Atosiban: đối kháng thụ thể Oxytocin trong giảm cơn co tử cung

48
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 2, Tháng 05 – 2015
Atosiban: đối kháng thụ thể Oxytocin 
trong giảm cơn co tử cung
Huỳnh Nguyễn Khánh Trang*
*	PGS.	TS.,	Bộ	môn	Phụ	Sản	Đại	học	Y	Dược	Tp	HCM
	Email:	[email protected];	DĐ:	0903882015.
Sinh	non	theo	Tổ	chức	Y	tế	thế	giới	định	nghĩa	
là	 sinh	 trước	37	 tuần	 tuổi	 thai.	Khoảng	3,1	
triệu	trường	hợp	sinh	non	ghi	nhận	trên	toàn	
thế	giới	mỗi	năm	trên	193	quốc	gia	(2010).	
Tử	vong	ở	trẻ	sơ	sinh	ghi	nhận	có	50%	liên	
quan	 trẻ	 sinh	 non.	Tại	 các	 nước	 phát	 triển,	
trẻ	sinh	non	với	tuổi	thai	24	tuần	ghi	nhận	tử	
vong	 là	80%,	 tuy	nhiên	ở	30	 tuần	 tuổi	 thai	
có	90%	trẻ	sơ	sinh	nuôi	được	và	40	tuần	tuổi	
thai	trên	99%	trẻ	sơ	sinh	sống.	Điều	này	có	
nghĩa	là	phải	mất	10	tuần	(30	-	40	tuần	tuổi	
thai)	để	sống	còn	tăng	lên	khoảng	10%.	Khả	
năng	sống	còn	của	thai	non	tháng	tùy	thuộc	
rất	nhiều	vào	 tuổi	 thai,	hơn	50%	tử	vong	ở	
thai	dưới	28	tuần,	tử	vong	liên	quan	thai	hơn	
34	tuần	khoảng	5%.	Hiện	nay	cứ	trung	bình	
10	trẻ	sinh	sống,	có	1	trẻ	sinh	non.	Từ	năm	
2012,	thế	giới	cũng	đã	chọn	ngày	17	tháng	11	
hàng	năm	là	“Ngày	trẻ	sinh	non”	để	nhắc	nhở	
cho	biến	cố	thường	gặp	này.
	 	 	Để	 chẩn	 đoán	 dọa	 sinh	 non	 hiện	 nay	 tại	
các	nước	đã	phát	 triển	dựa	vào:	siêu	âm	đo	
chiều	dài	kênh	cổ	tử	cung	và	xét	nghiệm	chất	
nhày	biến	đổi	do	thay	đổi	ở	cổ	tử	cung	dưới	
ảnh	 hưởng	 của	 cơn	 co	 tử	 cung,	 chất	 fetal-
fibronactin	(fFN).	Tại	Việt	Nam,	siêu	âm	đo	
chiều	dài	kênh	cổ	 tử	 cung	đã	và	đang	 thực	
hiện	ngày	càng	rộng	khắp	tại	các	cơ	sở	y	tế	có	
khoa	Sản.	Xét	nghiệm	fFN	mặc	dù	cũng	đã	
có	trên	thị	trường,	nhưng	việc	sử	dụng	còn	ít	
vì	giá	thành	khá	cao.	Do	vậy	trong	thực	hành	
hàng	ngày	hiện	nay	việc	dùng	tiêu	chuẩn	cơ	
co	tử	cung	(đo	bằng	máy	monitoring	sản	khoa	
hay	bắt	bằng	tay)	vẫn	còn	dùng	phổ	biến.	Kết	
quả	 là	 tỷ	 lệ	 chẩn	đoán	dọa	 sinh	non	dương	
tính	giả	 cao.	Nghĩa	 là	 trong	 thực	 tế	 số	 thai	
phụ	được	chẩn	đoán	và	cho	nhập	viện	để	điều	
trị	dọa	sinh	non	nhiều	hơn	thực	tế.
