hoặc insulin: kiểm soát ĐH hiệu quả, ít nguy cơ hạ ĐH nặng. 
ĐTĐ giai đoạn cần SU/insulin : kiểm soát ĐH tốt hơn, ± giảm liều SU/insulin. 
BN có quá cân/ béo phì : lợi ích thêm từ giảm cân. 
BN có nguy cơ tim mạch : THA, bệnh mạch vành, suy tim sau khi đã điều trị tích cực với điều trị chuẩn. 
BN có bệnh thận mạn : 
 Empagliflozin có thể sử dụng GFR đến 45ml/phút 
 Có đạm niệu, chưa THA 
 Có đạm niệu, THA: giảm tối ưu đạm niệu cùng với ACEI hoặc ARB liều chuẩn. 
Kết luận 
Ức chế SGLT2 cơ chế tác động độc lập với insulin có thể sử dụng các giai đoạn ĐTĐ: 
 Góp phần kiểm soát ĐH tốt hơn 
 Ít nguy cơ hạ ĐH 
 Giảm cân 
Từ EMPA-REG outcome và các cơ chế tiềm tàng trên tim-thận : 
 Empagliflozin có thể mang lại lợi ích trên LS đặc biệt trên BN quá cân, béo phì, có bệnh tim mạch và thận.