	Qua	nhiều	công	trình	nghiên	cứu	trên	thế	
giới	ghi	nhận:	chỉ	có	khoảng	50%	các	trường	
hợp	 dọa	 sinh	 non	 là	 có	 nguyên	 nhân	 xác	
nhận,	chẳng	hạn	 thai	phụ	bị	viêm	ruột	 thừa	
cấp	 hoặc	 viêm	 đường	 niệu	 trên	 cấp,	 và	
50%	 trường	 hợp	 còn	 lại	 là	 không	 xác	 định	
được	nguyên	nhân.
	Việc	điều	trị	dọa	sinh	non	dựa	vào	nguyên	
tắc:	(1)	xử	lý	nguyên	nhân	nếu	có,	(2)	dùng	
giảm	 co	 kéo	 dài	 thời	 gian	 để	 có	 thể	 dùng	
corticosteroids	 kích	 thích	 tế	 bào	 phế	 nang	
thai	 nhi	 tiết	 thêm	 chất	 hoạt	 diện	 bề	 mặt	 –	
surfactant,	 tối	 thiểu	48	giờ	(3)	đưa	thai	phụ	
đến	cơ	sở	y	tế	có	phương	tiện	và	kinh	nghiệm	
chăm	 sóc	 và	 nuôi	 dưỡng	 trẻ	 sơ	 sinh	 non	
tháng.	
	Y	văn	thế	giới	ghi	nhận	có	nhiều	thuốc	giảm	
gò	 khác	 nhau	 được	 sử	 dụng	 gồm	 Ethanol,	
β-	 adrenergic	 agonists,	Magnesium	Sulfate,	
những	thuốc	ức	chế	tổng	hợp	Prostaglandin,	
thuốc	 chẹn	 kênh	Ca2+,	 thuốc	 đối	 kháng	 thụ	
thể	 oxytocin.	 Trong	 phần	 dưới	 đây,	 sẽ	 tập	
trung	vào	việc	trình	bày	một	chế	phẩm	được	
dùng	để	giảm	co:	Atosiban,	 chất	đối	kháng	
thụ	thể	oxytocin.14
	Quá	trình	co	cơ	tử	cung	phụ	thuộc	vào	sự	
tương	 tác	 qua	 lại	 giữa	 actin	 và	myosin.	 Sự	
co	cơ	là	quá	trình	phosphoryl	hóa	chuỗi	nhẹ	
myosin,	dưới	sự	kiểm	soát	của	men	myosin	
light	chain	kinase	(MLCK).	
49
THÔNG TIN CẬP NHẬT
	Cơ	chế	giúp	điều	hòa	sự	co	cơ	tử	cung	trong	
suốt	 thai	 kỳ	 do	 những	 chất	 chính	 yếu	 gồm	
progesterone,	 relaxin,	 prostacyclin	 (PGI2),	
parathyroid	 hormone	 related	 peptide	 (PTH-
rP),	nitric	oxide.	Những	chất	này	hoạt	động	
bằng	 nhiều	 cách	 khác	 nhau,	 nhưng	 nhìn	
chung	sẽ	làm	tăng	nồng	độ	những	nucleotide	
vòng	 –	 AMP	 vòng	 (cyclic	 adenosine	
monophosphate)	 hoặc	 GMP	 vòng	 (cyclic	
guanosine	mono-phosphate).	Sau	đó,	những	
nucleotide	 này	 ức	 chế	 phóng	 thích	 Ca2+	 từ	
các	chỗ	dự	trữ	trong	tế	bào,	và/hoặc	làm	giảm	
hoạt	động	enzyme	MLCK,	cần	cho	việc	co	
các	sợi	cơ.	
	Nồng	độ	Ca2+	trong	tế	bào	thấp	hơn	trong	
huyết	 thanh	và	 thay	đổi	 tùy	 theo	 tử	cung	ở	
trạng	thái	co	hay	nghỉ.	Trong	trạng	thái	nghỉ,	
nồng	độ	Ca2+	trong	tế	bào	là	1/100.000.000.	
Nồng	độ	trên	1/10.000.000	sẽ	khởi	phát	cơn	
gò	tử	cung.	Ca2+	cần	thiết	cho	quá	trình	hoạt	
hóa	MLCK	và	gắn	với	kinase	như	một	phức	
hợp	Calmodulin	–	Calcium.	Ca2+	trong	tế	bào	
được	điều	hòa	bởi	hai	cơ	chế:	 tràn	vào	qua	
màng	 tế	 bào	 hoặc	 phóng	 thích	 từ	 vị	 trí	 dự	
trữ	bên	trong	tế	bào.	Nồng	độ	của	Ca2+	trong	
huyết	thanh	là	1/1000	M	và	không	thay	đổi	
nhiều.
	Khi	có	chuyển	dạ,	từng	sợi	cơ	tử	cung	có	
phản	ứng	 co,	 giữa	 các	 tế	 bào	 sợi	 cơ	 là	 các	
lỗ	nối	(gap	junction)	phối	hợp	hoạt	động	của	
các	sợi	cơ	tử	cung	.	Nồng	độ	canxi	trong	tế	
bào	kết	hợp	với	calmodulin	để	tạo	thành	phức	
hợp	canxi-calmodulin.	Phức	hợp	này	sẽ	kích	
hoạt	 các	 enzyme	myosin	 chuỗi	 nhẹ	 kinase,	
mà	 lần	 lượt	 phosphoryl	 hóa	myosin,	 tương	
tác	với	các	sợi	actin	dẫn	đến	co	cơ.	
	 	 	 Cơ	 chế	 co	 cơ	 tử	 cung	 liên	 quan	 với	 thụ	
thể	 tiếp	 nhận	 oxytocin	 là	 do	 có	 sự	 thay	
đổi	 nồng	 độ	 canxi	 trong	 tế	 bào	 liên	 quan	
thụ	 thể	 oxytocin	 qua	 trung	 gian	 thủy	 phân	
phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate,sản	
xuất	 inositol-1,4,5-trisphosphate	 (IP3)	 kích	
thích	gia	tăng	nồng	độ	ion	canxi	từ	lưới	nội	bào	
tương.	Ngoài	tác	dụng	trực	tiếp	của	oxytocin	
trên	cô	tử	cung,	việc	sản	xuất	Prostaglandin	
(PG)	trong	màng	rụng	(deciduas)	được	hỗ	trợ	
(Nguồn hình: Simhan H, Caritis S. N Engl J Med 2007; 357: 477-487)
50
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 2, Tháng 05 – 2015
bởi	oxytocin.	
	 	 	Atosiban	 là	một	chất	cạnh	 tranh	với	chất	
đối	 kháng	 thụ	 thể	 liên	 kết	 với	 vasopressin	
(V1a)	và	oxytocin	thụ	thể	trên	màng	tế	bào	
sợi	cơ	tử	cung,	trong	nghiên	cứu	ghi	nhận	có	
3	tác	dụng	làm	giảm	co	của	sợi	cơ	tử	cung:	
(i)	Atosiban	cạnh	tranh	vị	trí	của	thụ	thể	tiếp	
nhận	oxytocin	do	vậy	làm	giảm	sản	xuất	IP3	
và	dẫn	đến	giảm	việc	kích	hoạt	phóng	thích	
ion	 canxi	 từ	 nội	 bào	 ở	 lưới	 nội	 bào	 tương	
(sarcoplasmic)	 của	 tế	 bào,	 (ii)	 ảnh	 hưởng	
đóng	 cửa	 các	 kênh	 điện	 áp	 trong	 màng	 tế	
bào,	ngăn	chặn	dòng	chảy	của	các	ion	canxi	
từ	ngoại	bào	và	(iii)	ngăn	ngừa	sự	kích	thích	
oxytocin	 qua	 trung	 gian	 của	 PG	 tiết	 trong	
màng	rụng	và	màng	ối.
Các nghiên cứu về hiệu quả của 
Atosiban
Trong	 tạp	chí	Sản	Phụ	khoa	của	Anh,	1987	
Akerlund	M	và	cộng	sự	đã	đăng	 tải	về	 loạt	
ca	lâm	sàng	đầu	tiên	của	việc	dùng	atosiban	
với	hiệu	quả	giảm	co	tử	cung	trong	dọa	sinh	
non	và	không	ghi	nhận	bất	lợi	cho	thai	phụ	
và	thai	nhi.	Tuy	nhiên	chỉ	có	13	trường	hợp	
được	ghi	nhận.1	Năm	1989,	Andersen	LF	và	
cộng	sự	với	báo	cáo	12	trường	hợp	cũng	ghi	
nhận	hiệu	quả	giảm	co	tử	cung	và	không	ghi	
nhận	tác	dụng	ngoại	ý	nào	cho	mẹ	và	thai.2
	 	 	Năm	1994,	Goodwin	và	cộng	sự	công	bố	
kết	 quả	 nghiên	 cứu	 trong	 nghiên	 cứu	 pha	
II	 về	 atosiban	 trong	điều	 trị	 giảm	co	ở	dọa	
sinh	non.	Kết	quả	được	đang	tải	trên	tạp	chí	
Obstet	Gynecol.5	Tiếp	đó	 là	kết	quả	nghiên	
cứu	so	sánh	atosiban	với	Ritodrine	ghi	nhận	
hiệu	 quả	 tương	 đồng	 và	 không	 có	 các	 tác	
dụng	ngoại	ý	như	Ritodrine.6
	Năm	2000	một	nghiên	cứu	thử	nghiệm	lâm	
sàng	ngẫu	nhiên	có	nhóm	chứng	được	công	
bố	bởi	Romero	R	và	cộng	sự	được	xem	như	
pha	 III	 của	 nghiên	 cứu	 về	 atosiban	 với	 giả	
dược.	Trong	nghiên	cứu	này	kết	cục	ghi	nhận	
có	sự	khác	biệt	về	tỷ	lệ	giảm	cơn	co	tử	cung	
ở	nhóm	có	dùng	atosiban	trong	3	thời	điểm	
24	giờ	48	giờ	và	7	ngày,	tuy	nhiên	không	có	
sự	khác	biệt	có	ý	nghĩa	thống	kê.	Atosiban	có	
hiệu	quả	ưu	thế	ở	nhóm	có	tuổi	thai	dưới	28	
tuần.13
	Năm	2001,	Moutquin	JM	và	cộng	sự	đã	đang	
tải	kết	quả	của	mộtphân	tích	gộp	gồm	3	thử	
nghiệm	lâm	sàng	ngẫu	nhiên	có	nhóm	chứng	
về	 hiệu	 quả	 của	 atosiban	 và	 beta	 minetic	
(Ritodrine,	 salbutamol	 và	 terrbutaline)	 lớn	
nhất	hợp	tác	nhóm	từ	tám	quốc	gia	khác	nhau	
với	mục	tiêu	chính	là	so	sánh	khả	năng	kéo	
dài	thai	kỳ	ở	thời	điểm	48	giờ	và	7	ngày.	Kết	
quả	 là	 chưa	 ghi	 nhận	 có	 sự	 khác	 biệt	 có	 ý	
nghĩa	 thống	 kê	 của	 atosiban	 và	 nhóm	 đối	
chứng,	tuy	nhiên	ghi	nhận	ít	tác	dụng	phụ	và	
dung	nạp	dễ	hơn	của	nhóm	dùng	atosiban.9
	 	 	Liều	điều	 trị	giảm	co	 trong	dọa	sinh	non	
theo	Hiệp	hội	Sản	Phụ	khoa	Hoàng	gia	Anh	
tiêm	liều	ban	đầu	trong	hơn	1	phút	(bolus)	là	
6,75	mg.	Truyền	tĩnh	mạch	tiếp	sau	đó	18	mg	
mỗi	giờ	trong	3	giờ,	sau	đó	duy	trì	truyền	tĩnh	
mạch	6mg	mỗi	giờ	trong	45	giờ	kế	đó.	Thời	
gian	điều	 trị	không	nên	quá	48	giờ	và	 tổng	
liều	điều	trị	không	nên	quá	330	mg	atosiban.14 
	 	 	 Năm	 2005	 một	 tổng	 quan	 đang	 tải	 trên	
hệ	 thống	Cochrane	 của	 Papatsonis	 và	 cộng	
sự	 đánh	 giá	 6	 thử	 nghiệm	 có	 liên	 quan	
dùng	atosiban	 trên	1.695	 thai	phụ	ghi	nhận	
atosiban	 không	 giảm	 co	 hơn	 giả	 dược	 hay	
betaminetic.	 Tuy	 nhiên	 kết	 quả	 này	 không	
được	nhiều	chuyên	gia	công	nhận	vì	cho	rắng	
chọn	mẫu	trong	các	nghiên	cứu	có	hiện	tượng	
bị	sai	lệch	hệ	thống.
	Năm	2000,	một	thử	nghiệm	mù	đôi	có	đối	
chứng	với	 giả	 dược	 do	Valenzuela	 và	 cộng	
sự	thực	hiện	nhằm	so	sánh	tác	dụng	duy	trì	
giảm	co	của	atosiban	với	giả	dược	trong	dọa	
sinh	non,	đã	ghi	nhận	atosiban	kéo	dài	 thai	
kỳ	trung	bình	32,6	ngày	so	với	giả	dược	27,6	
ngày	và	các	tác	dụng	ngoại	ý	cho	mẹ	và	thai	
là	không	đáng	kể.15
51
THÔNG TIN CẬP NHẬT
Ảnh hưởng atosiban trên thai phụ
Atosiban	truyền	tĩnh	mạch	ghi	nhận	một	số	ít	
trường	hợp	có	đỏ	da	vùng	tiêm.15	Tuy	nhiên	
các	tác	dụng	phụ	trên	tim	mạch	ít	hơn	nhóm	
betaminetics	và	tỷ	lệ	phải	ngưng	điều	trị	do	
tác	dụng	ngoại	ý	chỉ	1%	so	với	15%	ở	nhóm	
betaminetics.9	Atosiban	có	ái	lực	với	thụ	thể	
vasopressin	 (V1a,	 V	 1b	 và	V2	 )	 cũng	 như	
các	thụ	thể	oxytocin	nhưng	không	ghi	nhận	
có	các	biến	chứng	nguy	hiểm	liên	quan	đến	
thai	phụ	cho	đến	nay.	Về	lý	thuyết,	đối	kháng	
oxytocin	trong	mô	thụ	thể	oxytocin	có	thể	ức	
chế	tiết	sữa	hoặc	ảnh	hưởng	co	tử	cung	sau	
sinh	nhưng	ngắn.7
	 	 	 Các	 báo	 cáo	 thường	 xuyên	 nhất	 điều	 trị	
tác	dụng	phụ	sự	kiện	 là	nhịp	 tim	mẹ	nhanh	
(5,5%)	 có	 buồn	 nôn,	 (11,9%)	 nhức	 đầu,	
(9,7%),	 chóng	 mặt,	 nóng	 bừng	 mặt	 và	 ói	
mửa,	lo	âu	(1,1%)	và	run	(1,4%).9
Tác động của của atosiban lên thai nhi
Năm	1998,	FDA	chưa	chấp	nhận	atosiban	vì	
dựa	trên	kết	quả	nghiên	cứu	của	Romeo	R	và	
cộng	sự	ghi	nhận	 trong	nghiên	cứu	so	sánh	
atosiban	với	nhóm	chứng	dùng	giả	dược	tỷ	lệ	
tử	vong	chu	sinh	trong	nhóm	dùng	atosiban	
cao	 hơn.	 Nhưng	 phân	 tích	 sâu	 hơn	 sau	 đó	
từ	nghiên	cứu	này	ghi	nhận	có	bất	cân	xứng	
trong	 phân	 nhóm	 tuổi	 thai,	 nhóm	 tuổi	 thai	
với	nhóm	dùng	atosiban	có	tuổi	thai	<26	tuần	
chiếm	tỷ	lệ	cao.13
	Cho	đến	tháng	6	năm	2007,	atosiban	chính	
thức	đựơc	chấp	thuận	tại	67	quốc	gia.	Số	lượt	
dùng	atosiban	từ	tháng	1	năm	2000	đến	tháng	
12	năm	2005	là	156.468	có	theo	dõi	thường	
xuyên	về	an	 toàn	 thuốc,	đã	cho	 thấy	không	
có	vấn	đề	đe	dọa	tính	an	toàn	cho	thai	phụ	và	
thai	nhi.	Nồng	độ	atosiban	trong	huyết	thanh	
của	thai	nhi	đã	được	ghi	nhận	là	không	đáng	
kể	hoặc	không	thể	phát	hiện.4
Atosiban giảm co tử cung khi chuyển 
phôi trong thụ tinh trong ống nghiệm
Bossmar	và	công	sự	(1994),	Fush	và	cộng	sự	
(1998)	ghi	nhận	Oxytocin	có	ảnh	hưởng	rất	
ít	 đến	 sự	 co	bóp	của	 tử	 cung	khi	không	có	
thai.16,17	Tuy	nhiên,	nghiên	cứu	 trước	đó	có	
chỉ	ra	rằng	sự	co	bóp	của	myometrium	không	
mang	thai	là	kết	quả	của	oxytocin	được	qua	
trung	 gian	 thụ	 thể	 ở	 màng	 tế	 bào.18,19	 Các	
nghiên	cứu	cũng	tìm	thấy	nồng	độ	oxytocin	
tăng	 ở	 phụ	 nữ	 với	 đau	 bụng	 kinh,	 dẫn	 đến	
cơn	co	tử	cung	ngày	càng	tăng,	gây	thiếu	máu	
cục	bộ	nội	mạc	tử	cung	và	đau.20	Steinwall	và	
cộng	 sự	 (2004)	 21 đã	 cho	 thấy	 trong	 nghiên	
cứu:	 oxytocin	 cũng	 có	 thể	 được	 sản	 xuất	
trong	các	tế	bào	niêm	mạc	tuyến	tử	cung	khi	
không	mang	thai.	Oxytocin	có	nguồn	gốc	nội	
mạc	tử	cung	có	thể	kích	thích	hoạt	động	cơ	
tử	cung	và	do	đó	ảnh	hưởng	đến	vận	chuyển	
tinh	trùng	cũng	như	trứng	và	ảnh	hưởng	sự	
làm	 tổ.	Sự	ức	chế	của	các	 thụ	 thể	oxytocin	
làm	giảm	tác	động	co	bóp	tử	cung	ở	những	
phụ	nữ	không	mang	thai.22	Dùng	atosiban	để	
giảm	co	cơ	tử	cung	giúp	góp	phần	tăng	tỷ	lệ	
thành	công	trong	thụ	tinh	trong	ống	nghiệm.	
Liều	 thường	 được	 dùng:	 liều	 ban	 đầu	 6,75	
mg	dùng	trước	chuyển	phôi	30	phút.	Kế	đó	
truyền	tĩnh	mạch	18	mg	trong	một	giờ.	Sau	
chuyển	phôi	duy	trì	liều	6	mg	một	giờ	và	duy	
trì	trong	2	giờ.	Tổng	liều	khoảng	37,5	mg.11
	Giảm	cơn	co	tử	cung	với	chất	kháng	thụ	
thể	oxytocin	–	atosiban	đã	và	đang	ứng	dụng	
ngày	càng	nhiều	trong	thơi	điểm	hiện	tại	với	
hiệu	quả	ghi	nhận	và	tác	dụng	ngoại	ý	thấp.	
ứng	dụng	không	chỉ	trên	tử	cung	đang	mang	
thai	và	ngay	cả	trên	tử	cung	khi	chưa	mang	
thai	là	một	điểm	đặc	sắc	của	atosiban.
Tài liệu tham khảo
1. Akerlund M, Stromberg P, Hauksson A, et al. 
Inhibition of uterine contractions of premature 
labour with an oxytocin analogue. Results from a 
pilot study. Br J Obstet Gynaecol 1987 ; 94 (11): 
1040 -1044. 
2. Andersen LF, Lyndrup J, Akerlund M, Melin P. 
52
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 2, Tháng 05 – 2015
Oxytocin receptor blockade: a new principle in the 
treatment of preterm labor? Am J Perinatol 1989 ; 
6 (2): 196 -9.
3. Cabrol D, Gillet JY, Madelenat P. Treatment of 
preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban: 
a double-blind, randomized, controlled comparison 
with salbutamol. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 
2001 ; 98 (2): 177 -85 
4. Ervin MG. Perinatal fluid and electrolyte regulation: 
role of arginine vasopressin. Semin Perinatol 1988 
; 12 (2): 134 -42 .
5. Goodwin TM, Paul R, Silver H, et al. The effect of 
the oxytocin antagonist atosiban on preterm uterine 
activity in the human. Am J Obstet Gynecol 1994 ; 
170 (2): 474 -8
6. Goodwin TM, Valenzuela GJ, Silver H, Creasy 
G. Dose ranging study of the oxytocin antagonist 
atosiban in the treatment of preterm labor. Atosiban 
Study Group. Obstet Gynecol 1996 ; 88 (3): 331 -6
7. Lamont RF, Greenfi eld P. Anti-oxytocic tocolytic 
agents. In: Sturdee D, Olah K, Purdie D, Keane 
D, editors, The yearbook of obstetrics and 
gynaecology. London: RCOG Press; 2002 . p. 130 
-40
8. Marsal K, Fisk NM, Calder AA. The oxytocin 
antagonist atosiban versus the beta-agonist 
terbutaline in the treatment of preterm labor. A 
randomized, double-blind, controlled study. Acta 
Obstet Gynecol Scand 2001 ; 80 (5): 413 -22 
9. Moutquin JM, Cabrol D, Fisk NM. Effectiveness 
and safety of the oxytocin antagonist atosiban 
versus beta-adrenergic agonists in the treatment 
of preterm labour. The Worldwide Atosiban versus 
Beta-agonists Study Group. Br J Obstet Gynaecol 
2001 ; 108 (2): 133 -42 
10. Moutquin JM, Sherman D, Cohen H, et al. Double-
blind, randomized, controlled trial of atosiban 
and ritodrine in the treatment of preterm labor: a 
multicenter effectiveness and safety study. Am J 
Obstet Gynecol 2000 ; 182 (5): 1191 -9 
11. Ozlem Moraloglu, Esra Tonguc, Turgut Var, Tugba 
Zeyrek, Sertac Batıoglu. Treatment with oxytocin 
antagonists before embryo transfer may increase 
implantation rates after IVF . Reproductive 
BioMedicine Online (2010) 21, 338– 343
12. Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H. Oxytocin 
receptor antagonists for inhibiting preterm labour. 
Cochrane Database Syst Rev 2005 ;(3):CD004452
13. Romero R, Sibai BM, Sanchez-Ramos L, et al. 
An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the 
treatment of preterm labor: a randomized, double-
blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. 
Am J Obstet Gynecol 2000 ; 182 (5): 1173 -83
14. Royal College of Obstetricians and Gynecologist. 
Tocolytic drugs for woman in preterm labour. 
Clinical guideline No1 (B) October 2002.
15. Valenzuela GJ, Sanchez-Ramos L, Romero R, et 
al. Maintenance treatment of preterm labor with the 
oxytocin antagonist atosiban. The Atosiban PTL-
098 Study Group. Am J Obstet Gynecol 2000 ; 182 
(5): 1184 -90.
16. Bossmar T, Akerlund M, Fantoni G, Szamatowicz 
J, Melin P, Maggi M. Receptors for and myometrial 
responses to oxytocin and vasopressin in preterm 
and term human pregnancy: effects of the oxytocin 
antagonist atosiban. Am J Obstet Gynecol. 1994 
Dec;171(6):1634-42.